A Phase I Study of Anetumab Ravtansine in Combination With Either Anti-PD-1 Antibody, or Anti-CTLA4 and Anti-PD-1 Antibodies or Anti-PD-1 Antibody and Gemcitabine in Mesothelin-Positive Advanced Pancreatic Adenocarcinoma

This phase I trial studies the side effects and best dose of anetumab ravtansine when given together with nivolumab, ipilimumab and gemcitabine hydrochloride in treating patients with mesothelin positive pancreatic cancer that has spread to other places in the body (advanced). Anetumab ravtansine is a monoclonal antibody, called anetumab ravtansine, linked to a chemotherapy drug called DM4. Anetumab attaches to mesothelin positive cancer cells in a targeted way and delivers DM4 to kill them. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as nivolumab and ipilimumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Chemotherapy drugs, such as gemcitabine hydrochloride, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Giving anetumab ravtansine together with nivolumab, ipilimumab, and gemcitabine hydrochloride may work better in treating patients with pancreatic cancer.

开始日期2019-12-09

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT03926143

/ Terminated临床2期

An Open-label, Multicenter Rollover Study to Provide Continued Treatment With Anetumab Ravtansine for Participants With Solid Tumors Who Were Enrolled in Previous Bayer-sponsored Studies

The purpose of this study is to enable patients with solid tumors, who received anetumab ravtansine in a Bayer-sponsored clinical trial, to continue treatment after their respective study has been closed. The patients will be observed to collect information on how safe and efficient the drug is.

开始日期2019-06-03

申办/合作机构

Bayer AG

NCT03587311

/ Active, not recruiting临床2期IIT

A Randomized Phase 2 Study of Bevacizumab and Either Weekly Anetumab Ravtansine or Weekly Paclitaxel in Platinum-Resistant or Platinum Refractory Ovarian Cancer

This phase II trial studies the side effects of bevacizumab and anetumab ravtansine or paclitaxel in treating patients with ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer that does not respond to treatment (refractory). Bevacizumab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Anetumab ravtansine is a drug that targets a protein in the body called mesothelin, which can be found in some ovarian, pancreatic and other tumors. Chemotherapy drugs, such as paclitaxel, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. It is not yet known whether giving bevacizumab and anetumab ravtansine or paclitaxel may work better in treating patients with ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer.

开始日期2018-10-12

申办/合作机构

National Cancer Institute

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2025-03-17·CLINICAL CANCER RESEARCH

Randomized Phase II Study of Bevacizumab with Weekly Anetumab Ravtansine or Weekly Paclitaxel in Platinum-Resistant/Refractory High-Grade Ovarian Cancer (NCI Trial)

Article

作者: Lheureux, Stephanie ; Moscow, Jeffrey A. ; Chen, Li ; Bowering, Valerie ; Crispens, Marta A. ; Jewell, Andrea ; Corr, Bradley R. ; O’Connor, Claire ; Oza, Amit M. ; Poothullil, Andrew ; Girda, Eugenia ; Nixon, Andrew B. ; Dhani, Neesha C. ; Bedard, Philippe L. ; Brady, John C. ; Winer, Ira Seth ; Grant, Robert C. ; Duska, Linda R. ; Wong, Horace ; Alqaisi, Husam A. ; Wang, Lisa ; Speers, Vanessa ; Malaguti, Matthew ; Lee, Crystal ; Zamboni, William ; Cohn, David E. ; McKee, Tawyna ; Chern, Jing-Yi ; Madariaga, Ainhoa

Abstract:

Purpose::

Mesothelin (MSLN) is highly expressed in high-grade serous/endometrioid ovarian cancers (HGOC). Anetumab ravtansine (AR) is an antibody–drug conjugate directed at the MSLN antigen with a tubulin polymerization inhibitor. We assessed the safety, activity, and pharmacokinetics of the combination AR/bevacizumab (Bev; ARB) versus weekly paclitaxel/Bev (PB) in patients with platinum-resistant/refractory HGOC (prrHGOC).

Patients and Methods::

Following a run-in phase I study to assess ARB safety, patients with prrHGOC with centrally confirmed MSLN-positive expression were randomized to ARB or PB (weekly paclitaxel 80 mg/m2 with Bev 10 mg/kg biweekly). Patients were stratified by platinum resistance/refractory and prior Bev. The primary endpoint was progression-free survival (PFS), and secondary endpoints were overall response rate, safety, and blood-based angiome biomarker assessment. A futility analysis was planned after 35 PFS events.

Results::

The combination of Bev (10 mg/kg) biweekly with AR (2.2 mg/kg) weekly was well tolerated. About phase II results, MSLN positivity was 88%, and 57 patients were randomized (28 ARB and 29 PB). Forty-two percentage of patients received prior Bev, and 23% were platinum-refractory. At futility analysis, the median PFS was 5.3 and 12.7 months for ARB and PB, respectively [P = 0.03; HR = 2.02 (1.06–3.86)]. The overall response rate was 21% with ARB and 65% with PB. The most common treatment-related grade ≥3 adverse events were anemia (18%) with ARB and neutropenia (24%) with PB. Higher baseline levels of circulating IL6 were associated with worse PFS, and its levels decreased with PB treatment.

Conclusions::

Our study stopped at interim analysis highlighting the benefit of PB in prrHGOC as the standard of care.

