下一代ADC技术：基于临床168款ADC的管线评估

2024-04-18

抗体药物偶联物临床2期临床3期临床结果临床成功

作者｜西山含黛抗体药物偶联物(ADC)已成为肿瘤学的关键治疗方式，其临床特征优于多种肿瘤的标准化疗。预计2028年已批准的ADC和处于III期开发的ADC收入将达到260亿美元(图1，EvaluatePharma；BCG analysis)。图1.已上市或III期开发的ADC收入预测(其他：10个已批准和临床III期ADC)尽管ADC在临床上取得了较大的成功，但其长期增长面临两个主要挑战。首先，少数经过验证的Payload作用机制(MoA)限制了其应用场景。已批准ADC的Payload包含三种细胞毒性MoA (抗有丝分裂、DNA烷基化和拓扑异构酶1抑制)，通常需要靶抗原在肿瘤部位特异性过表达，以确保充分且安全的Payload递送。因此，这些ADC主要针对已确定的肿瘤抗原，例如HER2、CD20和BCMA等。其次，非特异性和欠佳的Payload递送缩小了ADC的治疗窗口。已批准的ADC的递送“组件”通常包括可裂解的多肽Linker，通过半胱氨酸还原后随机偶联至单克隆抗体上，容易导致Payload过早释放、肿瘤渗透性差、药物与抗体比率(DAR)不均一以及聚集等常见问题。为了探索新一代ADC技术对这些挑战的影响，本文研究了ADC临床管线中五个设计组件(靶标、有效载荷MoA、抗体、Linker和偶联方法)的创新，评估了其扩大适应症或拓宽ADC治疗窗口的可能性。 01 临床168款ADC的管线评估目前，开发中的ADC可分为两类(图2)。1型ADC具有新的靶点和/或有效载荷MoA，并且具有良好的治疗潜力；2型ADC利用已开发的靶点/有效负载MoA组合与新颖的递送组件来实现一定的治疗效果。Daiichi Sankyo的Patritumab deruxtecan属于是1型ADC的典型例子，该药物靶向HER3。临床II期HETHENA-Lung01试验(NCT04619004)的最新数据显示EGFR突变且既往接受过EGFR抑制剂和铂类化疗治疗的患者的总体缓解率(ORR)为30%。图2. 用于分析临床阶段ADC的分类框架Merck & Kelun的SKB264属于2型ADC的一个范例，与已批准的Sacituzumab govitecan具有相同的靶点和Payload。与Sacituzumab govitecan相比，SKB264差异化衍生的2-甲磺酰嘧啶Linker提高了循环稳定性。SKB264在接受过治疗的转移性三阴性乳腺癌患者中进行的一项II期研究报告表明ORR为40%，其中56%的患者出现3级或更高级别的不良事件(AE)。这与Sacituzumab govitecan在类似患者群体中报道的21% ORR和74% AE率相比占优。将此分类框架应用于临床开发中168个ADC的数据库(图3A)。总体而言，约85%的ADC针对实体瘤适应症，其中乳腺癌和肺癌最为常见(图3B)。在临床III期ADC中，约60%是2型ADC，它们利用既定靶点和Payload以及改进的递送组件，这可能反映了该模式成功的可靠性和后期开发中较低的风险性。图3. 临床管线中的ADC早期开发阶段明显存在更大的生物风险；大约75%的临床I/II期ADC是1型ADC，具有新颖的靶点和Payload机制组合。图4突出显示了开发中的ADC使用的特定组件，其中最集中的是经已批准ADC验证的组件。图4. 临床研究中的ADC组件分析（Top10） 02 评估下一代ADC靶点选择靶点是ADC的主要创新领域，有61个独特靶点正在临床研究中。总体而言，约90%的靶点是癌细胞上高表达的抗原，约10%的靶点与肿瘤微环境的独特性相关。例如，Pyxis Oncology的PYX-201靶向纤连蛋白，这是一种由癌症相关成纤维细胞高度分泌的细胞外蛋白。针对基质成分的ADC被证明可以有效对抗基质/肿瘤比高的肿瘤，例如乳腺癌和前列腺癌，并消除由于基质细胞的遗传稳定性而产生的耐药性的进化。 03 评估下一代ADC技术方向为了衡量ADC创新的潜在影响，根据前述创新的分类框架对下一代技术进行分类，并与市售ADC进行比较(图5)。鉴于其新颖性和/或有希望的临床前和临床数据，本部分重点介绍下一代技术涉及的每个组件，这些组件应该会引起大家的兴趣。图5. 评估下一代ADC组件扩展ADC适用性或优化治疗潜力下一代有效载荷小分子降解剂是一种很有前途的有效载荷类别，因为它们具有高特异性、皮摩尔效力以及靶向与癌症相关的广泛细胞内蛋白质的能力。Orum Therapeutic的ORM-5029提供了针对GSPT1选择性的有效载荷(降解剂)，GSPT1是一种在多种癌症(包括胃癌、结直肠癌和乳腺癌)中过度表达的GTP酶。在临床前研究的乳腺癌模型中与Enhertu有相似的抗癌活性。ORM-5029即将发布的I期数据，这将是抗体-降解剂偶联物的第一个临床数据(NCT05511844)。下一代递送载体具有可变抗原结合亲和力的工程抗体可以减少组织外毒性并增加肿瘤特异性暴露。策略包括用易于被肿瘤中过度表达的蛋白酶切割的肽掩蔽物屏蔽Fab结构域，以及设计具有优化的pH敏感结合特性的抗体。尽管过去曾失败过，但抗体工程仍有潜力扩大治疗窗并治疗靶抗原表达水平较低的患者。例如，Mythic Therapeutic的MYTX-011在内体pH值下具有较低的抗原亲和力，以增强有效载荷从内体的逃逸。下一代连接子新兴的连接子技术侧重于独立于内源酶介导的裂解。TagWork的临床前ADC TGW101使用外源性化学激活剂来诱导有效载荷释放。临床前研究报道，与VC二肽连接子相比，在结直肠癌和卵巢癌异种移植模型中具有优异的抗肿瘤活性。受控的有效载荷释放可以降低系统毒性，并支持针对癌症中过度表达的非内化蛋白靶点的进一步开发。下一代偶联将非天然氨基酸通过基因密码子扩增技术引入到抗体上有助于通过肟键进行位点特异性缀合。Ambrx的ARX788是一种针对HER2的 ADC，具有不可切割的PEG连接子，以位点特异性方式连接到非天然氨基酸。I期数据显示，相对于已批准的HER2靶向ADC，其具有抗肿瘤活性，并且血清稳定性有所改善，可减少过早的有效载荷释放，增加递送至肿瘤细胞的量并提高响应率。写在最后随着ADC的发展和新技术的出现，公司必须有效评估新兴平台，确定投资策略以最大限度地发挥专业知识和能力，并确定First-in-class或Best-in-class的方法是否更有吸引力。普适性的技术短期内不太可能出现。相反，我们预计公司将构建多样化的“组件”整合，以实现针对特定靶点和适应症的“即插即用”型药物开发。Reference：https://doi.org/10.1038/d41573-024-00064-w共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？