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一半魔鬼，一半天使，核药的黄金时代

2023-09-10

抗体药物偶联物放射疗法

东京时间8月24日下午1时许，日本东京电力公司正式开始向海洋排放福岛第一核电站核污染水，再引世界争议。据悉，福岛核污染水含有60多种放射性核素，很多核素尚无有效处理技术，部分长寿命核素可能随洋流扩散并形成生物富集效应。据德国海洋研究机构研究表明，自排海之日起，相关放射性物质在57天内即可扩散至太平洋大半区域，10年后将蔓延至全球海域。从广岛原子弹爆炸，切尔诺贝利核电站事故，福岛核事故、三里岛核事故，到伊朗核问题，似乎每次“核”的出现都与灾难挂钩，但事实上，在医学领域引入核技术后，衍生出核医学、核医疗相关产业，目前已成为治病救人的“宝藏元素”。放射性药物的发展最早可以追溯至20世纪初期，距今已有100多年的历史。1903年，居里夫妇和贝克勒尔凭借对原子放射性的突破性发现而获得当年的诺贝尔奖；1905年，居里夫人创制镭针，进行了第一例放射性同位素的插入治疗，揭开了放射性药物发展的序幕；1950年，雅培推出第一种商业放射性药I131人体血清蛋白（RISA）开创了核素药物进入医疗市场的先河，此后核素药物经历了一系列的发展和开发迭代。核药发展历程目前，核医疗已成为一项价值数百亿美元的产业，成为全球癌症患者的福音。21世纪初，这种含有放射性核素的特殊药物，在探索中逐渐用于治疗和诊断各种疾病；2018年，Novartis的Lutathera（177LU-DOTATATC：FDA批准的首个肤受体放射性核素疗法）上市后，不仅因为其强大的疗效，更因为这款药物的市场表现，让全球为之震动；仅2019年，Lutathera的销售额就超过了4.41亿美元，至此，核素药物再度被放在了聚光灯下；2020年，全球核药市场规模飙升至93亿美元，其中绝大部分为诊断药物；不过，近年来，更多人关注到了核素药物在肿瘤治疗中的潜力。比如RDC（放射性核素偶联药物），它能够把放射性核素与特异性的单克隆抗体结合，使得药物更加精准地找到并攻击癌细胞。核素偶联药物（RDC）属于核素药物的一种，主要由靶向配体（Ligand）、连接臂（Linker）、螯合物（Chelator）和核素（Radioisotope）构成。在偶联药物领域，大家比较熟知，研究最充分、商业化最成功的应该是抗体偶联药物（antibody drug conjugates, ADCs）。RDC作为一种创新的药物形式，既与ADC和小分子-药物偶联物 (Small molecule-drug conjugate， SMDC)有许多相似之处，也有截然不同的差异，一定程度上更像是ADC和SMDC的集成者。与ADC药物相似，利用抗体或小分子介导特异性靶向作用，将细胞毒性分子或成像分子如放射性核素递送至靶位置，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于组织局部，在高效精准治疗的同时降低全身暴露对其他组织造成的损伤。核素带来的放射性射线所产生的能量可破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭快速分裂和生长的癌细胞。而且在药物结构上，RDC主要由介导靶向定位作用的抗体或小分子（Ligand）、连接臂（Linker）、螯合物（ Chelator）和细胞毒/成像因子（放射性同位素， Radioisotope）构成，这也与RDC和ADC与SMDC相似。RDC结构示意图RDC与ADC和SMDC的最大差异是药物载荷，RDC不再是小分子药物，而是放射性核素，既可用于诊断也能实现治疗功能；在组成上，RDC也略有差异，需要添加螯合毒素的特定官能团结构（Chelator）。当前常用的配体包括小分子（如PSMA-617）、抗体等，放射性同位素包括作为示踪剂的68Ga、64Cu，以及用于治疗的177Lu，213Bi等，使用不同的医用核素，可以起到显像或治疗的不同功能，部分核素兼备两种能力。这也就代表着，相比ADC，RDC具有多肽半衰期更短、系统毒性风险更低、药物安全性更高、医学影像获取结果更短、靶向肿瘤病灶治疗更精准，医生用药更精准等特点。RDC技术的出现使治疗性核药的发展潜力逐渐被认可，拜耳、诺华等制药巨头纷纷入局，尤其是近几年被FDA批准的RDC药物呈现逐渐增多的趋势暗示着RDC赛道的药物开发可能正在升温。中国企业在研核药概况尽管核药在过去的一个世纪里已取得巨大的进步，但RDC药物仍然面临着许多挑战：供应链需求：获取RDC所需的生产原料难度较大、生产成本较高。为了制造特定的放射性同位素，可能需要特定的核反应堆或粒子加速器。这些高技术设备不仅初期投资巨大，其运营和维护也需要大量的经费。更关键的是，技术用钼-99的供应紧张可能影响医用锝-99m的生产。锝-99m在当今临床上是最常用的放射性同位素，它在各种医学检查中都有应用。因此，任何供应链的中断都可能对整个医疗体系造成巨大的冲击。临床应用的负责性：RDC药物在临床上的应用也需要一个漫长的流程。