2025-03-01·CTS-Clinical and Translational Science

Evaluation of Innate Immune System, Body Habitus, and Sex on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Anetumab Ravtansine in Patients With Cancer

Article

作者: Lheureux, Stephanie ; Lucas, Andrew T. ; Mansfield, Aaron S. ; Patel, Kashish ; McKee, Tawnya ; Zamboni, William C. ; Chen, Li ; Moscow, Jeffrey ; Zamboni, Beth A. ; O'Connor, Claire

ABSTRACT:

Anetumab ravtansine, like other ADC drugs, has high inter‐patient variability in its pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) outcomes, which raises concerns about whether current dosing regimens are optimal for patients. The objective of this study was to evaluate covariates, especially body habitus and the innate immune system (IIS), which may affect anetumab ravtansine PK and PD as part of two clinical trials in patients with ovarian cancer and mesothelioma. Biomarkers of Fcγ receptors(FcγR) CD64 on IIS cells, total body weight (TBW), body surface area (BSA), and other covariates, such as sex and age, were analyzed for an association with anetumab ravtansine PK. Higher FcγR CD64, TBW, and BSA were associated with higher clearance (CL) of anetumab ravtansine (p < 0.05). However, there was no relationship between TBW or BSA and FcγR CD64. Female patients had a lower anetumab ravtansine CL (0.030 ± 0.007 L/h) compared to male patients (0.042 ± 0.006 L/h) (p < 0.05). In both studies, patients with stable disease (SD) and partial response (PR) had higher anetumab ravtansine AUC0‐inf compared to patients with progressive disease (PD). Individualizing the dose of anetumab ravtansine and potentially other ADCs based only on TBW is not optimal, whereas precision dosing of an ADC based on the inclusion of novel metrics of IIS biomarkers, body habitus, and sex may be more appropriate to reduce variability in PK exposure, reduce toxicity, and improve response.

2024-09-01·LUNG CANCER

Randomized trial of anetumab ravtansine and pembrolizumab compared to pembrolizumab for mesothelioma

Article

作者: Villaruz, Liza C ; Patel, Shiven ; Sharon, Elad ; Lou, Yanyan ; Rolfo, Christian ; Mikula, Elizabeth ; Dizona, Paul ; Kwiatkowski, David J ; Adjei, Alex ; Arnold, Susanne M ; Bazhenova, Lyudmila A ; Mansfield, Aaron S ; Forde, Patrick ; Chen, Li ; Bradbury, Penelope ; Smith, Katherine E R ; Xia, Bing ; Patel, Kashish ; Shapiro, Geoffrey ; Cao, Liang ; Koczywas, Marianna ; Khalil, Maya ; Kindler, Hedy L ; Moscow, Jeffrey A ; Costello, Brian A ; Zamboni, William ; Pacheco, Jose ; Hassan, Raffit ; Vivien Yin, Jun

PURPOSE:

The mesothelin-targeting antibody-drug conjugate anetumab ravtansine was evaluated in combination with the programmed cell death-1 (PD-1) inhibitor pembrolizumab based on the common expression of mesothelin and reports of activity in mesothelioma.

PATIENTS AND METHODS:

A phase 1 safety run-in of the combination of anetumab ravtansine (6.5 mg/kg iv q3weeks) and pembrolizumab (200 mg, IV q3weeks) was conducted, followed by a phase 2 randomization to the combination or pembrolizumab alone at medical centers across the United States and Canada in the National Cancer Institute's Experimental Therapeutics Clinical Trials Network. Patients with pleural mesothelioma that expressed mesothelin and had previously received platinum-based therapy were eligible.

RESULTS:

In phase 1 (n = 12) only one dose limiting toxicity was observed and the rules for dose reduction were not met. In phase 2, there was no difference in the confirmed response rates between the combination group (n = 18, 2 partial responses [PR], 11 %) and the pembrolizumab group (n = 17, 1 PR, 6 %; z = -0.5523, p = 0.29116). The median PFS was 12.2 months (95 % CI 5.1-not evaluable [NE]) for the combination, and 3.9 months for pembrolizumab (95 % CI 2.1-NE)(HR=0.55, p = 0.20). Patients with high baseline levels of soluble mesothelin who received anetumab ravtansine had a median PFS of 5 months.

CONCLUSIONS:

The numeric difference in PFS between treatment groups was not statistically significant, likely related to a smaller than planned sample size. High levels of soluble mesothelin should potentially be considered to select against the use of mesothelin-targeting therapies in development that are neutralized by soluble mesothelin.

