伯牙遇子期，他联手知音改变了全球数百万“不死的癌症”患者的命运

2024-03-09

引进/卖出并购申请上市

▎药明康德内容团队编辑类风湿关节炎是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，全世界范围内，约有1%的成年人会受到它的影响。这种病主要危及关节膜、软骨组织和骨骼，导致关节损坏、疼痛和变形，由于其致残率高、危害性大，因此在医学上被称为“不死的癌症”。幸运的是，在过去的几十年间，得益于医学和科技的进步，类风湿关节炎的治疗已取得巨大的进步，尤其是抗肿瘤坏死因子（TNF）疗法，此类疗法的引入不仅开辟了类风湿关节炎治疗领域的新纪元，也为全球数百万患者提供了新的治疗方案，显著提升了他们的生活品质。回顾抗TNF疗法的诞生史，马克·费尔德曼（Mark Feldmann）教授和拉文德·梅尼（Ravinder Maini）教授在其中发挥了关键的作用。这两位科学家的紧密合作和深入研究，揭示了TNF在类风湿关节炎炎症反应中的核心作用，并以此为基础开发了抗TNF疗法。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，以费尔德曼教授的视角为大家讲述两位科学家的探索之旅。▲Mark Feldmann博士（图片来源：药明康德内容团队制作）为帮助更多人转战免疫学研究领域马克·费尔德曼出生于战乱年代，8岁时跟随父母移民到了澳大利亚。尽管移民后的日子艰苦，但费尔德曼的父母依然没有放松两兄弟的学业，不遗余力地将他们送入了医学院。在医学院学习了一段时间后，费尔德曼发现相比于做医生，他对探索疾病的发病机制更加着迷。这使得他在完成了住院医师的培训后，希望再次回到学校，专注于做一些疾病研究。随后，费尔德曼争取到了在沃尔特和伊丽莎·霍尔研究所（Walter and Eliza Hall Institute）读博的机会，师从澳大利亚杰出的科学家之一格斯·诺萨尔（Gus Nossal）教授，专攻免疫学领域。1980年代初，费尔德曼获得博士学位后，举家搬迁到了处于地球另一端的伦敦，继续他的科研梦想。当费尔德曼的父亲问他为什么不做医生时，他说：“如果研究结果有用，我可以帮到成千上万的患者，而不仅仅是一个一个地对他们进行救助。”在说这些的时候，费尔德曼没有想到后来，他的梦想真的实现了。开启自身免疫研究，找到最佳拍档出于对自身免疫这种生理现象的强烈好奇心，费尔德曼在进入伦敦大学学院后把注意力放在了一种会导致甲亢的自身免疫性疾病上。在这种疾病里，一些甲状腺细胞会过度表达一类可以激活免疫反应的分子。一些科学家在其他自身免疫性疾病中也发现了这类分子的踪影，而在此类分子增多的背后，则是细胞因子的刺激。基于这个观察结果，费尔德曼提出了一个大胆的假设，激发自身免疫性疾病的，或许正是细胞因子。为了验证这个想法，费尔德曼决定从罹患自身免疫性疾病的患者组织中，寻找是否含有过量的细胞因子。然而，在他原本研究的疾病中，很难获取到足够量的炎症组织让他开展相关实验。于是，费尔德曼决定从其他病变组织入手进行研究，比如类风湿关节炎。图片来源：123RF当时，在类风湿关节炎的治疗中，医生经常会切除患病组织，以缓解患者的症状。这些组织恰好能够作为费尔德曼的研究材料，但他已经不在临床一线工作了，该从哪里获取这些组织呢？好在费尔德曼的一位熟人在了解到他的困难后给他介绍了一位绝佳的合作者——拉文德·梅尼教授。这位梅尼教授是伦敦肯尼迪风湿病研究所（Kennedy Institute）的风湿病顾问，不仅在自身免疫性疾病相关的细胞因子研究领域拥有十多年的科研经验，同时还兼顾着临床工作，这让他有充足的机会帮助费尔德曼获取所需的研究材料。费尔德曼的大胆假设令梅尼非常感兴趣，俩人一拍即合，当即开始策划后续的研究该如何进行。发现引爆整条免疫反应的“火花”要证明费尔德曼的假设，费尔德曼和梅尼首先要证明在类风湿关节炎患者的关节细胞中确实存在着大量促炎性的细胞因子。那时，科学家们已经可以通过生物技术识别单个细胞因子，这为两位科学家的研究提供了极大的便利，他们很快便证实了这一推测。随后，费尔德曼和梅尼提出了一个更为大胆的推测，自身免疫性疾病造成的损伤是由免疫细胞产生的细胞因子在组织中持续作用引起的，并且在疾病的早期阶段还存在着引爆整条免疫反应的“火花”，只要扑灭这个火苗，就有可能从根本上阻止自身免疫性疾病的发生和发展。