Anetumab ravtansine

间皮素（Mesothelin）又被称为MSLN，它是一种糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的细胞表面糖蛋白。由于它在正常组织中的表达有限，在卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌等几种实体肿瘤中的过度表达且与较低的存活率相关，因此它是肿瘤特异性治疗的理想靶点。MSLN的结构与功能MSLN基因编码一种前蛋白，经蛋白水解后产生巨核细胞增强因子（megakaryocyte-potentiating factor，MPF）和间皮素（MSLN）两种蛋白产物。MSLN基因位于16p13.3，编码MSLN mRNA。Pre-pro-MSLN由N-末端的信号肽、成熟的MPF、呋喃裂解位点、成熟的MSLN和GPI锚定序列组成。沿着Pre-pro-MSLN，有四个糖基化位点(绿色)，其中三个存在于成熟的MSLN结构域上。一旦到达细胞膜表面，MSLN就会通过GPI与细胞膜对接。当Furin(或其他适用的酶)裂解Pre-pro-MSLN以产生可溶的MPF和成熟的MSLN时，MSLN的加工继续进行（图1）。成熟的MSLN可以通过ADAM17转换酶从细胞膜上脱落，形成可溶性间皮蛋白相关肽(SMRP)（图2）。图1：MSLN加工产生成熟的细胞表面MSLN和巨核细胞增强因子(MPF) [1]与MSLN的相互作用基因是CA125/MUC16，它是粘蛋白家族中的一员，在卵巢癌和恶性间皮瘤中表达。CA125/MUC16最初被用作卵巢癌的生物标志物，因为它在肿瘤细胞中高表达，并且在卵巢癌患者的血清中水平升高。CA125/MUC16和MSLN之间的相互作用在体外介导了异型细胞黏附，因此被认为是卵巢肿瘤腹膜转移的潜在机制。图2：MSLN与muc16结合[2]已知GPI连接蛋白可参与细胞信号转导和黏附，因此MSLN可能在这些生物过程中发挥作用，在正常生理条件下，MSLN的确切作用尚不清楚。MSLN基因敲除的小鼠具有正常的发育和生殖能力，这表明MSLN功能不是生命所必需的。有实验表明，与野生型小鼠相比，MSLN基因敲除小鼠腹膜腔内癌细胞的生长大大减少。在MSLN基因敲除小鼠中补充MSLN蛋白或MPF促进了肺癌的生长，表明微环境中的MSLN促进了体内癌症的生长和转移。MSLN在癌症和信号转导中的作用MSLN在许多实体肿瘤中都有表达，尤其是间皮瘤、卵巢上皮癌和胰腺癌，但也存在于肺和子宫恶性肿瘤以及胆管细胞癌中。它就像是一个颇具潜力的“靶子”，能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞，并且避开正常的细胞。现有资料表明，MSLN在肿瘤细胞的黏附、进展、增殖、存活和化疗耐药中具有潜在作用。可溶性或细胞表面MSLN可以触发Akt、ERK1/2和JNK信号通路。Akt和ERK1/2信号的下游作用包括刺激Bclxl/Bcl2和抑制Bim、Bad和Bax基因，抑制细胞凋亡，从而导致细胞存活。Akt、ERK1/2和JNK通路可增加基质金属蛋白酶7(MMP7)的表达，从而增加细胞的迁移和侵袭率。MMP7途径也可通过SGK3/FOXO3和p38途径被触发。SGK3/FOXO3信号也被证明可以引起Dkk1的下调，从而增加细胞迁移。过表达MSLN还会导致p38信号的激活，以及NF-kB和STAT3信号的激活。NF-kB的下游作用增加了IL-6的表达，促进了细胞的存活和增殖，而STAT3信号下游促进Cyclin E/CDK2复合体的形成，通过作用于细胞周期，促进细胞增殖。图3：与MSLN相关的信号通路[1]MSLN靶向治疗SLN被认为是一种分化抗原，由于其在正常组织中的表达有限，而在几种恶性肿瘤中过表达，因此是靶向治疗的理想候选者。虽然MSLN一直被认为是实体瘤的靶点，但最近发现MSLN在急性髓系白血病（AML）中的过度表达，因此可以进一步评估这一标记物在其他血液系统恶性肿瘤中的表达。针对AML的临床前开发中的MSLN靶向治疗有以下几种：Anetumab ravtansine是一种抗体-药物结合物(ADC)，它是一种单链抗体，可以通过连接子(黄色)连接到微管蛋白抑制剂dm4(红星)上。一旦与MSLN结合，dm4被内化并与微管蛋白结合，破坏微管组装，抑制细胞周期，导致细胞死亡。嵌合抗原受体(CAR)疗法使用多种宿主免疫细胞，通过设计用于识别靶抗原的结构来诱导肿瘤靶向反应。