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2025-06-27

·药事纵横

中国药企：从MSLN“死亡靶点”突出重围

间皮素（MSLN）——这一曾被默沙东、罗氏、拜耳等巨头折戟的“死亡靶点”，正在中国药企手中重获新生。近十年间，全球超20款MSLN靶向药因疗效不足或毒性问题倒在临床II期，无一成功上市。然而，伴随ADC与细胞治疗技术的革新，中国创新药企以差异化设计打破困局：荣昌生物RC88的ASCO惊艳数据、和铂医药11.3亿美元授权辉瑞的重磅交易、上海细胞治疗集团CAR-T的100%缓解率……国产力量正悄然改写MSLN靶向治疗的全球格局。一、MSLN——巨头折戟的“黄金靶点”为何值得死磕？在实体瘤靶向治疗的领域中，间皮素（Mesothelin,MSLN）作为一个极具潜力的靶点，正吸引着全球药企的目光。然而，这一靶点的研发之路充满坎坷，众多国际制药巨头纷纷遭遇挫折。尽管如此，中国药企却在这片领域中崭露头角，凭借创新技术和独特策略，有望实现突围。那么，MSLN究竟有何魅力，引得巨头们纷纷入局又折戟沉沙？中国药企又找到了哪些破局点呢？靶点价值MSLN是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定的细胞表面糖蛋白，最早于1992年在卵巢癌细胞中被发现，其在正常人体组织中，除胸膜、腹膜和心包膜间皮细胞外几乎不表达，但在多种实体瘤中却呈现特异性高表达。研究显示，在卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌以及恶性间皮瘤等实体瘤中，MSLN的表达水平显著高于正常组织。这种在肿瘤组织中的高度选择性过表达，为肿瘤特异性靶向治疗提供了理想的理论基础。从分子机制来看，MSLN的异常表达能够促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。它与CA125相互作用介导细胞粘附，在卵巢癌细胞腹膜转移中发挥重要作用。在信号通路方面，MSLN的过表达可以激活NFκB、MAPK和PI3K通路，增强肿瘤细胞对凋亡的抵抗能力；还能诱导MMP7和MMP9的表达，从而促进细胞的增殖、迁移和侵袭。因此，MSLN成为了肿瘤治疗领域中备受瞩目的靶点。巨头之殇MSLN靶点的潜力吸引了众多国际制药巨头的布局，然而，研发之路却充满了挑战。拜耳的AnetumabRavtansine（BAY94-9343）曾是备受期待的MSLNADC药物。该药物采用全人源抗间皮素抗体，通过可裂解连接子与强效微管蛋白抑制剂DM4偶联，药物抗体比（DAR）为3.2。在I期临床试验中，它在间皮素高表达实体瘤患者中显示出可控的安全性和初步的抗肿瘤活性信号。但在推进至II期临床阶段时，在卵巢癌和恶性胸膜间皮瘤患者中的疗效却令人失望，疗效数据或劣于对照组，或未能展现出统计学意义的显著差异。默沙东与AduroBioTech携手开发的MSLN靶向疫苗CRS-207，与帕博利珠单抗联合治疗恶性胸膜间皮瘤和胃癌的两项II期临床试验，因入组率低且缺乏临床活性而被终止。罗氏的重组免疫毒素LMB-100，可与MSLN结合并带有强效细菌毒素。然而，在针对胰腺癌的II期临床试验中，却因严重的安全性问题提前终止研究。这些巨头的失败案例，充分暴露了传统抗体/毒素路线在MSLN靶点药物研发中的局限性。中国破局点面对MSLN靶点研发的困境，中国药企另辟蹊径，找到了三条创新路径。荣昌生物和和铂医药等企业在ADC药物研发上取得突破。荣昌生物的RC88采用自主研发的创新桥接技术，连接MSLN靶向抗体以及小分子细胞毒素（MMAE），可有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞。和铂医药的HBM9033则通过技术创新，实现了高DAR值（均值达到8），并具有“旁观者效应”，能杀伤MSLN阴性细胞。在双抗联用策略方面，荣昌生物积极探索RC88与PD-1的联用，分别与信达和君实达成合作，拓展其在更多适应症上的治疗潜力。