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从阿斯利康子公司看全球C5靶点布局

2023-02-23

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并购

2022年9月，阿斯利康子公司Alexion的抗C5/albumin双抗ALXN1720注射液的临床试验申请获受理。该产品是全球唯一一款抗C5/albumin双抗。

2020年，阿斯利康宣布以390亿美元重金收购Alexion，Alexion主要专注于补体靶向药物在罕见病领域的应用，一直以来，在补体生物学领域处于领导地位。

补体系统由30种以上蛋白质组成，是先天免疫系统的一部分，通过酶级联反应激活并维持机体平衡。补体激活后会促使膜攻击复合物（MAC）形成，从而破坏靶细胞。补体系统控制机制破坏或过度激活会引发不受控制的级联反应，导致诸多罕见病和一些常见的自身免疫和炎症疾病的发生。

补体失调引发的相关疾病[1]炎症

补体系统有3种不同的激活途径：经典途径（classic pathway）、凝集素途径（lectin pathway）和替代途径（alternative pathway）。所有这些途径都会导致连续的酶激活、蛋白质裂解和诱导的功能使蛋白质构象变化。

经典途径是通过C1q与抗原抗体复合物中的抗体Fc结构域、非免疫球蛋白激活剂或其他多离子物质结合时激活，是抗体介导的体液免疫应答的主要效应方式。

凝集素途径与经典途径非常相似，区别在于它的激活是通过识别成分、甘露结合凝集素（MBL）、纤维胶凝蛋白和胶原凝集素、与MBL相关的丝氨酸蛋白酶MASP1/2通过与特定的碳水化合物结构（通常不存在于宿主）相互作用。

替代途径是通过微生物表面等膜性物质，从 C3 开始，由 B 因子、D 因子参与激活过程。这种激活方式不依赖于特异性抗体的形成，在感染早期可为机体提供有效的防御机制。[3]

02‍ Alexion补体靶向药物梳理‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍ 丝氨酸蛋白酶MASP1/2

///C5抑制剂感染

末端通路始于C5转化酶对C5的捕获和裂解，释放出促炎症肽C5a。C5b仍然附着在转化酶上，并依次与C6和C7结合，在C5b67从转化酶中释放出来并与膜结合后，C8和C9结合，形成细胞的MAC。

值得注意的是，虽然MAC能有效地裂解老化的红细胞和易感细菌，但当它在有核的自体细胞上形成时，会引发大量的激活事件，其中许多是高度促炎的。

末端通路是罕C5病中损伤和/或激活靶细胞的驱动力，补体蛋白C5处于级联反应的末端，因此靶向这一蛋白可以调控所有通路。

目前AlexC5n的C5C5剂管线共有三款，分别为一代、二代和三C5b剂。C6 C7 C8 C9

Alexion管线

Alexion三代C5抑制剂

2007年，Alexion的第一代C5抑制剂依库珠单抗（Eculizumab，商品名Soliris）获FDA批准上市，成为全球首款上市的C5抑制剂，目前获批的适应症有阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）、视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）、全身型重症肌无力（gMG）。

去年Alexion了C5liris在全身性重症肌无力（gMG）治疗上显著的疗效

2018年，其第二代C5抑制剂 Ravulizumab（商品名Ultomiris）获FDA批准上市，也是第二款获批上市的C5抑制剂，是第一代的长效版本，拥有更长的半衰期，给药频率更低。目前获批适应症为 PNH、aHUS和gMG 。

Alexion疗 NMOSD 的III期数据公布，与对照组相比，Ultomiris治疗组复发风险下降98.6%

此外，Ultomiris有望成为治疗移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）和心脏手术相关性急性肾损伤（CSA-AKI）的首创药物。

ALXN17C5 是第三代C5抑制剂，一种抗C5/albumin迷你双抗，分子量只有25kDa，具有更好的渗透性，由靶向C5的抗体重链可变区（VH）与白蛋白（albumin）特异性结合，半衰期更长。主要适应症为 gMG 。

///Alexion物 C5 Eculizumab Soliris C5 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）全身型重症肌无力（gMG）

虽然靶向C5可以调控Soliris但全身性重症肌无力（gMG）通路均受抑制。因此Alexion还开发了靶向其他补体系统靶点的疗法。

Alexion补体靶向药物

其中有一款与ALXNC520有类似结构设计的迷你抗体， ALXUltomiris。它主要靶向备解素（P因子），在抑制C3补体通路C5时不影响对细菌的调理作用，从而降低患者受到感染的可能

03‍ C5靶NMOSD局‍‍‍‍ Ultomiris

目前，全球已上市的C5靶向药物共三款，除了Alexion的 Soliris和Ultomiris ，第三款是ChemoCentryx的 Tavneos (avacopan) 。

2021年9月，TaUltomiris本获批上市，移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）于心脏手术相关性急性肾损伤（CSA-AKI）关血管炎的两种主要类型：显微镜下多血管炎（MPA）和肉芽肿伴多血管炎（GPA）。

此外，国内舒泰神领先迈入III期临床，其他多款已申报上市或进入到III期的C5靶向药物整理如下：

表格整ALXN17202年9月C5 C5 albumin C5

2022年8月10日，药审中心承办了罗氏制药的C5抑制剂Crovalimab注射液（珂罗利单抗）的上市申请，并纳入优先评审，有望今年上半年获批，成为罗氏制药史上首个以中国作为全球首发的创新药物。Crovalimab是新一代抗补体C5抗体，由Chugai公司使用回收抗体（Smart-Ig）工程化改造技术研发。其通过结合C5 β链上的表位（与eculizumab和ravulizumab结合表位不同），阻断C5裂解为C5a和C5b，抑制补体活化，其适应症为PNH。

Crovalimab作用机制

此外，Iveric Bio于2023年2月16日公告，其补体C5抑制剂ZimurAlexionFDA优先审评，PDUFA日期为2023年8月19日，用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）继发地图样萎缩（GA）。

参考：1.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0161589019303293#sec00052.https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-020-02024-83.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2015.00262/full4.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1743814600081419386&wfr=spider&for=pc

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