每一种新药都需要经过严格的审批过程，放射性药物同样需要满足各种安全和有效性的标准。因此每一种RDC药物的研发，都需要进行大量的临床试验。这些试验不仅耗时、成本高昂，而且需要严格的监管。此外，与其他已经被广泛研究和应用的治疗策略（如抗体药物偶联物，ADCs）相比，RDC的研究相对较少。这意味着目前公认的RDC靶点也相对较少，同时也代表RDC的研究领域还有很大的发展空间。一些常见的RDC靶点，如PSMA、SSTR、CD20和HER2/neu，已经在某些肿瘤治疗中展现了其价值。然而，RDC的应用还需要面对α粒子的衰变带来的副作用。α粒子的高线性能量传递（LET）意味着它们可能对细胞造成严重的伤害，如果RDC未能准确地靶向到肿瘤细胞，那么健康的细胞也可能受到损伤。此外，α粒子的衰变还可能影响药物的生物活性。图片源自网络侵权删除放射性废物处理：放射性废物的处理也是RDC应用中的一大问题。处理放射性废物需要符合严格的国家和国际标准，同时，这些废物需要在特定的设施中进行存储和处置，以防对环境和人体造成伤害。产能问题：相对于其他偶联药物，核药由于涉及放射性核素的使用，对于资质的要求非常高。与欧美国家相比，我国在医用核素的供应以及核药的品种上都有很大的差距，核药有巨大的发展空间。核素偶联药物的瓶颈之一就是产能问题，即便国外已上市产品，都面临产能不足的问题。诺华曾经宣布暂停 Pluvicto 对新患者的供应，就是因为产能受到限制，生产工厂已满负荷运行。造成这种产能限制的原因还在于与普通药物不同的是，由于核素的半衰期的制约（如在 Pluvicto 中镥-177 的半衰期为6.6d），核素偶联药物的“保质期”非常短暂，这对药物的配送和运送也提出了极大挑战。研究成本：RDC的研发、生产、临床试验和废物处理，都需要大量的资金投入，因此RDC药物的价格较为高昂。对于很多国家和地区，尤其是那些医疗资源有限的地方，RDC的应用可能还需要很长时间。尽管如此，随着更多的研究和实践，RDC无疑将为医学治疗，尤其是肿瘤治疗，开辟新的路径。全球热点核药研发情况在医药产业的新一轮创新中，放射性核素偶联药物（RDC）正显露出巨大的潜能。为了让RDC为更多人带来医疗福音，宝龙生物药创新发展先导区联合政府将构建良好的核药产业发展环境。宝龙生物药创新发展先导区联合政府规划，将为企业提供重要的支持。面对上游的医用同位素供应短缺的问题，将集中资源和技术，与国内外同位素供应商建立合作关系，确保原材料供应，并积极协调开通海外原材料通关绿色通道。此外，园区将鼓励企业之间、企业与全球顶尖科研机构间的技术合作与共享，以优化供应链并降低成本。同时，在中游的核药研发、生产、流通环节，园区将联合政府及科研机构、平台类企业，为新兴和已有的核药企业搭建先进的研发中心和公共实验室，鼓励核药的原创性和治疗性研发。考虑到全球核药研发的繁荣，特别是镥[177Lu]的高关注度，园区将组织国际学术交流和合作，促进技术转移和共享，从而提高核药的研发效率和质量。在研发阶段，鉴于国内的中国同辐、东城药业占据核药房资源的现状，新兴企业更倾向于自建，而在大规模商业化阶段，大多数企业会选择与核药房企业合作。而自建核药房资金压力大，核药房的建设周期基本都要3年起，单个核药房的投资大概超过4000万，营收千万左右才可达到盈亏平衡。因此，未来新兴核药企业会先着重在单品类竞争上塑造优势，再与中国同辐、东诚药业等企业的核药房资源进行合作。因此，园区将为中游产业链赋能，一方面将储备优质的核药房供应商，另一方面将根据新兴核药企业所处的阶段，通过资源的合作共享帮助其节约成本。核药产业链另外，对于下游的临床应用，园区将开展与医院和临床研究机构的合作，推动建立核药临床研究和应用中心，促进核药的安全和有效应用。由于核药市场的高速发展，园区基金也将重点关注核药的创新，包括靶点、适应症和核素创新。此外，促进产业链上下游的合作，以及与ADC、PDC的联动，也是园区的重要任务。最后，园区将鼓励和支持核药CRO/CDMO板块的发展，为企业提供高质量的研发和生产外包服务。宝龙生物药创新发展先导区为核药研发的上、中、下游提供全链的保障支持，将与核药企业共同面对RDC药物治疗的潜力与挑战。如今，随着科技进步与医疗领域的深入研究，核药已经演化成为现代医疗的一大力量。作为医疗行业的相关者，园区将协力核药科研企业进行更深入的研究，并寻找创新的解决方案。可以预见的未来是，随着医疗技术的发展，宝龙生物药创新发展先导区将持续为核医疗产业的高质量发展添砖加瓦、保驾护航。宝龙生物药创新发展先导区宝龙生物药创新发展先导区，作为新一代生物药专业化产业园区，重点引进抗体药物、细胞治疗、基因治疗三大生物药特色产业，外延打造医疗器械、AI制药、体外诊断、生物医药材料、基因检测等核心X产业；园区占地面积约72万㎡，总建筑面积约200万㎡，计划总投资约300亿元，预计2026年基本全部建成，为企业提供以生物医药高端厂房为主，集生产配套设施、共享实验室、公共服务平台于一体的高品质产业空间，满足企业全生命周期发展需求。园区建成后将引进企业超300家，年产值超400亿元，将带动周边形成千亿产值生物医药产业集群高地，共创大湾区生命技术“航母”。