然而，当时的主流观点与费尔德曼和梅尼的观点完全相反。主流观点认为免疫系统是一个复杂的系统，并且许多细胞因子的功能存在着重叠，只阻断该系统中的单个分子大概率无法使失控的系统恢复正常，就像阻断这个分子让它失去作用，说不定人体会让另一个分子加加班，把这个分子的活一块儿干了。而即使费尔德曼和梅尼的“火花”理论是对的，持反对意见的科学家们也不认为仅凭这些信息就能开发出治疗类风湿关节炎的有效疗法。然而不久后，费尔德曼和梅尼就真的找到了他们设想中的那朵关键“火花”。那时，科学家们已经发现，白细胞介素-1（IL-1）能够在动物组织中引起关节损伤，而患有类似于类风湿关节炎这样的疾病的小鼠的发炎关节中存在着IL-1。这些结果表明，IL-1很可能是类风湿关节炎的潜在病因。那么，再往前捋，是否还存在着可以调控IL-1的细胞因子呢？为了找到这个问题的答案，费尔德曼和梅尼往培养基中加入了抑制各种细胞因子的抗体。和设想中的一样，大部分的抗体都无法减少IL-1的产生，唯一的例外是作用于TNF的抗体。为了确认这两者之间的作用关系，费尔德曼和梅尼随后往培养基中加入了抑制IL-1的抗体，但这个操作没有影响TNF的水平。随后，两位科学家在类风湿性关节炎滑膜细胞中证实了他们的推测，抗TNF-α抗体能够显著降低IL-1的产生，表明TNF-α可能是IL-1的主要诱导因子，且抗TNF-α药物具有治疗类风湿性关节炎的潜力。这一结果于1989年被发表在了《柳叶刀》杂志上。除了费尔德曼和梅尼，其他科学家也发现，TNF-α不但能够对IL-1产生影响，还可以抑制多种促炎症细胞因子的产生。一系列结果表明，费尔德曼和梅尼的“火花”理论很可能是对的，仅仅阻断TNF-α，确实可以明显缓解整个炎症反应。▲导致类风湿关节炎的细胞因子级联反应（图片来源：参考资料[2]）这一连串的发现为研究人员开发类风湿关节炎的创新药指明了方向，许多科学团队开始尝试使用TNF-α抗体来治疗具有类风湿性关节炎样症状的小鼠，费尔德曼和梅尼的团队自然是其中一员。1992年，他们与其他科学家联合发表的论文表明，抗TNF疗法能够改善类风湿关节炎模型小鼠的关节肿胀和损伤。其它科学团队的研究结果也都与费尔德曼和梅尼团队的结果一致。至此，TNF这个潜在治疗靶点在动物研究里已得到了充分验证。下一步，就是推进到患者体内了。临床试验大获成功，多款抗TNF疗法成功上市尽管费尔德曼和梅尼非常迫切地想要在人体试验中验证抗TNF疗法治疗类风湿关节炎的疗效，但来自小鼠的抗体并不适用于人体。即便这些抗体可以结合人类的TNF-α，但由于其基因序列来源于小鼠，这些抗体在人体内会引起免疫反应，有潜在的危险副作用。20世纪90年代初，一些公司通过基因工程，开发出了人-鼠嵌合抗体。这些抗体通过基因改造，含有的非人源成分更少，可以减少免疫反应的产生。费尔德曼和梅尼很快就通过朋友所在公司的技术获得了靶向TNF-α的嵌合抗体（也就是现在的英夫利昔单抗，infliximab），在发表动物实验研究结果的同一年，俩人就启动了首个使用抗TNF疗法治疗类风湿关节炎的临床试验。由于没有人能确定英夫利昔单抗是否会对患者产生无可挽回的副作用，这项研究只招募了20名已用尽所有现有疗法的类风湿关节炎患者。然而，结果出人意料地好！在接受英夫利昔单抗治疗仅仅几小时后，这些患者就表示感觉好多了，关节也松快了不少。在完成为期两周的治疗后，一些严重的患竟然渐渐恢复了行动能力，能够打高尔夫球和爬楼梯了！对患者进行的医学检验结果也表明这些患者体感上的改善并非心理作用。不过，在完成治疗后的第6周到12周内，这些患者的症状开始复发。研究人员随即再次为他们施用了英夫利昔单抗，患者的症状再次得到了改善。尽管这些患者最终还是复发了，但已足以证明，这种抗体疗法是安全有效的，值得进一步开展更大规模的临床试验。1994年，费尔德曼、梅尼及他们的合作研究者在《柳叶刀》杂志公布了一项纳入了73名类风湿关节炎患者的多中心、随机、双盲研究的积极结果。近八成接受高剂量英夫利昔单抗的患者的症状在治疗后的4周内得到了缓解，血液中的炎症标志物水平也急剧下降。在后续的研究中，费尔德曼和梅尼还测试了英夫利昔单抗联用此前已被批准用于治疗类风湿关节炎的化疗药物甲氨蝶呤的疗效。