已造福数百万患者，这款乳腺癌“救命药”是如何诞生的？

2024-04-06

▎药明康德内容团队编辑赫赛汀（曲妥珠单抗）是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物。自1998年9月赫赛汀获美国FDA首次批准以来，已有超过230万名乳腺癌患者接受了赫赛汀的治疗并从中获益——它大大降低了转移性和早期乳腺癌患者的复发风险，并延长了此类患者的生存时间，成为了女性乳腺癌患者的“救命药”。而赫赛汀除了在乳腺癌治疗领域中具有重要的地位，它的诞生还创造了许多了不起的成就。首先，它为酪氨酸激酶是有效治疗靶点的概念提供了首次证明。其次，它证明了癌症可以通过针对致癌基因产生的蛋白质的抗体来治愈。第三，它建立了生物标志物驱动的从药物发现到批准的范式。第四，它显示了对癌症患者进行亚组分类的好处，使得乳腺癌的临床实践将生物标志物纳入其中，鼓励了精准医疗的发展。今年，距赫赛汀首次获批已超过了25个年头，药明康德内容团队将结合公开资料，为大家讲述这款划时代的单克隆抗体疗法的诞生故事。图片来源：123RF揪出乳腺癌生长的“帮凶”说到赫赛汀的诞生史，还要追溯到1970年代。当时，科学家们刚刚意识到，癌症与基因有关，并且正常细胞中也存在着会诱发癌症的基因。这一颠覆性的发现令科学家们踏上了搜寻癌细胞生长的“帮凶”——致癌基因的道路。1985年，基因泰克（Genentech）的科学家阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）博士与同事阿特·列文森（Art Levinson）博士发现了一个和人类表皮生长因子受体（HER1，也叫EGFR）基因很类似的基因，他们将它命名为HER2。由于HER1基因此前已被发现能够导致鸟类患上癌症，乌尔里希博士预言HER2很可能也会导致癌症。图片来源：123RF无独有偶，1986年夏天，乌尔里希博士在一场研讨会上分享的关于HER2的故事引起了加州大学洛杉矶分校丹尼斯·史莱门（Dennis J. Slamon）教授的关注。史莱门教授是一名医生科学家，同样也在寻找人类中的致癌基因。他和他的同事一直都在收集癌症患者通过手术中切除的肿瘤组织，来探究致癌基因在肿瘤组织中的表达。此前，已有科学家发现HER2在人类乳房和唾液腺恶性肿瘤中被扩增，因此史莱门教授对这个基因也很感兴趣。他和乌尔里希博士一拍即合，于是两人开始了多年的合作。1987年，史莱门教授和乌尔里希博士在《科学》杂志上报道了他们的发现，HER2确实与乳腺癌有关——大约30%的乳腺癌细胞里，HER2基因的表达量极高。不仅如此，对乳腺癌患者健康记录的分析表明，HER2基因表达量越高，患者预后越差，该基因的扩增甚至比大多数标准指标（如肿瘤大小和激素受体状态）能更好地预测预后。▲HER2基因表达量越高，乳腺癌患者的预后越差（图片来源：参考资料[3]）这些结果让研究人员灵光一现：如果通过药物控制住HER2这个“帮凶”，是否就可以治疗这类乳腺癌患者呢？不过，之前也有许多蛋白质被发现与癌症有关，但并不会推动肿瘤的形成或发展。因此，研究人员必须证明HER2表达增加是导致恶性肿瘤的原因，它才有希望被视为新的候选癌症治疗靶点。证明靶点潜力，候选疗法却险折戟在后续的细胞和动物实验中，乌尔里希博士与另一名研究员成功证明了HER2表达增加能够使细胞向癌变状态转化，并且这些细胞在被注射到小鼠体内后会形成肿瘤。而迈克尔·谢泼德（H. Michael Shepard）博士在基因泰克的实验室中还发现，HER2不仅能导致细胞生长失控、促进侵袭性癌症的形成，它还能赋予癌细胞抵御通常会杀死它们的攻击，例如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。科学家们在取得这些积极的基础研究成果后，开始着手开发一种能够阻断HER2蛋白信号刺激的药物，这种药物将有望治疗HER2表达过量的乳腺癌 HER2表达过量的乳腺癌。又因为HER2蛋白是一种受体蛋白，需要与配体结合才能发挥作用，所以科学家们认为，通过抗体来阻断HER2与配体的结合，进而抑制它的功能可能会是一种不错的选择。在确认了前进的方向后，谢泼德博士很快便有了收获。他从小鼠中获得的一系列单克隆抗体中成功筛选出了只对HER2过表达细胞有杀伤作用的候选抗体4D5，该候选抗体不仅不会干扰健康细胞的活性，还能令肿瘤细胞恢复对TNF-α的敏感性。不过，这种候选抗体还有一个大问题有待解决。因为4D5来源于小鼠，在人体内会引起免疫反应，有潜在的危险副作用。20世纪90年代初，一些公司通过基因工程，开发出了人-鼠嵌合抗体。这些抗体通过基因改造，含有的非人源成分更少，可以减少免疫反应的产生。1992年，谢泼德博士和他的同事们成功设计出了适用于人体治疗的抗体，这种人源化抗体与HER2的结合比4D5紧密三倍，并能有效地阻止HER2过表达乳腺癌细胞系的增殖。尽管临床前实验的结果令人鼓舞，但不幸的是，当时基因泰克的第一个癌症疗法的临床试验失败了，尚处于初创期的基因泰克决定停止HER2项目的临床试验，不再冒险支持这种尚未有成功先例的新药开发。而在这个因素之外，许多研究人员还怀疑单克隆抗体可能根本无法渗透实体肿瘤，在没有证据之前，开发用于治疗实体瘤的抗体疗法实非明智之举。这让基因泰克的HER2项目几乎到达了死亡边缘。还好，谢泼德博士、史莱门教授和基因泰克参与该项目的科学家们并未死心。齐心协力，首款HER2靶向药物诞生为了证明单克隆抗体能够进入肿瘤并发挥抗肿瘤作用，谢泼德博士和史莱门教授为测试的抗体加上了放射性标记。