上海细胞治疗集团则在细胞治疗领域取得进展，其开发的非病毒载体JL-Lightning-CAR-T（BZT2312），从采血到回输仅需30小时，突破了实体瘤细胞治疗生产周期长的瓶颈，大大提高了治疗效率。二、ADC赛道：荣昌RC88临床数据碾压标准疗法，和铂“卖全球”幕后在MSLN靶点药物研发的赛道中，抗体偶联药物（ADC）以其独特的靶向治疗优势，成为了众多药企角逐的关键领域。荣昌生物的RC88和和铂医药的HBM9033在这一赛道中脱颖而出，展现出了令人瞩目的临床潜力和创新实力。荣昌生物RC88荣昌生物的RC88是一款具有first-in-class潜力的MSLNADC药物，采用了其自主研发的创新桥接技术，连接MSLN靶向抗体以及小分子细胞毒素（MMAE），能够有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现对肿瘤细胞的精准打击。2024年ASCO大会上，荣昌生物公布的I/II期临床研究数据令人振奋。在卵巢癌队列中，接受过2至4线既往治疗的31例患者，客观缓解率（ORR）达到了45.2%，确认的客观缓解率（cORR）为41.9%，中位缓解持续时间（DoR）为8.02个月。而目前卵巢癌的标准治疗方案，其ORR仅为12%，相比之下，RC88的疗效优势显著，为卵巢癌患者带来了新的希望。在非鳞状非小细胞肺癌队列中，16例EGFR/ALK野生型患者可进行疗效评估，ORR和cORR分别为31.3%和25%。其中，12名MSLN高表达（PS2#≥50）患者的ORR达到41.7%、cORR为33.3%、中位无进展生存期（PFS）为6.87个月，中位DoR为9.13个月，展现出了对MSLN高表达肺癌患者良好的治疗效果。在宫颈癌队列中，18例曾接受过系统治疗的患者，ORR和cORR分别为33.3%和27.8%。在既往接受过≥2线治疗的12名患者中，ORR和cORR更是分别达到了41.7%和33.3%，显示出RC88在多线治疗后的宫颈癌患者中仍具有较好的疗效。荣昌生物并不满足于RC88的单药治疗成果，积极拓展联用策略。2023年，荣昌生物分别与信达和君实达成合作，探索RC88与信迪利单抗或特瑞普利单抗联用的临床潜力。这种联合治疗的方式，有望通过不同作用机制的协同效应，进一步提高治疗效果，拓展RC88的适应症边界，为更多癌症患者带来福音。和铂医药HBM9033和铂医药的HBM9033同样在MSLNADC领域取得了重要突破。该药物在分子设计上独具匠心，由全人源IgG1单克隆抗体与基于喜树碱的强效TOP1i载荷，通过可被蛋白酶裂解的连接子连接而成，DAR均值达到8。高DAR值使得药物能够携带更多的细胞毒素，增强对肿瘤细胞的杀伤能力。同时，HBM9033还具有“旁观者效应”，不仅能有效杀伤MSLN阳性细胞，还能对共培养的MSLN阴性细胞产生杀伤作用，这一特性大大拓展了其抗癌谱，为治疗MSLN表达异质性的肿瘤提供了可能。体外研究显示，即使在生理浓度可溶性MSLN存在的情况下，HBM9033仍具备强大的细胞杀伤能力，有效克服了可溶性MSLN对治疗的干扰这一行业痛点。体内研究也表明，在多种肿瘤模型，包括卵巢癌、肺癌、结直肠癌细胞系及患者来源异种移植模型中，HBM9033的疗效均显著优于基于DM4的MSLN基准ADC。在由MSLN阳性和阴性细胞混合组成的异源移植模型中，HBM9033更是展现出了更强的抗肿瘤活性和旁观者效应，充分证明了其在实体瘤治疗中的卓越潜力。2023年12月，辉瑞以11.3亿美元的高价获得了HBM9033的全球临床开发和商业化权利。这一重磅交易背后，是辉瑞对HBM9033技术优势和市场潜力的高度认可。辉瑞作为全球制药巨头，拥有强大的临床开发和商业化能力，其介入将加速HBM9033的全球推广进程，为更多患者带来这一创新疗法。同时，这笔交易也为和铂医药带来了丰厚的资金回报和技术合作机会，有助于公司进一步推进其他创新药物的研发。