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中国科学院
/
中山大学
:
实体瘤
重要治疗靶点,尤其适用于
结直肠癌
2023-08-26
·
生物制品圈
临床结果
临床研究
导读:10 - 11易位甲
基胞嘧啶双加氧酶2 (TET2)
突变引起的功能障碍在血液系统
恶性肿瘤
中被广泛报道。然而,
TET2
在包括
结直肠癌(CRC)
在内的
实体癌
中的作用尚不清楚。近日,中国科学院广州生物医学与健康研究所的李长朋、郑辉研究团队与
中山大学
肿瘤防治中心的买世娟研究团队在《Cell Death&Disease》上发表题为“Nuclear localization of TET2 requires β-catenin activation and correlates with favourable prognosis in colorectal cancer”的文章。在本研究中,研究人员发现
结直肠癌
中
TET2
功能障碍主要是由于
TET2
核定位减少,并且
TET2
核定位与患者更好的生存相关。使用
β-catenin
通路激活剂IM12和
TET2激活剂维生素C
TET2
激活剂维生素C增强
TET2
在低表达条件下的作用,在体外和体内均观察到对
肿瘤
生长的协同抑制作用。总之,这些数据表明,β-catenin介导的
TET2
核定位是
实体瘤
的一个重要治疗靶点。https://www.nature.com/articles/s41419-023-06038-x研究背景 01 在包括
癌症
在内的造血系统疾病患者中,10 - 11易位
甲基胞嘧啶双加氧酶2 (TET2)
突变是最常见的遗传异常之一。
TET2
属于TET蛋白家族,催化5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mC)转化为5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine, 5hmC)。多项研究表明,突变诱导的
TET2
功能障碍导致造血细胞系失调和随后发生的髓系异常。
骨髓增生异常综合征
、
急性髓系白血病
和淋巴系统恶性肿瘤的
TET2
突变频率分别约为20 ~ 35%、12 ~ 34%和2 ~ 33%。
TET2
突变与
JAK2
、
ASXL1
、
SRSF2
和
KRAS
突变协同驱动多种血液系统
恶性肿瘤
的发生发展。在
实体瘤
方面,有几篇论文报道了
TET2
在癌组织中的表达降低,以及在
结直肠癌
组织中
TET2
的核丢失。然而,
TET2
在
实体癌
中作用的潜在机制以及
TET2
的细胞定位的确切调控在很大程度上是未知的。β-Catenin由CTNNB1基因编码,β-Catenin信号通路的异常与
实体瘤
的发生、发展、复发和化疗耐药有关,尤其是
结直肠癌(CRC)
。失活的
β-catenin
是维持细胞间黏附的重要黏附连接蛋白。一旦被激活,细胞黏附复合物被释放,上皮细胞转化为更多的间充质表型。在细胞质中,
β-catenin
与T细胞因子/淋巴增强因子家族1 (T-cell factor/lymphoid enhancer factor family 1, TCF/
LEF-1
)形成复合体后转位至细胞核,诱导WNT-
β-catenin
通路激活。所有这些发现都强烈支持活化的
β-catenin
是EMT和
WNT
/
β-catenin
通路的核心蛋白,并且与
肿瘤
状态的维持密切相关。研究方法 02
TET2
在
结直肠癌
的发生发展过程中发挥重要作用为了确定
TET2
功能障碍的总体情况,研究人员在TCGA数据库中来自不同器官的
癌症
中检测了
TET2
的突变和表达。如前所述,在淋巴系和髓系
肿瘤
中发现了高频率的基因突变,其中约67%的突变位于催化结构域,影响
TET2
的DNA去甲基化活性。
实体瘤
的基因突变频率(1.93%,42224例
实体瘤
中有815例发生突变)和影响
TET2
活性的突变比例(18.7%,815例
实体瘤
中有152例突变位于催化结构域)均较低。相反,我们在包括
CRC
在内的数种
实体瘤
中发现了低水平的
TET2
mRNA。因此,
TET2
功能障碍在
实体瘤
中的机制可能不同于
血液肿瘤
。
TET2
在
实体瘤
中的功能障碍机制不同于
血液肿瘤
研究意义 03 在本研究中,研究人员发现
实体瘤
和
血液肿瘤
之间
TET2
功能障碍的差异主要是由于细胞环境的差异。在
实体瘤
中,细胞通常通过黏附复合物相互粘附。E -钙黏蛋白(E-cadherin)和β-连环蛋白(β-catenin)是细胞黏附复合物的成员。然而,B细胞和T细胞表达与细胞间和细胞-底物相互作用相关的基因,如E -钙黏蛋白和N -钙黏蛋白,的表达水平相对较低。
造血肿瘤
细胞多在悬浮状态生长,不能利用E-cadherin将β-catenin锁定在膜复合物中。然而,在
实体瘤
中,当细胞感受到缺氧等EMT刺激时,
E-cadherin
被降解,不仅诱导间充质表型,而且从膜复合物中释放β-catenin。因此,β-catenin从细胞黏附复合物的释放是参与
实体瘤
发生发展的基本细胞过程。但是,
血液癌
细胞中没有这种现象。本研究揭示了
TET2
在
实体瘤
中活性调节的独特机制。所有这些结果表明,
TET2
,特别是其定位和活性,是危及生命的
晚期肿瘤
的一个新的治疗干预靶点。参考资料:https://www.nature.com/articles/s41419-023-06038-x识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
中国科学院
中山大学
适应症
急性髓性白血病
实体瘤
癌症
[+4]
靶点
TET2
CTNNB1
JAK2
[+6]
药物
维生素C
标准版
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