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「
CDH17
」
消化道肿瘤
靶点新星
2024-01-08
·
药研网
钙粘素(cadherin, 钙粘蛋白,钙粘合素) 是一类依赖于
Ca2
+ 的细胞粘附分子的超家族,它在维持组织结构和形态中发挥着关键作用。Cadherins至少有六个亚家族,包括典型Cadherin、非典型Cadherin、desmocollins、desmogleins、protocadherin type和其他。Cadherin的表达失调往往与疾病有关,包括组织发育不良、
肿瘤
形成和转移。典型Cadherin胞外域由5个重复序列构成;胞内域由150-160个氨基酸组成,高度保守。CDH17(Cadherin 17,LI-cadherin),也称为肝肠钙粘蛋白,是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员。
CDH17
序列由七个细胞外钙粘蛋白结构域和一个非常短的细胞质结构域形成。与其他经典的钙粘蛋白不同,
CDH17
是一种钙依赖性跨膜糖蛋白,可介导细胞在肠上皮中的细胞粘附。图1.
钙粘蛋白-17 (CDH17)
的结构特征(即在细胞外氨基末端 (NH2) 具有 7 个钙粘蛋白重复序列(EC1-EC7),随后是跨膜区和羧基处的短胞质结构域-终点(COOH)。钙离子(用红点表示)位于哺乳动物
CDH17
的钙粘蛋白重复序列之间)
CDH17
仅在人肠道和胰腺导管上皮细胞中表达,在健康的成人肝脏和胃组织中沉默,在胃肠道恶性肿瘤(包括
肝细胞癌
,
胰腺癌
和
结直肠癌
)中表达异常,因此,可以作为消化系统恶性肿瘤的诊断潜在标志物。No.1
CDH17
在
肿瘤
中的作用机制目前研究发现,
CDH17
在
胃癌
、
结直肠癌
、
肝癌
、
胰腺癌
和
胆管癌
等多种
肿瘤
组织中均有不同程度的表达,
CDH17
的高水平表达与患者预后和风险评估密切相关。
CDH17
作为钙黏蛋白超家族中的独特一员,在多种疾病中均发现
CDH17
的异常表达。研究揭示
CDH17
的功能紊乱与
肿瘤
细胞的外周浸润及转移关系密切,对
肿瘤
的复发及患者的生存率均有影响。然而,目前对于
CDH17
与
肿瘤
相关作用机制尚未阐明。
肝细胞癌
中,
CDH17
能与E-cadherin结合调控细胞的黏附,以及
CDH17
胞内衔接蛋白Galectin-3通过在细胞核中与β-catenin结合参与典型
Wnt
信号传导,这表明
CDH17
参与
Wnt
信号的激活。另有研究结果表明,
CDH17
过表达能够激活人
胃癌
细胞MGC-803的
MAPK
信号通路,促进细胞在体内的致瘤性。此外,
CDH17
也被证明能与α2β1整合素相互作用,并且是α2β1整合素活性调控细胞粘附和增殖的关键决定因素,以及能促进
结肠直肠癌
细胞获得肝转移的能力。
CDH17
在
肿瘤
中的作用机制以及在
癌症
治疗中的具体作用虽然尚未清楚,但已经有新型靶向治疗药物(如
BI 905711
和ARB102等)处于临床研究阶段,用于治疗
胃癌
、
胰腺癌
、
食管癌
、
胆管癌
等
胃肠道癌
。这些药物可同时结合
肿瘤
细胞表面的
CDH17
和死亡受体TRAILR2,诱导
肿瘤
细胞凋亡,对表达
CDH17
的正常细胞无损伤。No.2目前在研格局ARB202ARB202是利用TriAx技术构建的一种人源化抗
CDH17
x
CD3
的IgG4双抗, 是一款潜在“同类首创”药物,其具备独特亲和力抗
CDH17
和抗
CD3
差异化的结构,在保证高特异性和高杀伤活性的同时,避免过度激活T细胞所引起的全身免疫反应风险。
Arbele
的TriAx抗体设计是为了通过结合多种抗
肿瘤
机制在
消化道癌症
治疗中获得更大的疗效,具有低抗原性、稳定性、理想的生物分布和药代动力学特性。纳入TriAx抗体的抗
肿瘤
机制包括重新引导T/NK细胞的细胞毒性,抑制免疫检查点,吞噬作用和增强适应性免疫反应。2022年 3 月 31 日,香港科学园生物科技公司艾贝乐 (ARBELE) 研发的创新药物ARB202 双抗临床试验申请获得澳洲
TGA
批准,用于治疗
晚期胃肠道恶性肿瘤
。这是全球唯一获批临床的CDH17xCD3双抗特异抗体。2023年8月2日,
Arbele
公司在ASCO突破性会议上公布了其首款CDH17xCD3双特异性T细胞参与抗体ARB 202的早期安全性数据,该药品曾在2022年8月在澳大利亚完成I期首次临床试验首例患者给药。BI-905711BI905711是