三、细胞治疗：上海团队30小时极速生产，CAR-T疗效创全球纪录在MSLN靶点的治疗探索中，细胞治疗领域也传来了令人振奋的消息。上海细胞治疗集团在这一领域取得了重大突破，其研发的非病毒载体JL-Lightning-CAR-T（BZT2312）技术，为实体瘤的细胞治疗带来了新的希望。技术革命上海细胞治疗集团开发的非病毒载体JL-Lightning-CAR-T（BZT2312）技术，是细胞治疗领域的一项重大创新。传统的CAR-T细胞治疗从采血到回输通常需要2-4周的时间，这不仅延长了患者的等待时间，还可能导致病情的进展。而JL-Lightning-CAR-T技术将这一过程缩短至仅需30小时，大大提高了治疗的及时性和效率。这种极速生产的背后，是对非病毒载体技术的深入研究和优化。非病毒载体相较于传统的病毒载体，具有更好的安全性和更低的免疫原性，降低了治疗过程中可能出现的严重不良反应风险。同时，通过对细胞培养和基因编辑技术的创新，实现了CAR-T细胞的快速制备和扩增，使得在短时间内为患者提供高质量的治疗产品成为可能。这一技术突破，有效解决了实体瘤细胞治疗生产周期长的瓶颈问题，为更多患者争取了宝贵的治疗时间。临床突破2025年ASCO大会上，上海细胞治疗集团公布的JL-Lightning-CAR-T（BZT2312）疗法的I期临床数据令人惊艳。在晚期恶性间皮瘤的治疗中，该疗法展现出了卓越的疗效。研究纳入的7例患者均接受了单次静脉回输，总体客观缓解率（ORR）达到了57%，疾病控制率（DCR）为86%。在第二剂量组（DL2，n=2），1例患者达到部分缓解（PR），1例患者实现完全缓解（CR），ORR与DCR均为100%（2/2）。其中，CR患者在3个月时获得肿瘤完全缓解，持续CR已超过12个月，这意味着该患者在较长时间内保持无瘤状态，为恶性间皮瘤的治疗带来了新的治愈希望。在第三剂量组（DL3，n=4），4例患者中有2例达到PR，2例为疾病稳定（SD），ORR为50%（2/4），DCR为100%（4/4）。对比国际上既往CAR-T在实体瘤治疗中的数据，大部分实体瘤的ORR低于20%。例如，之前公布的MSLN-CAR-T临床I期数据显示，其在实体瘤治疗中的ORR远低于上海细胞治疗集团此次公布的数据。JL-Lightning-CAR-T（BZT2312）疗法在恶性间皮瘤治疗中的显著疗效，彰显了其在实体瘤治疗领域的巨大优势和潜力，为全球实体瘤患者带来了新的曙光。多靶点布局为了进一步提高细胞治疗的效果，降低肿瘤耐药风险，国内在MSLN细胞疗法上进行了多靶点布局。在已有的21款MSLN细胞疗法中，出现了多种双靶点设计，如CD40/MSLN、MSLN/CLDN18.2等。CD40是一种重要的共刺激分子，在免疫系统中发挥着关键作用。将CD40与MSLN联合作为靶点，能够激活免疫系统，增强CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。同时，CD40的激活还可以改变肿瘤微环境，使其更有利于免疫细胞的浸润和攻击，从而提高治疗效果。CLDN18.2是另一个在多种实体瘤中高表达的靶点，与MSLN联合使用，可以覆盖更多的肿瘤细胞群体，减少因单一靶点表达缺失而导致的耐药现象。通过同时靶向MSLN和CLDN18.2，能够更全面地打击肿瘤细胞，提高治疗的彻底性和持久性，为实体瘤患者提供更有效的治疗方案。最后从巨头折戟的“死亡之谷”，到国产ADC与CAR-T的百花齐放，MSLN靶点的二十年沉浮，正是中国创新药企技术突围的缩影。荣昌、和铂、上海细胞治疗集团等公司，以高DAR值设计、非病毒载体、联用策略等差异化路径，让这一靶点重燃上市希望。然而，突围并非终局——细胞疗法长期疗效待验证、实体瘤递送效率仍是瓶颈，国内药企需在临床推进中持续优化技术护城河。随着RC88的III期启动、辉瑞全球推进HBM9033，中国力量首次领跑MSLN靶点研发。这一次，我们离“首款上市药物”的里程碑，或许只差一个临床终点。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