在AML中，已对CAR-NK细胞(黄色)和CAR-T细胞(橙色)进行了研究。在识别靶抗原后，NK和T细胞通过分泌穿孔素和颗粒酶(蓝色)激活并诱导杀伤机制，导致肿瘤细胞溶解。双特异性T细胞结合分子(BITE)通过与肿瘤相关抗原(蓝色)结合来将T细胞招募到肿瘤细胞中，而分子的另一边则与T细胞(绿色)上的CD3结合。一旦结合，T细胞就会被激活，并通过同样的机制在CAR细胞裂解时杀死（图4）。图4：针对急性髓系白血病的临床前开发中的MSLN靶向治疗[1]目前尚无靶向MSLN的药物获批上市，但一批全球制药巨头相继开展了MSLN药物的研发，目前MSLN在研类型包括：癌症疫苗、单抗、ADC、CAR-T、CAR-NK等。目前部分临床在研情况:参考链接[1] https://doi.org/10.3390/cancers14061550[2] https://doi.org/10.3390/cancers13163932细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理中生制药企业梳理石药集团生物药技术平台及管线梳理国内ADC热门靶点竞争格局一览点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

2021年8月，荣昌生物就维迪西妥单抗与Seagen达成潜在总额高达26亿美元的授权交易，成为国内ADC赛道发展的重要里程碑，也掀起了国产ADC的出海序幕。 2021年8月，荣昌生物就维迪西妥单抗与Seagen达成潜在总额高达26亿美元的授权交易，成为国内ADC赛道发展的重要里程碑，也掀起了国产ADC的出海序幕。两年来，国产ADC出海热潮迭起，演绎了资本寒冬下的别样风采。 ▌荣昌生物 2021年，荣昌生物维迪西妥单抗（RC48）获批上市，成为首款国产ADC产品。维迪西妥单抗尽管采用了荣昌生物自研的HER2抗体迪西妥单抗，但在Linker和小分子毒素上（MMAE）与Seagen在技术上可谓是一脉相承。当HER2 ADC的临床和商业价值开始凸显时，Seagen选择License in填补HER2管线的战略空白也就不难理解。 维迪西妥单抗分子结构示意 荣昌生物凭借维迪西妥单抗完成了ADC药物技术验证，此后又布局了RC88（间皮素ADC）、RC108（c-Met ADC）、RC118 (Claudin18.2 ADC)等ADC产品。 c-Met（间质表皮转化因子）是一种受体酪氨酸激酶，过度激活会驱动癌变，包括脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌等多个癌种类型中都存在c-Met基因的异常表达。目前，c-Met研发主要集中在小分子方向，已有4款特异性靶向c-Met的小分子药物获批上市，但小分子激酶抑制剂的耐药性是不可逾越的挑战。不过，大分子方向暂无新药获批上市，尤其是ADC项目仍是凤毛麟角，全球进入临床阶段的项目不超过10项，艾伯维的telisotuzumab vedotin进度最快，NSCLC临床研究已开展至III期。 荣昌生物的RC108紧随其后，正在同步拓展单药以及联合疗法临床研究。其中，针对c-Met阳性晚期消化系统恶性肿瘤患者的研究处于IIa期；联合伏美替尼或伏美替尼+特瑞普利单抗用于EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC临床研究处于Ib/II期，不排除RC108继续授权交易的可能。 此外，间皮素（MSLN）也是一种热门靶点，在间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌、食管癌等多个实体癌中高表达，累及患者超百万。目前，针对该靶点的候选产品包括癌症疫苗、小分子激酶抑制剂、单抗、三抗、ADC、CAR-T/TCR-T细胞疗法等类型，进度最快也就处于II期临床阶段，尚有巨大市场有待挖掘。 然而，全球范围内仅有4款MSLN ADC候选药物进入临床，分别来自拜耳（anetumab ravtansine）、BMS（BMS-986148 ）、罗氏（RG7600 ）以及荣昌生物（RC88），暂未形成竞争激烈局势。目前，荣昌生物正在开展RC88单药以及联合特瑞普利单抗治疗晚期恶性实体瘤的I期临床研究。 ▌美雅珂（乐普生物） 上海美雅珂是乐普生物的全资子公司，2019年花费1.25亿美元引进了Synaffix公司GlycoConnect™和HydraSpace™ ADC专利技术权益，助力ADC药物实现酶重塑定点偶联以及载荷增强子。在优势平台的协同下，乐普生物已将5款ADC创新药推进至临床阶段，整体进度在国内处于第一梯队，甚至放眼全球也排得上名次。 从其管线来看，乐普生物具有领先的差异化产品布局，不仅打入时下最火热的HER2 ADC赛道，还发力无人区的探索，一举推出2款国内首个（靶向EGFR的MRG003、靶向TF的MRG004A）、1款全球首创新药（靶向CLDN18.2的CMG901）。 乐普生物ADC产品管线 核心产品之一的MRG003是国内首款EGFR ADC，由EGFR单抗与MMAE毒素通过vc可裂解linker偶联而成，具有高亲和力，能特异性结合肿瘤细胞表面的EGFR，并快速内吞进入肿瘤细胞后释放强效载荷，从而精准调控肿瘤细胞死亡。众所周知，耐药性是一直EGFR小分子抑制剂迈不去的坎，ADC技术具有精准调控肿瘤细胞的临床优势，靶向EGFR的ADC药物也被认为有潜力攻克突变导致的耐药问题。总体来说，EGFR ADC赛道并不拥挤，除了1款产品cetuximab saratolacan已在日本上市外，其余仅15款在研候选药物进入临床阶段。 与MRG003齐头并进的ADC还包括靶向HER2的MRG002。HER2 ADC的火热程度不用赘述，不论是罗氏、阿斯利康、第一三共、辉瑞等跨国巨头，还是国内企业荣昌、科伦博泰、恒瑞等均有产品布局。随之而来的挑战也不轻松，尤其是在德曲妥珠单抗革新HER2表达乳腺癌治疗格局的重压下，甚至其在胃癌、非小细胞肺癌、胃食管交界处癌等癌种的发展势头也不可挡，同类药物绝对无法回避领头羊构筑的壁垒。 MRG004A也是国内首个靶向TF的ADC新药，目前基本做到中美同步推进。除了实体瘤，乐普生物还布局了血液肿瘤CD20靶向ADC新药MRG001，剑指对利妥昔单抗原发性耐药或联合标准化疗后获得性耐药的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。 值得注意的是，乐普生物还将进度最快的两款ADC产品MRG003、MRG002分别与旗下PD-1普特利单抗联用，全面探索ADC+免疫治疗新机遇。 ▌宜联生物 宜联生物创立于2020年，是一家专注于ADC和相关技术的创新药物开发公司。目前，宜联生物构建了新一代具有自主知识产权的Tumor Microenviroment Activable LINker-payload（TMALIN®）新型抗体偶联药平台技术，可实现高DAR值均一性稳定偶联的同时，进一步提高ADC药物的治疗窗口。 宜联生物的TMALIN®技术平台主要利用独特的酶消化特性，实现ADC在肿瘤微环境内细胞外降解的能力，该技术不苛求抗体具有内吞能力，所形成的ADC仍具有较高的抗肿瘤活性，大大拓宽了抗体的选择范围。 此外，TMALIN®技术形成的ADC具有许多优点，包括具有极高的全身循环稳定性，可减少有效载荷在非靶组织中的脱落以及有效载荷在无靶组织中脱落所引起的“偏离靶”毒性；它具有优异的溶解性和优异的化学稳定性，不存在传统ADC中马来酰亚胺连接方式引起的可逆Michael加成脱落，可以获得高均匀度的ADC（DAR=8.0），并实现定点定量耦合且效率极高 (≥90%）。 宜联生物产品管线 2022年4月，宜联生物宣布YL201已在其研究性新药（IND）申请中获得美国FDA的批准。YL201作为基于宜联生物创新ADC技术平台的首发项目，获得FDA默示许可是宜联生物取得的一个重要里程碑。YL201使用新型TMALIN® ADC技术来解决潜在的ADC耐药性和稳定性问题。临床前数据表明，YL201在各种体内肿瘤模型（如非小细胞肺癌、前列腺癌和食管鳞状细胞癌）中具有良好的疗效。2022年7月，YL201同样获得中国CDE签发的临床试验默示许可通知书，用于晚期实体瘤的治疗。 YL202是基于TMALIN®技术平台开发的第二款产品，是一款靶向Her3靶点的ADC药物，该靶点在全球范围内尚无产品上市。YL202已于2022年9月获得美国FDA临床试验默示许可。2022年11月，该产品获得中国CDE签发的临床试验默示许可通知书。 ▌启德医药 启德医药2013年创立于苏州生物医药产业园，其创始人在公司未注册之前便已开始布局ADC偶联技术，以差异性的酶催化技术开发新型抗体偶联药物。