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腺病毒载体新冠鼻腔疫苗,即便无法触发高水平中和抗体,也可强效预防
病毒感染
2023-05-08
·
生物制品圈
上市批准
疫苗
临床结果
当前绝大部分获批的新冠疫苗采用的接种方式是肌肉注射,这对于早期的新冠毒株具有非常高的预防保护效果,可达到 95%。随着新冠变异株免疫不断涌现,其免疫逃脱能力和传播力也得到进一步提升,导致肌注式疫苗免疫保护效果显著下降,针对当前流行的 Omicron 变异株(例如,BQ.1.1 和 XBB.1)的免疫保护效果只能达到 30-50%。呼吸道是抵御新冠病毒入侵的第一道防线,肌注式疫苗无法有效触发黏膜免疫,在控制病毒复制和病毒上呼吸道鼻腔脱落方面效果不佳,相比之下,鼻腔疫苗在病毒入侵的初始部位引发强烈的保护性免疫应答。除了无创无针递送的优势外,鼻腔疫苗在触发上呼吸道消除性免疫( sterilizing immunity)方面具有显著优势,因此,不仅可以防御症状性疾病,还可以预防无症状传播。研究者开始尝试口服、鼻腔或者吸入式新冠疫苗,旨在触发黏膜 B 细胞和 T 细胞反应,能够更好地预防
新冠病毒感染
和传播。全球范围内,大概有 100 种不同的黏膜新冠疫苗处于开发之中。印度巴拉特生物技术公司开发的基于黑猩猩腺病毒(chimpanzee Adenoviruses,ChAds)载体的鼻腔接种
新冠病毒疫苗
和
中国康希诺
开发的基于
复制缺陷型人腺病毒 5 型(adenovirus type-5,Ad5)吸入式新冠病毒疫苗
均已获批上市,两者均编码新冠病毒原始株 Spike 抗原,用于初次免疫或者加强免疫。印度巴拉特生物技术公司
iNCOVACC
®鼻腔
新冠病毒疫苗
接种过程
中国康希诺
Covidecia Air 吸入式
新冠病毒疫苗
接种过程印度巴拉特生物技术公司生产的
iNCOVACC
®鼻腔
新冠病毒疫苗
,以复制缺陷型大猩猩腺病毒为载体,编码基于 Wuhan-1 原始株的 Spike 蛋白(ChAd-SARS-CoV-2-S)。Spike 序列采用 2P 突变,从而表达稳定的融合前构象蛋白。华盛顿大学医学院 Michael S. Diamond 等人是 ChAd-SARS-CoV-2 技术的发明者,而印度巴拉特生物技术公司从
华盛顿大学
获得该项技术的商业生产授权。Michael S. Diamond 还是众多知名医药公司的科学顾问,例如,
GSK
,
Moderna
,
Inbios
,
Ocugen
,
Vir Biotechnology
等。2023 年 5 月 4 号,Michael S. Diamond 团队在 BioRxiv 上传预印本文章:A bivalent ChAd nasal vaccine protects against SARS-CoV-2 BQ.1.1 and XBB.1.5 1 infection and disease in mice and hamsters,他们设计出ChAd-SARS-CoV-2-BA.5-S 鼻腔迭代新冠疫苗,编码 Omicton 变异株 BA.5 Spike 蛋白。Spike 序列采用 6P 突变,同时突变 Furin 切割位点(RRARS→GSASS),旨在高效表达稳定的融合前构象Spike蛋白。👀 ChAd 疫苗触发的系统性和黏膜抗体反应在小鼠中,采用鼻腔接种递送基于 ChAd 载体的新冠病毒疫苗触发强烈的系统性血清 IgG 和 IgA 反应。单价 ChAd 疫苗能够触发更强烈的、靶向同源型新冠病毒株的特异性抗体反应,而二价 ChAd 疫苗触发针对原始株和 Omicron 变异株(BA.5.5,XBB.1,BQ.1.1)更加均衡的血清 IgG 和 IgA 反应。这些数据与先前采用肌肉注射新冠 mRNA 二价疫苗得到的数据是一致的,也就是说,相比于单价疫苗,二价疫苗触发更加广谱的血清抗体反应。除了系统性血清抗体反应,在小鼠肺泡灌洗液(BALF)中,采用鼻腔递送二价 ChAd 疫苗同样触发更加广谱的 IgG 和 IgA 黏膜抗体反应。不管是编码新冠原始株 Spike 蛋白的
ChAd-SARS-CoV-2-S
S,还是编码 BA.5 Spike 蛋白的 ChAd-SARS-CoV-2-BA.5-S,两者均在血清和肺泡灌洗液中触发的靶向 XBB.1 的中和抗体滴度极低。这可能是由于 XBB.1 分支的 Spike 蛋白在 NTD 和 RBD 存在额外突变,使其能够逃脱由 Wuhan-1 或者 BA.4/5 抗原触发所产生的的中和抗体。👀 ChAd 疫苗触发黏膜驻留记忆 T 细胞在先前接种疫苗或混合免疫(hybird immunity)的情况下,记忆 T 细胞可控制 SARS-CoV-2
感染
感染和复制,特别是在血清中和抗体滴度较低的时
CD69
69+103+组织驻留记忆 T 细胞(TRM)是关键的局部黏膜免疫效应细胞,能够快速响应或者分化,从而