勃林格殷格翰
公司首创的双特异性、四价治疗性抗体,靶向
TRAILR2
和
CDH17
的四价双抗,
TRAILR2
与
CDH17
交联诱导
CDH17
依赖性
TRAILR2
聚集,在共表达
TRAILR2
和CDH17的
肿瘤
细胞中诱导选择性凋亡。目前
BI905711
针对
晚期难治性消化道癌症
的Ia/Ib期研究(NCT04137289)正在患者招募中。此前在临床前试验结果表明,在
CDH17
/
TRAILR2
共表达的COLO 205细胞中,
BI 905711
与第一代
TRAILR2
激动剂lexatumumab相比,细胞活力抑制作用强约1000倍。在体内
结直肠癌
异种移植模型中,单次给药后
肿瘤
持续消退长达约30天。并且没有观察到肝脏毒性。在
CRC
患者来源的异种移植
肿瘤
模型中,
BI 905711
也显示出显著的抗
肿瘤
效果。今年ESMO年会上,公布的I期治疗
胃肠道肿瘤
数据显示,入组45例患者,观察到12例SD,同时安全性良好。
CHM
-2101CHM 2101 (
CDH17
CAR T) 是世界知名的宾夕法尼亚大学细胞治疗中心发明的同类首创第三代
CDH17
CAR T,具有
CD28
和
4-1BB
共刺激结构域。
CHM 2101
CHM
2101的临床前证据于2022年3月发表在《Nature Cancer》杂志上,证明在7种
癌症
中完全根除
肿瘤
。
CDH17
CAR-T细胞仅浸润
肿瘤
细胞,尽管正常细胞表达
CDH17
也不受影响。在正常细胞中,
CDH17
隐藏在正常细胞屏障的紧密连接之下;而在
癌症
中,
CDH17
上调导致其暴露在癌细胞膜上,允许CAR-T检测并结合它。临床前证据表明,
CHM-2101
CHM
-2101具有完全根除
肿瘤
细胞而不复发的
实体肿瘤
的独特效力,并对正常组织没有毒性。2023年10月31日,
Chimeric Therapeutics
宣布,美国FDA已经批准其
CDH17
靶向CAR-T细胞疗法的研究新药(IND)申请,未来将计划在2024年开展一项针对
晚期结肠直肠癌
、
胃癌
和
神经内分泌肿瘤
患者的多中心、开放标签1A/B期临床试验中研究
CHM 2101
CHM
2101。PA-06612020年9月10日
勃林格殷格翰
,宣布双特异性和四价治疗性抗体
BI 905711
进入针对
晚期胃肠道(GI)癌症
患者的首次人体临床试验。同类首创的
BI 905711
抗体旨在识别促凋亡
肿瘤坏死因子 (TNF)
相关的凋亡诱导
配体受体 2 (TRAILR2)
和
肿瘤
细胞锚定
钙粘蛋白 17 (CDH17)
,以激活主要存在于胃肠道中的共表达
肿瘤
细胞中的自毁(凋亡)通路。对于患有这些类型
癌症
的患者来说,1期试验的进展标志着继续开发更可耐受的创新疗法以解决高度未满足需求的疾病的一个重要里程碑。可以看出,
CDH17
的药物市场布局面相当广阔,期待未来一段时期内会有好进展出现。攻克
实体瘤
一直是人类努力的方向,
CDH17
可能代表了一类新的更加安全的药物开发靶点,对未来的细胞疗法尤其是CAR细胞治疗有一定启示。参考资料:https://atlasgeneticsoncology.org/gene/40020/cdh17-%28cadherin-17-li-cadherin-%28liver-intestine%29%29 DOI:10.1038/s43018-022-00344-7DOI:10.1080/14737159.2023.2176223https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085296细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐
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机构
Arbele Corp.
Taiwan Global Angels
Boehringer Ingelheim GmbH
[+3]
适应症
消化道恶性类癌
肿瘤
肝细胞癌
[+10]
靶点
CDH17
CA2
Wnt蛋白
[+7]
药物
BI-905711
CHM-2101
标准版
¥
16800
元/账号/年
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