启德医药率先将Sortase 酶应用于ADC偶联技术，建立了LDC (Ligase Dependent Conjugation) 技术平台。LDC不同于其他利用酶催化来进行抗体的糖基化修饰或去修饰、还原或插入偶联位点（如引入叠氮基）等策略，而是直接使用酶催化将Linker和毒素链接到抗体。 启德医药ADC技术展示示意 GQ1001便是该项技术的成功应用，也是启德医药首个申报临床的ADC产品。官网信息显示，GQ1001是根据启德医药独特的连接酶催化偶联技术和拥有专利的开环连接子技术，通过毒素DM1与trastuzumab的定点特异性偶联产生的ADC。 启德医药产品管线 可以说，GQ1001完成了启德医药LDC技术的验证，随即也让启德医药实现了2款BIC潜质的HER2 ADC布局。此后，启德医药又先后开发了多款FIC/BIC ADC产品。2023年4月，启德医药宣布就GQ1010与美国Pyramid Biosciences达成授权合作。根据协议，启德医药授予Pyramid在大中华区域之外的全球范围内开发与商业化GQ1010的独家权益，获得 Pyramid支付的超10.2亿美元的首付款和里程碑付款，以及产品上市后的销售提成。 相信，随着启德医药ADC产品在全球范围的不断推进，FIC/BIC潜质也将接受临床研究的考验。也预示着，启德医药将有希望再次开启产品的海外授权之路。 ▌多禧生物 多禧生物成立于2012年底，是一家专注于ADC药物研发、生产和商业化的创新药企业。2022年，多禧生物与强生（杨森）展开合作，也标志着其技术获得MNC认可。多禧生物利用创新技术平台不断更新、迭代偶联技术，采用化学搭桥定点偶联技术实现了精准控制小分子与抗体连接位置，生产出的ADC精准位点偶连率可达90%以上，使ADC分子具备更好的PK性能。 多禧生物产品管线 DX126-262由重组人源化HER2单克隆抗体 DX-CHO9通过半胱氨酸的巯基连接Tubulysin B类似物形成。其中，Tubulysin B 类似物是多禧生物具有自主知识产权的高活性细胞毒素分子。多禧生物在多种机制小分子细胞毒药物领域进行的开发和探索，形成了5大类不同机理的细胞毒素分子：抗微管蛋白Tubulysin类、RNA聚合酶抑制剂Amanitin类、DNA小沟槽结合分子PBD类、拓扑酶I抑制剂Camptothecin类和DNA烷基化分子Duocarmycin类以及30多种ADC链接体，可以和不同类别的抗体、双抗、多抗、纳米抗体和其它具有生物活性的分子偶联。 在毒素和ADC链接体中形成的体量优势，也让多禧生物产品布局更加得心应手。近10年来，多禧生物已经拥有了超过30款不同研发阶段的ADC药物，其中6款药物进入临床阶段。 ▌普方生物 普方生物成立于2018年，在成立之初便选择聚焦于实体瘤治疗的ADC赛道，通过搭建新型连接药物(LD)平台以实现ADC药物改良的物理化学性质和良好的 PK/PD特性。根据普方生物报告的耐受性评估，新型LD可广泛应用于新ADC的发现和开发，并有可能扩大临床治疗指数。而根据已公开的专利（WO2023280227），普方生物主要采取引入亲水性的分子片段增强药物亲水特性。 WO2023280227专利分子示例 PRO1184和PRO1160是普方生物率先进入临床研究的两款ADC药物。其中，PRO1184是由叶酸受体α（FRα）靶向抗体，与普方专有的新型亲水接头偶联exatecan而形成的ADC。随着ImmunoGen公司Elahere在III期MIRASOL试验中获得积极结果，FRα ADC将获得进一步肯定。不过，FRα ADC药物的临床优势仍有提高空间，也为后来者提供了机会。 PRO1184分子示意图（来源:AACR2022） PRO1160是一种靶向CD70的ADC，同样采取普方的新型亲水性接头与exatecan组合而成，具有成为宽治疗窗口的同类最佳ADC疗法潜力。临床前研究显示，CD70在多种肿瘤细胞表面高表达，不仅可使肿瘤细胞逃避免疫监视、诱导免疫细胞凋亡，同时也可以激活部分免疫细胞杀伤肿瘤细胞。 PRO1160分子示意图（来源:AACR2022） ▌百力司康 百力司康生物医药（杭州）有限公司创立于2017年12月，是一家专注于抗肿瘤生物创新药的研发和产业化的生物医药企业。百力司康建立了具有完整技术链的生物创新药临床前研究平台，包括先导抗体的设计和筛选、定点偶联抗体的基因工程设计及改造、以及小分子payload及连接子的设计和筛选。