临床1期ASCO会议抗体药物偶联物细胞疗法疫苗

2025-04-30

·BiG生物创新社

创新药的十年河东十年河西

《凉凉》I/O渐微凉项目落地成霜你在市场观望耗尽所有泪光不彷徨趁早遗忘新药赛道凉前世你怎舍下这一红海茫茫但估值不温不火不上涨想要退场凉凉项目为你投入成河BD出海回报着我浅浅Me-too 临床被人抽前期投入付东流凉凉技术包装行业特色褪去伪装伤情着我破山中贼易破心中贼难折旧的心还有几分前司的恨还有几分前司的恨也曾受内伤也曾因你回光悠悠研发漫长怎能浪费时光去临床去换成长灼灼创新忙如今愈渐滚烫IPO已在弦上足够三轮融资回报成双再战临床近日，美国旧金山一家新一代抗体偶联药物（ADC）公司Synthetic Design Lab，获得了2000万美元的种子轮融资。而这家公司的创始人及CEO正是肿瘤免疫领域“泰斗级”人物Daniel S. Chen博士。这一消息不禁令人唏嘘，创新药真是十年河东十年河西。 01 十年河东2013 年Daniel Chen与Ira Mellman共同提出了肿瘤免疫循环（Cancer-Immunity Cycle）的概念（图1），这个循环包括七个步骤：1. 癌细胞抗原的释放；2. 癌症抗原的呈递；3. T细胞的启动和激活；4. T细胞向肿瘤的运输；5. T细胞向肿瘤的浸润；6. T细胞对癌细胞的识别；以及7. 癌细胞的杀伤。这7个步骤可分为两个阶段：准备阶段（T细胞应答），主要发生在淋巴结（LNS）；效应阶段（T细胞杀伤），主要发生在肿瘤微环境（TME）。在大多数肿瘤中，癌症免疫循环在这些步骤中的一个或多个被阻断，导致抗癌免疫反应受抑和肿瘤免疫逃逸。图1. Cancer-Immunity Cycle示意图当时，Daniel Chen是罗氏制药癌症免疫疗法开发副总裁兼全球负责人，他曾任霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员，并曾负责斯坦福大学癌症中心转移性黑色素瘤的临床研究。而Ira Mellman是罗氏制药癌症免疫学副总裁、美国国家科学院院士，曾任耶鲁大学免疫学教授（图2）。图2. Daniel Chen（左）与Ira Mellman（右）十年前的2015年，Keytruda及Opdivo刚刚获批上市，而Tecentriq则刚完成临床3期并取得成功，Tecentriq的临床开发就是由Daniel Chen领导的。肿瘤免疫循环这一概念也逐渐被业内接受，甚至被大多数人奉为圭臬，这也奠定了Daniel Chen与Ira Mellman肿瘤免疫“泰斗”的地位。但随着肿瘤免疫热门靶点，如CD47、Tim3、OX40、4-1BB、CD73、TIGIT，接连在临床上折戟，肿瘤免疫也进入了低谷期。特别是曾被业内寄予厚望的TIGIT单抗临床试验（可以从罗氏临床试验命名SKYSCRAPER看出）的失败直接导致了罗氏制药裁撤了其癌症免疫部门（详见TIGIT的至暗时刻；基因泰克肿瘤免疫之殇），Daniel Chen与Ira Mellman也相继离开了罗氏制药。如今，Daniel Chen成了ADC初创公司的CEO，而Ira Mellman于近日加入了美国Parker Institute for Cancer Immunotherapy (PICI)出任研发总裁，这是一家旨在癌症治疗的科学发现与商业化之间架起桥梁，由世界领先的肿瘤免疫学专家组成的协作联盟的非盈利性质的研究所。如果在十年前，Daniel Chen从罗氏出来创业布局肿瘤免疫，融个几亿美元应该不是难事。而如今Daniel Chen创业选择了ADC赛道从一个侧面暗示：1）肿瘤免疫初创企业已经很难融到钱了；2）Daniel Chen对肿瘤免疫失去了信心；3）ADC仍是一级市场的热点。 02 十年河西2011年及2013年有两款ADC获FDA批准上市，分别是来自Seagen的Adcetris（CD30-MMAE）及Immunogen的Kadcyla（Her2-DM1），掀起了一轮ADC研发热潮（图3）。当时，几乎所有的MNC都与Seagen或Immunogen合作开发ADC药物。图3. FDA批准ADC药物时间线但很快大家发现，以微管抑制剂为Payload的ADC治疗实体瘤的失败率很高，事实上当时推上临床的大部分实体瘤ADC都失败了，比如靶向5T4的ADC（PF-06263507）、靶向EphA2的ADC（MEDI-547）、靶向Mesothelin的ADC（BAY94-9343）等等。这让很多药企很快对ADC丧失了信心，包括罗氏在内的众多MNC纷纷放弃了早期ADC管线。2015年9月，DS-8201进入临床1期试验，那时应该很少有人注意到这个分子，但历史的车轮已经开始悄悄转动。2019年12月，DS-8201在美国获批上市，适应症为Her2阳性乳腺癌。而此后，DS-8201更是一路披荆斩棘，不仅在传统适应症上对Kadcyla形成碾压优势，还开辟了乳腺癌Her2低表达甚至超低表达这些亚型的适应症。而那些具有敏锐嗅觉的中国药企在DS-8201获批上市前就已经开始了Fast follow的脚步并一跃成为ADC行业的领导者，如恒瑞、映恩生物、宜联生物、科伦博泰等等，其ADC管线产品已经成功引起MNC的关注并达成多项合作交易。谁能想到，十年前在ADC领域还默默无闻的第一三共通过消化吸收Seagen的技术结合罗氏的Herceptin及自己在TOPO1i方面的技术积累产生了DS-8201而成为了ADC行业的领导者并成功带领行业实现了跨代升级。再次感叹，创新药真是十年河东十年河西。 03 未来十年未来十年是否会出现一个新的Modality成为市场的新宠，答案是肯定的，但只是也许它还没有浮出水面。近日，阿斯利康/第一三共宣布，DS-8201联合帕妥珠单抗，在HER2阳性乳腺癌一线治疗的三期临床试验中，无进展生存期（PFS）显著优于当前一线标准治疗方案（紫杉烷+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，THP），总生存期（OS）也呈现出积极趋势。DS-8201联合帕妥珠单抗有望成为乳腺癌一线治疗，其市场空间也将进一步放大，甚至可能成为首个百亿美元ADC分子。与此同时，吉利德宣布其靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy与默沙东PD-1抑制剂Keytruda联合疗法在 3 期临床试验 ASCENT-04/KEYNOTE-D19 中取得积极的顶线结果。分析显示，该试验达到主要终点，Trodelvy联合Keytruda，与Keytruda联合化疗相比，在临床上显著改善不可手术切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）且肿瘤表达 PD-L1（CPS≥10）的患者的无进展生存期（PFS）。未来十年，我们将看到越来越多的ADC与抗体（特别是肿瘤免疫抗体）联合治疗实体瘤进入临床试验并取得成功。我们也将看到更多跨Modality的药物联合治疗多种疾病。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

