补体系统由30种以上蛋白质组成,是先天免疫系统的一部分,通过酶级联反应激活并维持机体平衡。补体激活后会促使膜攻击复合物(MAC)形成,从而破坏靶细胞。 补体系统控制机制破坏或过度激活会引发不受控制的级联反应,导致诸多罕见病和一些常见的自身免疫和炎症疾病的发生 。 补体系统有3种不同的激活途径: 经典途径(classic pathway)、凝集素途径(lectin pathway)和替代途径(alternative pathway) 。所有这些途径都会导致连续的酶激活、蛋白质裂解和诱导的功能使蛋白质构象变化。
经典途径 是通过C1q与抗原抗体复合物中的抗体Fc结构域、非免疫球蛋白激活剂或其他多离子物质结合时激活,是抗体介导的体液免疫应答的主要效应方式。
凝集素途径 与经典途径非常相似,区别在于它的激活是通过识别成分、甘露结合凝集素(MBL)、纤维胶凝蛋白和胶原凝集素、与MBL相关的丝氨酸蛋白酶MASP1/2通过与特定的碳水化合物结构(通常不存在于宿主)相互作用。 替代途径 是通过微生物表面等膜性物质,从 C3 开始,由 B 因子、D 因子参与激活过程。这种激活方式不依赖于特异性抗体的形成,在感染早期可为机体提供有效的防御机制。[3] 02 Alexion补体靶向药物梳理
末端通路始于C5转化酶对C5的捕获和裂解,释放出促炎症肽C5a。C5b仍然附着在转化酶上,并依次与C6和C7结合,在C5b67从转化酶中释放出来并与膜结合后,C8和C9结合,形成细胞的MAC。 值得注意的是,虽然MAC能有效地裂解老化的红细胞和易感细菌,但当它在有核的自体细胞上形成时,会引发大量的激活事件,其中许多是高度促炎的。
末端通路是罕见疾病中损伤和/或激活靶细胞的驱动力,补体蛋白C5处于级联反应的末端,因此靶向这一蛋白可以调控所有通路。
2018年,其第二代C5抑制剂 Ravulizumab(商品名Ultomiris) 获FDA批准上市,也是第二款获批上市的C5抑制剂,是第一代的长效版本,拥有更长的半衰期,给药频率更低。目前获批适应症为 PNH、aHUS和gMG 。 ALXN1720 是第三代C5抑制剂,一种抗C5/albumin迷你双抗,分子量只有25kDa, 具有更好的渗透性 ,由靶向C5的抗体重链可变区(VH)与白蛋白(albumin)特异性结合, 半衰期更长 。主要适应症为 gMG 。 虽然靶向C5可以调控以上所有通路,但这也会成为其缺点,导致3种通路均受抑制。因此Alexion还开发了靶向其他补体系统靶点的疗法。 此外,国内舒泰神领先迈入III期临床,其他多款已申报上市或进入到III期的C5靶向药物整理如下: 此外,Iveric Bio于2023年2月16日公告,其补体C5抑制剂Zimura的新药申请获FDA优先审评,PDUFA日期为2023年8月19日,用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)继发地图样萎缩(GA)。 参考:1.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0161589019303293#sec00052.https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-020-02024-83.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2015.00262/full4.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1743814600081419386&wfr=spider&for=pc