百力司康的ADC技术平台特色同样在于定点偶联技术，其管线中已有10款在研产品，其中3款ADC（BB-1701、BB-1705、BB-1709）已进入临床阶段。 百力司康产品管线 2023年5月8日，百力司康宣布与卫材株式会社（卫材）就BB-1701达成具有战略合作选择权的临床试验合作协议。BB-1701是一款以艾立布林为毒素的治疗癌症的人表皮生长因子受体-2（HER2）ADC，有效载荷为软海绵素类药物艾立布林（Eribulin，卫材）。据百力司康公开的专利（CN113509558A），BB-1701以及靶向EGFR的BB-1705可能均采用了四价单抗为弹头。与传统ADC相比，四价ADC可以实现提高分子与靶标的结合力并增强ADC-靶标复合物的内化能力，从而提高细胞毒性药物对肿瘤细胞的杀伤能力。 专利分子示意 在临床前研究中，BB-1701对多种HER2表达肿瘤细胞有强大的杀伤作用，在动物模型中也展现出了抑制肿瘤生长甚至消除肿瘤的效果。相比于其它HER2 ADC（载荷为DM1、MMAE或Dxd），BB-1701更是以更低的IC50抑制HER2低表达细胞系的生长。此外，BB-1701不仅具有旁观者杀伤效应，亦可以导致免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）。 ▌礼新医药 礼新医药创建于2019年，构建的技术平台涵盖了靶点验证、抗体工程、生产工艺、临床前及临床药物开发等全方位领域。同时，拥有针对以GPCR及多次跨膜蛋白为靶点的单抗筛选平台和针对实体瘤（尤其是消化道肿瘤）和血液系统肿瘤的ADC药物以及双抗药物开发平台。其中，LX-ADC™是礼新医药开发的下一代ADC技术平台，可以实现新颖的靶点选择策略、获得高度差异化的抗体以及精确设计的连接子+毒素载荷组合。 2022年5月，礼新医药继荣昌之后实现国产ADC产品的授权交易，以总价超10亿美元的价格将Claudin18.2 ADC产品LM-302（TPX-4589）除大中华区及韩国之外的海外权益授权予美国Turning Point（现属于BMS）公司。2023年5月，礼新医药以总价6亿美元价格将全球潜在同类首创新型ADC分子LM-305（GPRC5D ADC）授权于阿斯利康，后者将获得该药物的全球开发和商业化权益。 LM-305及机制介绍（来源：AACR2022） LM-305是目前全球公开的唯一一款GPRC5D ADC产品。GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）是近年涌现的为数不多的多发性骨髓瘤免疫治疗靶点，其表达跟另一个成熟靶点BCMA相互独立，因此GPRC5D靶向治疗有望解决R/R MM领域的未满足临床需求。特别是talquetamab等药物在临床中已经展现的治疗潜力，令GPRC5D靶点成为MM领域的热门赛道。 ▌普众发现 普众发现（Multitude Therapeutics）成立于2019年6月，是一家平台型的生物技术公司。目前，普众发现拥有两个专有技术平台——MabArray和T1000来用于开发新一代的ADC药物。MabArray是一种用于发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点以构建First-in-Class ADC的抗体平台，T1000则是一种用于开发ADC的新型连接子/有效载荷技术，该连接子能够克服依喜替康因其过强的疏水性导致无法直接偶联抗体的特性，并赋予ADC更强的旁观者效应和肿瘤浸润能力。 普众发现的抗体偶联药物结构（DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-1368） 2022年6月8日，昂阔医药宣布与普众发现就AMT-707（CUSP06）的开发和商业化达成许可协议。根据昂阔医药与普众发现签订的许可协议条款，昂阔医药获得在大中华区以外的全球范围内独家开发和商业化AMT-707的权利。普众发现将获得预付款、开发、注册和销售里程碑付款以及分级特许权使用费。 AMT-707是普众发现开发的一款靶向CDH6的ADC药物，目前正处于IND Enabling研究阶段。AMT-707采用蛋白酶可切割的Linker，细胞毒性载荷（Payload）为Top I抑制剂Exatecan（依喜替康），DAR值为8。临床前数据显示，Exatecan比DXd具有更强的旁观者效应。在几种CDH6高表达和低表达的体内肿瘤模型中，AMT-707已显示出优异的抗肿瘤活性。