临床3期免疫疗法抗体药物偶联物IPO

2023-12-04

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MSLN：超越实体瘤的免疫治疗靶点

间皮素（Mesothelin）又被称为MSLN，它是一种糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的细胞表面糖蛋白。由于它在正常组织中的表达有限，在卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌等几种实体肿瘤中的过度表达且与较低的存活率相关，因此它是肿瘤特异性治疗的理想靶点。MSLN的结构与功能MSLN基因编码一种前蛋白，经蛋白水解后产生巨核细胞增强因子（megakaryocyte-potentiating factor，MPF）和间皮素（MSLN）两种蛋白产物。MSLN基因位于16p13.3，编码MSLN mRNA。Pre-pro-MSLN由N-末端的信号肽、成熟的MPF、呋喃裂解位点、成熟的MSLN和GPI锚定序列组成。沿着Pre-pro-MSLN，有四个糖基化位点(绿色)，其中三个存在于成熟的MSLN结构域上。一旦到达细胞膜表面，MSLN就会通过GPI与细胞膜对接。当Furin(或其他适用的酶)裂解Pre-pro-MSLN以产生可溶的MPF和成熟的MSLN时，MSLN的加工继续进行（图1）。成熟的MSLN可以通过ADAM17转换酶从细胞膜上脱落，形成可溶性间皮蛋白相关肽(SMRP)（图2）。图1：MSLN加工产生成熟的细胞表面MSLN和巨核细胞增强因子(MPF) [1]与MSLN的相互作用基因是CA125/MUC16，它是粘蛋白家族中的一员，在卵巢癌和恶性间皮瘤中表达。CA125/MUC16最初被用作卵巢癌的生物标志物，因为它在肿瘤细胞中高表达，并且在卵巢癌患者的血清中水平升高。CA125/MUC16和MSLN之间的相互作用在体外介导了异型细胞黏附，因此被认为是卵巢肿瘤腹膜转移的潜在机制。图2：MSLN与muc16结合[2]已知GPI连接蛋白可参与细胞信号转导和黏附，因此MSLN可能在这些生物过程中发挥作用，在正常生理条件下，MSLN的确切作用尚不清楚。MSLN基因敲除的小鼠具有正常的发育和生殖能力，这表明MSLN功能不是生命所必需的。有实验表明，与野生型小鼠相比，MSLN基因敲除小鼠腹膜腔内癌细胞的生长大大减少。在MSLN基因敲除小鼠中补充MSLN蛋白或MPF促进了肺癌的生长，表明微环境中的MSLN促进了体内癌症的生长和转移。MSLN在癌症和信号转导中的作用MSLN在许多实体肿瘤中都有表达，尤其是间皮瘤、卵巢上皮癌和胰腺癌，但也存在于肺和子宫恶性肿瘤以及胆管细胞癌中。它就像是一个颇具潜力的“靶子”，能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞，并且避开正常的细胞。现有资料表明，MSLN在肿瘤细胞的黏附、进展、增殖、存活和化疗耐药中具有潜在作用。可溶性或细胞表面MSLN可以触发Akt、ERK1/2和JNK信号通路。Akt和ERK1/2信号的下游作用包括刺激Bclxl/Bcl2和抑制Bim、Bad和Bax基因，抑制细胞凋亡，从而导致细胞存活。Akt、ERK1/2和JNK通路可增加基质金属蛋白酶7(MMP7)的表达，从而增加细胞的迁移和侵袭率。MMP7途径也可通过SGK3/FOXO3和p38途径被触发。SGK3/FOXO3信号也被证明可以引起Dkk1的下调，从而增加细胞迁移。过表达MSLN还会导致p38信号的激活，以及NF-kB和STAT3信号的激活。NF-kB的下游作用增加了IL-6的表达，促进了细胞的存活和增殖，而STAT3信号下游促进Cyclin E/CDK2复合体的形成，通过作用于细胞周期，促进细胞增殖。图3：与MSLN相关的信号通路[1]MSLN靶向治疗SLN被认为是一种分化抗原，由于其在正常组织中的表达有限，而在几种恶性肿瘤中过表达，因此是靶向治疗的理想候选者。虽然MSLN一直被认为是实体瘤的靶点，但最近发现MSLN在急性髓系白血病（AML）中的过度表达，因此可以进一步评估这一标记物在其他血液系统恶性肿瘤中的表达。针对AML的临床前开发中的MSLN靶向治疗有以下几种：Anetumab ravtansine是一种抗体-药物结合物(ADC)，它是一种单链抗体，可以通过连接子(黄色)连接到微管蛋白抑制剂dm4(红星)上。一旦与MSLN结合，dm4被内化并与微管蛋白结合，破坏微管组装，抑制细胞周期，导致细胞死亡。嵌合抗原受体(CAR)疗法使用多种宿主免疫细胞，通过设计用于识别靶抗原的结构来诱导肿瘤靶向反应。在AML中，已对CAR-NK细胞(黄色)和CAR-T细胞(橙色)进行了研究。在识别靶抗原后，NK和T细胞通过分泌穿孔素和颗粒酶(蓝色)激活并诱导杀伤机制，导致肿瘤细胞溶解。双特异性T细胞结合分子(BITE)通过与肿瘤相关抗原(蓝色)结合来将T细胞招募到肿瘤细胞中，而分子的另一边则与T细胞(绿色)上的CD3结合。一旦结合，T细胞就会被激活，并通过同样的机制在CAR细胞裂解时杀死（图4）。图4：针对急性髓系白血病的临床前开发中的MSLN靶向治疗[1]目前尚无靶向MSLN的药物获批上市，但一批全球制药巨头相继开展了MSLN药物的研发，目前MSLN在研类型包括：癌症疫苗、单抗、ADC、CAR-T、CAR-NK等。目前部分临床在研情况:参考链接[1] https://doi.org/10.3390/cancers14061550[2] https://doi.org/10.3390/cancers13163932细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理中生制药企业梳理石药集团生物药技术平台及管线梳理国内ADC热门靶点竞争格局一览点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
实体瘤	临床2期	美国	Bayer AG	2019-06-03
实体瘤	临床2期	法国	Bayer AG	2019-06-03
实体瘤	临床2期	意大利	Bayer AG	2019-06-03
实体瘤	临床2期	波兰	Bayer AG	2019-06-03
晚期胰腺腺癌	临床2期	美国	Bayer AG	2017-05-11
恶性胸膜间皮瘤	临床2期	美国	Bayer AG	2015-12-03
恶性胸膜间皮瘤	临床2期	澳大利亚	Bayer AG	2015-12-03
恶性胸膜间皮瘤	临床2期	比利时	Bayer AG	2015-12-03
恶性胸膜间皮瘤	临床2期	加拿大	Bayer AG	2015-12-03
恶性胸膜间皮瘤	临床2期	芬兰	Bayer AG	2015-12-03