结果表明，这种联合疗法的安全性和耐受性都十分良好，它的到来为那些对甲氨蝶呤等传统改善病情的抗风湿病药物响应不足的中重度类风湿关节炎患者带来了新的选择。基于抗TNF疗法在临床试验中的亮眼表现，此类疗法的上市过程也格外顺畅。1998年11月，Immunex Immunex公司（已于2002年被安进收购）开发的依那西普（etanercept）获美国FDA批准上市，成为了全球首个获批用于治疗类风湿关节炎的抗TNF疗法。英夫利昔单抗紧随其后，于1999年获FDA批准与甲氨蝶呤联用用于治疗类风湿关节炎。2002年，另一款用于治疗类风湿关节炎的重磅疗法阿达木单抗（adalimumab）获批上市，该疗法还是首个获批用于人类的全人源抗体。相关阅读：抗体工程传奇：他的发现拯救数百万患者于水火后记回溯历史，距离费尔德曼教授第一次将细胞因子与免疫疾病联系到一起，已经过去了大约40年。在抗TNF疗法之后，科学家们现已开发出了更多治疗类风湿关节炎患者的生物靶向药，不仅有靶向细胞因子IL-1和IL-6的拮抗剂，针对B细胞表面CD20抗原的单抗，还有通过干扰T细胞的免疫活性来治疗类风湿关节炎的免疫调节剂。这些具有不同作用机制的靶向药，让类风湿关节炎的治疗迈入精准治疗的靶向时代。目前，类风湿关节炎已经从一个没有有效治疗方法、可能导致高度残疾的疾病，变成了一种可以很好地控制、许多患者都能达到缓解的慢性病。很多类风湿关节炎患者回归到了正常的生活，他们可以重新自己逛街、梳头发、接孩子……基于费尔德曼教授和梅尼教授在发现抗TNF疗法可以有效治疗类风湿性关节炎方面作出的突出贡献，两人于2003年荣获素有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖。▲2003年拉斯克临床医学研究奖得主（图片来源：拉斯克奖官网）希望在科学家、医生、医药企业等多方的共同努力下，人类终有一天能够彻底攻克这种“不死的癌症”。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Anti-TNF for treating rheumatoid arthritis. Retrieved March 8, 2024, from https://laskerfoundation.org/winners/anti-tnf-for-treating-rheumatoid-arthritis/[2] Bornadata Bain, et al., (2003). Adalimumab. Nature Reviews Drug Discovery[3] Brennan, F.M., Chantry, D., Jackson, A., Maini, R.N., Feldmann, M. (1989). Inhibitory effect of TNF alpha antibodies on synovial cell interleukin-1 production in rheumatoid arthritis. Lancet. 2, 244–247.[4] Williams, R.O., Feldmann, M., and Maini, R.N. (1992). Anti-tumor necrosis factor ameliorates joint disease in murine collagen-induced arthritis. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 89, 9784–9788.[5] Elliott, M.J., Maini, R.N., Feldmann, M., Kalden, J.R., Antoni, C., Smolen, J.S., Leeb, B., Breedveld, F.C., Macfarlane, J.D., Bijl, H., and Woody, J.N. (1994). Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha versus placebo in rheumatoid arthritis. 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