MSLN：超越实体瘤的免疫治疗靶点

2023-12-04

信使RNA免疫疗法

间皮素（Mesothelin）Mesothelin）又被称为MSLN，它是一种糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的细胞表面糖蛋白。由于它在正常组织中的表达有限，在卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌等几种实体肿瘤中的过度表达且与较低的存活率相关，因此它是肿瘤特异性治疗的理想靶点。MSLN的结构与功能MSLN基因编码一种前蛋白，经蛋白水解后产生巨核细胞增强因子（megakaryocyte-potentiating factor，MPF）和间皮素（MSLN）两种蛋白产物。MSLN基因位于16p13.3，编码MSLN mRNA。Pre-pro-MSLN由N-末端的信号肽、成熟的MPF、呋喃裂解位点、成熟的MSLN和GPI锚定序列组成。沿着Pre-pro-MSLN，有四个糖基化位点(绿色)，其中三个存在于成熟的MSLN结构域上。一旦到达细胞膜表面，MSLN就会通过GPI与细胞膜对接。当Furin(或其他适用的酶)裂解Pre-pro-MSLN以产生可溶的MPF和成熟的MSLN时，MSLN的加工继续进行（图1）。成熟的MSLN可以通过ADAM17转换酶从细胞膜上脱落，形成可溶性间皮蛋白相关肽(SMRP)（图2）。图1：MSLN加工产生成熟的细胞表面MSLN和巨核细胞增强因子(MPF) [1]与MSLN的相互作用基因是CA125/MUC16，它是粘蛋白家族中的一员，在卵巢癌和恶性间皮瘤中表达。CA125/MUC16最初被用作卵巢癌的生物标志物，因为它在肿瘤细胞中高表达，并且在卵巢癌患者的血清中水平升高。CA125/MUC16和MSLN之间的相互作用在体外介导了异型细胞黏附，因此被认为是卵巢肿瘤腹膜转移的潜在机制。图2：MSLN与muc16结合[2]已知GPI连接蛋白可参与细胞信号转导和黏附，因此MSLN可能在这些生物过程中发挥作用，在正常生理条件下，MSLN的确切作用尚不清楚。MSLN基因敲除的小鼠具有正常的发育和生殖能力，这表明MSLN功能不是生命所必需的。有实验表明，与野生型小鼠相比，MSLN基因敲除小鼠腹膜腔内癌细胞的生长大大减少。在MSLN基因敲除小鼠中补充MSLN蛋白或MPF促进了肺癌的生长，表明微环境中的MSLN促进了体内癌症的生长和转移。MSLN在癌症和信号转导中的作用MSLN在许多实体肿瘤中都有表达，尤其是间皮瘤、卵巢上皮癌和胰腺癌，但也存在于肺和子宫恶性肿瘤以及胆管细胞癌中。它就像是一个颇具潜力的“靶子”，能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞，并且避开正常的细胞。现有资料表明，MSLN在肿瘤细胞的黏附、进展、增殖、存活和化疗耐药中具有潜在作用。可溶性或细胞表面MSLN可以触发Akt、ERK1/2和JNK信号通路。Akt和ERK1/2信号的下游作用包括刺激Bclxl/Bcl2和抑制Bim、Bad和Bax基因，抑制细胞凋亡，从而导致细胞存活。Akt、ERK1/2和JNK通路可增加基质金属蛋白酶7(MMP7)的表达，从而增加细胞的迁移和侵袭率。MMP7途径也可通过SGK3/FOXO3和p38途径被触发。SGK3/FOXO3信号也被证明可以引起Dkk1的下调，从而增加细胞迁移。过表达MSLN还会导致p38信号的激活，以及NF-kB和STAT3信号的激活。NF-kB的下游作用增加了IL-6的表达，促进了细胞的存活和增殖，而STAT3信号下游促进Cyclin E/CDK2复合体的形成，通过作用于细胞周期，促进细胞增殖。图3：与MSLN相关的信号通路[1]MSLN靶向治疗SLN被认为是一种分化抗原，由于其在正常组织中的表达有限，而在几种恶性肿瘤中过表达，因此是靶向治疗的理想候选者。虽然MSLN一直被认为是实体瘤的靶点，但最近发现MSLN在急性髓系白血病（AML）中的过度表达，因此可以进一步评估这一标记物在其他血液系统恶性肿瘤中的表达。针对AML的临床前开发中的MSLN靶向治疗有以下几种：Anetumab ravtansine是一种抗体-药物结合物(ADC)，它是一种单链抗体，可以通过连接子(黄色)连接到微管蛋白抑制剂dm4(红星)上。一旦与MSLN结合，dm4被内化并与微管蛋白结合，破坏微管组装，抑制细胞周期，导致细胞死亡。嵌合抗原受体(CAR)疗法使用多种宿主免疫细胞，通过设计用于识别靶抗原的结构来诱导肿瘤靶向反应。在AML中，已对CAR-NK细胞(黄色)和CAR-T细胞(橙色)进行了研究。在识别靶抗原后，NK和T细胞通过分泌穿孔素和颗粒酶(蓝色)激活并诱导杀伤机制，导致肿瘤细胞溶解。双特异性T细胞结合分子(BITE)通过与肿瘤相关抗原(蓝色)结合来将T细胞招募到肿瘤细胞中，而分子的另一边则与T细胞(绿色)上的CD3结合。一旦结合，T细胞就会被激活，并通过同样的机制在CAR细胞裂解时杀死（图4）。图4：针对急性髓系白血病的临床前开发中的MSLN靶向治疗[1]目前尚无靶向MSLN的药物获批上市，但一批全球制药巨头相继开展了MSLN药物的研发，目前MSLN在研类型包括：癌症疫苗、单抗、ADC、CAR-T、CAR-NK等。目前部分临床在研情况:参考链接[1] https://doi.org/10.3390/cancers14061550[2] https://doi.org/10.3390/cancers13163932细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理中生制药企业梳理石药集团生物药技术平台及管线梳理国内ADC热门靶点竞争格局一览点击下方“药研网”，关注更多精彩内容