呼吸道病毒感染
感染。采用鼻腔接种递送单价或者二价 ChAd 疫苗均能在小鼠肺部组织和小鼠肺泡灌洗液(BALF)中触发特异性
CD8
D8+TRM 细胞。而且,编码 BA.5 Spike 的单价或者二价 ChAd 疫苗触发的TRM反应和编码 Wuhan-1 Spike 的单价 ChAd 疫苗触发的 TRM 反应程度相当,这可能是由于 Spike 蛋白的显性表位在各个新冠变异株中相当保守。此前,有研究发现人体接种 BA.5-二价 mRNA 疫苗后,触发产生的中和性抗体能够被 XBB 分支毒株大幅逃逸,但是,诱导产生的 T 细胞仍然会识别 XBB 分支毒株。👀 攻毒测试评估抗体反应和免疫保护效果鼻腔免疫 2 个
K18
K18-hACE2 小鼠进行攻毒测试。接种 3 种类型 ChAd 疫苗的小鼠均未出现 WA1/2020 或者 XBB.1.5 引发的体重减轻现象,均未在鼻腔和鼻甲中检测到 WA1/2020 或者 BQ.1
感染
感染。虽然血清或者肺泡灌洗液中靶向 XBB.1.5 的中和抗体滴度非常低,但是,在接种 3 种类型 ChAd 疫苗小鼠的上呼吸道只检测到极其微量的 XBB.1
感染
感染(102 N gene/mg)。通过被动免疫证实,ChAd 疫苗免疫小鼠后触发的针对 XBB.1.5 的免疫保护效果由除了血清抗体反应以外的其他免疫机制介导。在肺部(下呼吸道),单价或者二价 ChAd 疫苗均能很好地预
感染
鼠感染测试毒株,然而,接种单价 ChAd 疫苗的小鼠会出现更多的异源
感染
株感染。
XBB1.5 突破性感染
性感染在接种单价或者二价 ChAd 疫苗的小鼠上均会出现,但是,接种二价价 ChAd 疫苗的小鼠肺部的病毒载量更低,病理损伤更小,展现出更加广谱性的预防效果,即
XBB.1.5 的突破性感染
性感染,也只能检测到极低的滴度(900 N gene /mg)。一般认为,中和抗体水平与疫苗触发的免疫保护效果密切相关。接种单价或者二价 ChAd 疫苗的小鼠触发的靶向 WA1/2020 或者 BQ1.1 的抗体滴度水平(血清中和抗体、IgG 结合抗体以及 IgA)和肺部病毒载量呈现负相关性。这种负相关性在 XBB.1.5 毒株攻毒测试中并未发现,这可能是由于 XBB.1.5 强烈的免疫逃脱能力造成的。👀 ChAd 疫苗免疫叙利亚仓鼠的保护效果叙利亚仓鼠天然易感新冠病毒,经常作为临床前动物模型
新冠病毒疫苗
病毒疫苗保护效果。单价(Wuhan-Spike)或者二价 ChAd 疫苗鼻腔接种免疫叙利亚仓鼠,触发的靶向新冠原始株 WA1/2020 的血清抗体反应程度是相当的,然而,二价 ChAd 疫苗触发更高水平的靶向 BA.5 或者 XBB.1.5 的血清抗体反应。而且,二价 ChAd 疫苗免疫小鼠的上下呼吸道中也具有更低的病毒载量。👀 结论鼻腔接种 ChAd 疫苗能够有效触发靶向同源新冠病毒株的系统性免疫反应和黏膜免疫反应,而且,二价 ChAd 疫苗能够触发更加广谱性的免疫反应。单价或者二价 ChAd 疫苗均无法触发高水平的靶向 XBB.1.5 的血清中和抗体反应,但是,二价 ChAd 疫苗在呼吸道黏膜能够触发强烈的抗体反应和记忆 T 细胞反应,诱发针对新冠原始株和 Omicron 变异株更加广谱性的预防效果。在攻毒试验中,二价 ChAd 疫苗免疫的小鼠呼吸道具有更低的病毒载量,肺部病理性损伤也更轻。最重要的是,通过这项研究,我们可以清楚地看到,以腺病毒以载体的新冠疫苗,采用鼻腔接种的方式,即便在触发的血清或者肺泡灌洗液的中和抗体水平很低的情况下,也能使得小鼠对新冠变异株表现出强烈的免疫预防效果。当然,这项研究还存在诸多不足之处:第一,由于肺泡灌洗液的获取具有侵略性,只能在试验终止点操作,因此无法将黏膜IgA和肺部T细胞反应和ChAd免疫保护效果之间建立联系;第二,这项研究均是在ChAd疫苗免疫小鼠2个月后进行免疫反应分析和保护效率测试,应该在更长的时间范围检测ChAd疫苗触发的黏膜免疫和系统性免疫的持续时间;第三,这项研究中ChAd疫苗均是单剂量接种,应该进行加强免疫或者混合免疫背景下检测疫苗保护效果;第四,ChAd疫苗触发强烈的TRM反应,但是,并未证实其在免疫保护方面的作
CD8
要在CD8+T细胞缺乏的小鼠中进行攻毒测试。第五,未来还需要在非人灵长类动物模型以及人体验证该项工作的得到的数据。
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机构
康希诺生物股份公司
University of Washington
GSK Plc
[+4]
适应症
病毒感染
感染
呼吸道病毒感染
靶点
SARS-CoV-2 S protein
CD69
CD8
[+1]
药物
新冠病毒疫苗(怡道生物)
iNCOVACC
标准版
¥
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