令人鼓舞的有希望的艾滋病毒疫苗的首次人体结果

2023-06-08

疫苗信使RNA

研究人员使用定制的纳米颗粒（左上）来了解有关引导免疫系统产生所需的强大反应的更多信息，这是有效 HIV 疫苗所需的类型。近年来，我们目睹了疫苗开发方面取得的一些真正鼓舞人心的进展。这包括在 COVID-19 大流行期间至关重要的 mRNA 疫苗，第一个批准的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，以及有朝一日可能有助于阻止未来爆发更多新型流感病毒的“通用流感疫苗”候选疫苗。在安全有效的 HIV 疫苗方面也继续取得令人鼓舞的进展，该病毒每年仍感染全球约 150 万人[1]。一个典型的例子是最近在实验室中首次对 HIV 疫苗进行的人体试验，该疫苗由独特的蛋白质纳米颗粒制成，这种分子结构的尺寸仅为十亿分之一米。这项早期临床研究的结果表明，最近发表在《科学转化医学》杂志[2]和更早的《科学》杂志[3]上，结果表明，实验性 HIV 纳米颗粒疫苗对人体是安全的。虽然仅靠这种疫苗不会提供艾滋病毒保护，并且旨在成为最终更广泛的多步骤疫苗接种方案的一部分，但研究人员还确定，它在几乎所有 36 名健康成年志愿者中都引发了强大的免疫反应。有多强大？结果表明，实验室名称为 eOD-GT8 60-mer 的纳米颗粒疫苗在几乎所有受体中成功地扩大了一种罕见的产生抗体的免疫 B 细胞的产生。这种罕见的 B 细胞之所以如此重要，是因为它是其他 B 细胞的细胞前体，能够产生广泛的中和抗体（bnAbs）来预防各种 HIV 变体。同样非常好的消息是，该疫苗引起了辅助性 T 细胞的广泛反应。它们对这些必需的 B 细胞及其所需的广泛中和抗体的开发起着关键的支持作用。几十年来，研究人员为开发安全有效的艾滋病毒疫苗带来了丰富的想法。然而，事实证明，越过终点线 [ FDA 批准的疫苗 ] 非常困难。一个主要原因是人体免疫系统无法识别 HIV 并产生所需的抗感染抗体。然而，医学文献包括艾滋病毒感染者产生所需抗体的报告，表明我们的免疫系统可以做到这一点。但这些人仍然相对罕见，只有在感染多年后才能获得所需的强大免疫力。最重要的是，HIV 有快速变异的习惯，以产生广泛的改变身份的变体。要使疫苗发挥作用，它很可能需要诱导 bnAbs 的产生，这些 bnAbs 识别和防御的不是一种，而是针对艾滋病毒的许多不同方面。为了使不常见的情况更加普遍，这成为一个研究小组的追求，该团队包括科学家 William Schief，斯克里普斯研究和 IAVI 中和抗体中心，加利福尼亚州拉霍亚;M. Juliana McElrath，西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心;克里斯汀·科恩（Kristen Cohen）是麦克拉特实验室的前成员，现在在马萨诸塞州剑桥市莫德纳。该团队在 NIH 的合作者和支持下，一直在制定一种逐步的方法，以训练免疫系统制造识别许多 HIV 变体所需的 bnAb。关键的第一步是启动免疫系统，以制造更多令人垂涎的 bnAb 前体 B 细胞。这就是被称为 eOD-GT8 60-mer 的蛋白质纳米颗粒进入图片的地方。这种通过注射给药的纳米颗粒旨在模仿 HIV 蛋白的一个小的，高度保守的片段，该片段允许病毒结合并感染人类细胞。在体内，这些纳米颗粒会引发免疫反应，然后迅速消失。但由于 HIV 疫苗的这种重要蛋白质靶标非常小，其信号需要扩增以进行免疫系统检测。为了增强信号，研究人员从一种称为 lumazine synthase（LumSyn）的细菌蛋白开始。它形成自组装纳米颗粒的支架或结构支撑。然后，==他们将 60 个关键 HIV 蛋白拷贝添加到 LumSyn 支架中。这种更响亮的 HIV 信号是量身定制的，以吸引和参与那些具有产生 bnAbs 潜力的非常特异性的 B 细胞==。正如首次人体研究表明的那样，纳米颗粒疫苗在间隔八周向每位参与者施用两次时是安全的。人们只报告了轻度至中度的副作用，这些副作用在一两天内消失了。该疫苗还提高了除一名疫苗接受者（36 种中的 35 例）外的所有疫苗接受者的所需 B 细胞的产生。这个想法是，必需 B 细胞的增加为所需的额外步骤奠定了基础 - ==加强注射可以进一步诱导这些细胞一起制造 HIV 保护性 bnAb==。《科学转化医学》的最新发现更深入地研究了同一试验志愿者中辅助性 T 细胞的反应。同样，结果似乎非常令人鼓舞。研究人员在 84%和 93%的疫苗接种者中观察到 HIV 蛋白和 LumSyn 特异性的 CD4 T 细胞。他们的分析还确定了 T 细胞识别的关键热点，这是改进未来疫苗以引出辅助性 T 细胞的重要信息。该团队报告说，他们现在正在与 Moderna 合作，Moderna 是两种成功的基于 mRNA 的 COVID-19 疫苗之一的开发商，开发 eOD-GT8 60-mer 的 mRNA 版本。这是令人兴奋的，因为 mRNA 疫苗的生产和修改更快，更容易，现在应该有助于以更快的速度推进这一研究。事实上，国际艾滋病疫苗倡议（IAVI）赞助的两项 mRNA 版本的临床试验已经在进行中，一项在美国，另一项在卢旺达和南非[4]。看起来这个团队和其他人现在正走在一条有希望的轨道上，遵循基础科学并开发一种多步骤的 HIV 疫苗接种方案，以指导免疫反应及其逐步阶段朝着正确的方向发展。当我们回顾 40 多年的艾滋病毒研究时，见证在结束艾滋病毒流行方面继续取得的进展令人振奋。这包括 FDA 最近批准药物 Apretude，这是艾滋病毒暴露前预防的第一种注射治疗选择，以及全球继续承诺生产安全有效的疫苗。参考文献:[1] Global HIV & AIDS statistics fact sheet . UNAIDS.[2] A first-in-human germline-targeting HIV nanoparticle vaccine induced broad and publicly targeted helper T cell responses. Cohen KW, De Rosa SC, Fulp WJ, deCamp AC, Fiore-Gartland A, Laufer DS, Koup RA, McDermott AB, Schief WR, McElrath MJ. Sci Transl Med. 2023 May 24;15(697):eadf3309.[3] Vaccination induces HIV broadly neutralizing antibody precursors in humans. Leggat DJ, Cohen KW, Willis JR, Fulp WJ, deCamp AC, Koup RA, Laufer DS, McElrath MJ, McDermott AB, Schief WR. Science. 2022 Dec 2;378(6623):eadd6502.[4] IAVI and Moderna launch first-in-Africa clinical trial of mRNA HIV vaccine development program . IAVI. May 18, 2022.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。