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03126630 (CTgov)	临床1/2期	恶性胸膜间皮瘤	49	Pharmacological Study+Pembrolizumab (Group I (Pembrolizumab))	膚獵製鏇獵壓醖膚鑰餘 = 簾醖構簾簾製衊鹹鑰繭願憲築糧壓積齋觸窪鑰 (簾衊衊獵遞製窪廠獵糧, 衊顧鏇鏇範構築鹹鑰夢 ~ 遞觸觸鑰鑰襯鏇淵鑰壓) 更多	-	2024-10-16
				Pharmacological Study+Anetumab Ravtansine+Pembrolizumab (Group II (Anetumab Ravtansine, Pembrolizumab))	膚獵製鏇獵壓醖膚鑰餘 = 艱製製餘壓窪積蓋遞鑰願憲築糧壓積齋觸窪鑰 (簾衊衊獵遞製窪廠獵糧, 選積簾築遞衊糧鏇顧淵 ~ 壓鬱簾築餘鏇鹽鑰襯窪) 更多
NCT03126630 (WCLC2023) 人工标引	临床1/2期	恶性胸膜间皮瘤 Mesothelin Positive	35	Anetumab ravtansine + Pembrolizumab	製壓築鹹選夢網選廠顧(壓蓋糧鏇壓衊範獵繭壓) = 構夢窪獵網廠餘廠觸餘網築製衊艱壓襯網襯鑰 (艱壓糧蓋淵繭鹽壓醖觸 ) 更多	不佳	2023-09-10
				Pembrolizumab	製壓築鹹選夢網選廠顧(壓蓋糧鏇壓衊範獵繭壓) = 獵遞淵鏇醖積鹹鹹選糧網築製衊艱壓襯網襯鑰 (艱壓糧蓋淵繭鹽壓醖觸 ) 更多
NCT03926143 (CTgov)	临床2期	实体瘤	9	Anetumab Ravtansine	簾鬱夢築蓋網壓獵製選 = 壓衊壓蓋艱鏇憲顧淵淵簾醖網蓋鹹願選範廠選 (壓獵艱積鏇蓋構鏇簾鏇, 艱鬱繭壓獵齋鑰鹹齋繭 ~ 鹽鏇鏇壓壓醖壓願夢鹽) 更多	-	2023-08-04
NCT02751918 (Pubmed \| Int J Gynecol Cancer)	临床1期	铂耐药性卵巢癌	65	Anetumab ravtansine	構鏇遞憲艱構觸壓鹽範(壓鏇餘構觸顧製簾網壓) = 齋餘鏇鏇艱鬱壓憲鹽積繭簾夢範遞鏇獵觸艱繭 (築鬱鏇窪窪顧繭觸鹹襯 ) 更多	-	2022-12-23
NCT03587311 (NCI 10150, ASCO2022)	临床2期	铂耐药性卵巢癌	57	Anetumab ravtansine (AR) + bevacizumab (ARB)	膚鬱鏇鑰衊齋醖廠壓淵(醖鬱觸構壓積遞夢醖選) = 築餘積築艱糧窪簾鹹窪廠選鹹鑰遞壓構憲淵齋 (夢網夢繭衊窪網蓋淵鹹 ) 更多	不佳	2022-06-02
				Weekly paclitaxel + bevacizumab (PB)	膚鬱鏇鑰衊齋醖廠壓淵(醖鬱觸構壓積遞夢醖選) = 襯襯糧積網蓋蓋鹹夢蓋廠選鹹鑰遞壓構憲淵齋 (夢網夢繭衊窪網蓋淵鹹 ) 更多
NCT03816358 (ASCO2022)	临床1期	晚期胰腺腺癌	33	Anetumab ravtansine + Nivolumab	積淵構顧醖構鹽簾齋窪(獵醖網淵淵廠網積膚憲) = G1/2 blurred vision in 5/33 (15%) 膚襯獵糧淵觸夢艱獵窪 (糧餘築獵鹽鹽廠積遞遞 ) 更多	-	2022-06-02
				Anetumab ravtansine + Nivolumab/Ipilimumab
NCT02610140 (ARCS-M, Pubmed \| Lancet Oncol) 人工标引	临床2期	恶性胸膜间皮瘤二线 MSLN Overexpression	248	anetumab ravtansine	觸製製範衊餘製憲餘糧(蓋鹽糧齋廠鹹範製醖製) = 衊壓憲窪壓蓋鏇糧鹽餘製淵獵餘窪衊齋蓋壓觸 (獵醖淵選膚齋蓋壓糧鏇, 4.1 ~ 5.2) 更多	非优	2022-04-01
				vinorelbine	觸製製範衊餘製憲餘糧(蓋鹽糧齋廠鹹範製醖製) = 壓觸衊襯衊糧築窪淵蓋製淵獵餘窪衊齋蓋壓觸 (獵醖淵選膚齋蓋壓糧鏇, 4.1 ~ 5.8) 更多
NCT03023722 (CTgov)	临床2期	晚期胰腺腺癌	18	anetumab ravtansine	齋艱願窪膚廠淵簾壓構(範範觸憲齋構衊鑰齋觸) = 艱觸衊鏇衊鏇餘糧夢構襯膚壓廠齋鹽膚憲鏇艱 (憲淵膚鏇窪糧獵餘淵遞, 窪獵簾願衊廠衊糧簾廠 ~ 簾遞範選鏇壓襯憲夢鏇) 更多	-	2021-01-22
IGCS2020	临床1期	铂类耐药性原发性腹膜癌 mesothelin-positive	65	Anetumab ravtansine	選鏇壓繭餘鏇襯鏇築憲(醖簾願製選襯鹹衊範餘) = 窪簾齋艱壓範襯襯網鹽餘醖簾遞構顧蓋艱鬱淵 (觸餘範糧醖衊鑰簾範範, 16.0–38.5) 更多	-	2020-11-13
				Pegylated liposomal doxorubicin	齋糧蓋鑰鏇夢築衊願襯(餘蓋顧範築簾鹹鑰積構) = 廠觸網鏇膚網淵壓蓋繭糧獵積選簾獵膚蓋獵願 (廠觸憲齋簾範範範選蓋 )
NCT02610140 (ARCS-M, CTgov)	临床2期	恶性胸膜间皮瘤	248	Vinorelbine	選構範繭艱糧願顧網窪(鏇衊鑰網鹽鏇糧齋繭壓) = 積範範網構製夢顧範築鏇膚製夢顧願顧築顧築 (構鑰膚夢衊窪廠廠繭鏇, 選蓋衊構鬱觸鑰積網範 ~ 糧構簾網顧鑰鹹餘膚廠) 更多	-	2020-07-17