实验结果显示，这些抗体确实能够在肿瘤中积累，并且只在HER2过表达的肿瘤 HER2过表达的肿瘤细胞中积累。这些观察结果为整个团队重新注入了信心。随后，为了让HER2项目得以重启，史莱门教授及其同事还进行了细胞实验，以探究候选抗体与标准化疗方案相结合的最佳方案。除此以外，他们还开发了可以识别患有HER2过表达（HER2+）乳腺癌 HER2过表达（HER2+）乳腺癌的女性的诊断测试。除了在支持性的研究上下苦功，史莱门教授还经常到基因泰克的办公大楼下拦下路人，向他们介绍HER2项目令人印象深刻的研究数据。在团队的努力下，有大量无药可治的患者纷纷表示愿意参加临床试验。不仅如此，史莱门教授还在机缘巧合下成功说服了基因泰克的一位副总裁成为了HER2项目的支持者。这位副总裁的母亲在当时被查出得了乳腺癌，他也深知患者有多么需要新的治疗选择。终于，在各方齐心协力之下，HER2项目被重启了。功夫不负有心人，1998年，在大量的积极临床数据面前，这款单克隆抗体得到了美国FDA的批准，名为赫赛汀。从疗效上看，在当时，乳腺癌化疗的一年死亡率是33%。也就是说，只接受化疗的乳腺癌患者，有三分之一会在一年内去世。而当化疗加上赫赛汀后，死亡率减少到了22%。▲早期和转移性HER2+乳腺癌 HER2+乳腺癌患者均能从赫赛汀治疗中获益（图片来源：参考资料[1]）现在，赫赛汀已成为了HER2+乳腺癌 HER2+乳腺癌患者的标准治疗之一，自上市以来已惠及几百万名乳腺癌患者。在乳腺癌乃至癌症的治疗史上，赫赛汀的问世都具有划时代意义——它是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，开启了科学家探索癌症分子靶向药的大门。后记在赫赛汀问世后，科学家们也开始理解HER2在癌症中扮演的角色，并继续探索开发出了一系列以HER2蛋白为靶点的具有不同作用机制的靶向药物。例如，基因泰克后续开发了一款与赫赛汀的HER2蛋白结合区域和作用机制均不相同的HER2靶向单抗——帕捷特（帕妥珠单抗）HER2靶向单抗——帕捷特（帕妥珠单抗）。在临床研究中，在赫赛汀联合化疗的基础上加用帕捷特，能够将转移性HER2+乳腺癌 HER2+乳腺癌女性患者的总生存期从1.5年提升至4.5年！而在赫赛汀的基础上，医药企业与科学家们还制造出了对HER2蛋白表达量不是特别高的肿瘤 HER2蛋白表达量不是特别高的肿瘤细胞也有杀伤作用的HER2靶向药。这种名为优赫得（Enhertu，德曲妥珠单抗）的新药是一种抗体偶联药物（ADC），抗体部分正是赫赛汀，但它通过可剪切的链接在每个赫赛汀抗体分子上又平均连上了8个DNA拓扑异构酶抑制剂deruxtecan。在临床试验中，Enhertu不仅对HER2+乳腺癌 HER2+乳腺癌患者有效，还使HER2低表达患者的死亡或肿瘤进展的风险降低了50%。2022年8月，FDA批准了Enhertu在HER2低表达乳腺癌 HER2低表达乳腺癌患者中的使用，也再一次变革了乳腺癌的分类与治疗。图片来源：123RF得益于如赫赛汀这样的创新疗法的诞生、发展和乳腺癌早期筛查的推广，在过去的三十年里，乳腺癌患者的生存率和生活质量已得到极大提高。自20世纪90年代起，全球乳腺癌死亡率已呈现下降趋势。不过，科学家们并没有停止对乳腺癌的探索。作为全球癌症的主要负担之一，人类对乳腺癌的攻坚战远未结束。更多新型候选药物也正在研发之中，以期有朝一日获批上市，造福患者。在此，我们也向这些与乳腺癌抗战的勇士和战士们致敬。正是这些研发人员们的坚守，以及患者及其家庭的信任，才让诸多乳腺癌疗法的诞生成为可能。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Herceptin—a targeted antibody therapy for breast cancer. Retrieved April 1, 2024, from https://laskerfoundation.org/winners/herceptin-a-targeted-antibody-therapy-for-breast-cancer/[2] Shepard, H.M. Trastuzumab: dreams, desperation and hope. Nat Rev Cancer (2024). https://doi.org/10.1038/s41568-024-00676-9[3] Dennis J. Slamon et al. ,Human Breast Cancer: Correlation of Relapse and Survival with Amplification of the HER-2/neu Oncogene.Science235,177-182(1987).DOI:10.1126/science.3798106[4] Carter P, Presta L, Gorman CM, Ridgway JB, Henner D, Wong WL, Rowland AM, Kotts C, Carver ME, Shepard HM. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 May 15;89(10):4285-9. doi: 10.1073/pnas.89.10.4285. PMID: 1350088; PMCID: PMC49066.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新