1天2篇论文！Nature揭示一种铁死亡天然抑制剂，或带来抗癌新疗法

2024-02-17

临床研究临床结果

铁死亡（Ferroptosis）最早由哥伦比亚大学Brent R.Stockwell在2012年提出，是一种铁依赖性的、区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型细胞程序性死亡方式。铁死亡的本质是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性下降，脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢，之后二价的铁离子氧化脂质产生活性氧，从而促使铁死亡的发生。铁死亡在肿瘤、神经系统疾病、急性肾损伤、缺血/再灌注等多种疾病的发生发展中起着重要的调节作用。激活或阻断铁死亡途径可缓解疾病进展，为许多疾病的治疗提供了一种潜在策略。1月31日，Nature同时发表两篇铁死亡相关论文：同济大学医学院/附属第十人民医院王平教授团队的论文题目为7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity；德国维尔茨堡大学José Pedro Friedmann Angeli教授团队的论文题目为7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis。两项研究结果都指向一个共同的分子——7-脱氢胆固醇(7-Dehydrocholesterol，7-DHC)，能抑制铁死亡。来源：Nature来源：Nature7-DHC产生于内质网，存储于细胞膜和线粒体，是一种胆固醇合成过程中的代谢中间体。7-DHC其由C5-甾醇去饱和酶（SC5D）合成，并被7-DHC还原酶（DHCR7）代谢，用于胆固醇合成。作为一种不饱和甾醇，7-DHC在其B环中含有一个5,7-二烯，可作为脂肪酸过氧化物自由基的强效氢原子供体。当自由基攻击磷脂时，脂质被氧化并分裂。7-DHC吸收自由基，抵消其触发脂质氧化和铁死亡的能力。7-DHC抑制铁死亡的机制（来源：Nature）两个研究小组都独立发现了胆固醇合成途径的抗衰作用。首先，他们探究了胆固醇合成途径中的几种酶，发现DHCR7酶可以促进铁死亡，这表明DHCR7酶的催化底物7-DHC是防止铁死亡的关键保护因子。随后，两个团队更详细地探讨了7-DHC的作用机制。他们发现，7-DHC结构的甾醇B环上的共轭双键可以使7-DHC吸收自由基，从而减少由过氧化氧化过程驱动的脂质碎片。此外，两个研究小组还发现，麦角甾醇分子（存在于酵母和真菌中，与7-DHC结构相似）也能抑制铁死亡。这一发现表明，胆固醇合成途径中的代谢分子的抗铁死亡作用可能在进化上是保守的，有助于保护多种生物免受铁死亡。王平教授团队的研究显示，铁死亡在癌症和器官缺血再灌注损伤疾病中发挥着重要但不同的功能。研究团队证明，通过靶向抑制远端胆固醇合成中关键酶来调控7-DHC的水平，可能成为临床治疗肿瘤或器官损伤的新靶标。在肿瘤治疗方面，研究团队发现一些肿瘤细胞系的生存依赖于7-DHC，而抑制这类肿瘤细胞中7-DHC的产生能够直接诱导铁死亡的发生，抑制肿瘤的生长。而在器官损伤治疗方面，研究团队发现通过药理学靶向抑制DHCR7可以有效在体积累7-DHC，并治疗小鼠缺血再灌注肾损伤。总结来说，两篇论文都发现了7-DHC可作为铁死亡的天然抑制剂，这一发现可能会带来癌症和其他临床疾病治疗的新方法。参考资料：[1]Florencio Porto Freitas, et al. 7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis. Nature（2024）[2]Yaxu Li, et al. 7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity. Nature（2024）[3]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00080-1[4]https://med.tongji.edu.cn/info/1322/9587.htm推荐阅读标新生物杨小宝：突破制药边界，蛋白降解剂前景无限本导基因蔡宇伽：基因编辑疗法的“终极目标”——体内编辑圣诺医药陆阳：RNAi疗法逆势而上，实体瘤是下一个高地滨会生物刘滨磊：癌症免疫疗法下一张王牌——溶瘤病毒沙砾生物刘雅容：TIL细胞疗法突破不断，2024将是「关键年」霍德生物范靖：iPSC细胞疗法强势崛起，多种疾病治疗有望「开花结果」智核生物须涛：核药赛道火爆，2.0时代机会无限医药魔方Pro新靶点新技术新疗法商务合作：13502093012媒体合作：15895423126版权所有 © 2024 PHARMCUBE。保留所有权利。欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。