《细胞》重磅：中国科学家发现全新抑脂激素！可有效抑制肝脏中的胆固醇合成，或可作为新的降脂靶点丨科学大发现
2024-03-19
寡核苷酸
*仅供医学专业人士阅读参考不瞒诸位，奇点糕在去年接连两次因血脂过高献血失败后，终于鼓起勇气克服困难去医院做了检查，好在病情程度轻微，已经自救成功了（并献上了血！）。奇点糕自觉日常习惯还算凑活凑活，只能感慨现代城市生活真的不利于身体健康。所以看到科学家们新发现的这个激素，肠抑脂素（cholesin），心里油然而生一种，这个名字可真美妙啊，的感觉。今日，《细胞》杂志刊登了一项来自中国团队的研究，研究者们首次发现并命名了一种肠道分泌的激素肠抑脂素（cholesin），肠抑脂素响应胆固醇吸收而分泌，可抑制肝脏胆固醇合成，并解明了其详细的分子机制。研究通讯作者为清华大学王一国和南方医科大学南方医院张惠杰。研究者指出，相对现有的降脂靶点，肠抑脂素具有独特的优势，有望成为对抗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效药物。论文题图肠抑脂素是一种从未被报道的激素，由此前功能不明的基因C7orf50（人）/3110082l17Rik（小鼠）表达。研究者分别给小鼠喂食了胆固醇含量0.02%的标准饮食（RD）和胆固醇含量1.25%的西方饮食（WD）。分析结果显示，WD小鼠肠道中胆固醇水平增加，说明WD小鼠吸收胆固醇水平增加。但在喂食4小时后肝脏和血浆中胆固醇水平才改变，并观察到胆固醇合成标志物Hmgcr下调，可见在外源高胆固摄入下，小鼠自身的胆固醇合成减少。那么是什么在机智地控制胆固醇水平呢？研究者分析了WD小鼠进食后血浆中蛋白质的变化，发现了一种从未被报道的新蛋白水平有所增加，也就是本次研究的新发现，由于后文对其功能的阐明，研究者们将其命名为肠抑脂素。在WD小鼠中，肠抑脂素水平迅速增加，在进食1小时后达到峰值的1200pM。RD小鼠中，也观察到了进食后肠抑脂素水平的上升，但反应不如WD强烈。在人类中也能观察到进食后肠抑脂素水平的增加。进食后观察到肠抑脂素水平的增加经分析，肠抑脂素是一种肠道分泌的激素，受肠细胞顶端NPC1L1介导的胆固醇吸收激活。在人体中，肠抑脂素基因位于7号染色体的p22区域，该区域与人高胆固醇血症有密切联系。研究者发现肠抑脂素基因中的一个单核苷酸多态性（SNP）rs1007765可增强肠抑脂素表达，而肠抑脂素水平与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关，这也就意味着肠抑脂素具有潜在的降血脂能力。敲除小鼠的肠抑脂素基因，小鼠进食后血脂水平升高了约20%，而这主要来源于小鼠肝脏胆固醇合成的增加。机制上，肠抑脂素结合孤儿G蛋白偶联受体GPR146，抑制PKA信号传导，从而减少SREBP2介导的肝脏胆固醇合成。机制图研究者指出，目前临床使用的降脂药物还具有不足之处。例如他汀类药物通过抑制HMGCR活性和增加低密度脂蛋白胆固醇的摄取来降脂，但是他汀类药物也会引起Hmgcr和其他胆固醇合成基因的代偿性上调。实验中，瑞舒伐他汀（ROS）ROS）与肠抑脂素的联合使用能显著提升降脂效果，还能显著减少动脉粥样硬化病变。分析表明，肠抑脂素和瑞舒伐他汀联合显著减少了瑞舒伐他汀单药治疗引起的胆固醇合成代偿性增加。肠抑脂素+ROS，降脂效果显著提升这么一看，肠抑脂素可真是如名字一般的好东西，希望它将来也能为我所用，成为降脂主力军~参考资料：[1]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00226-5本文作者丨代丝雨
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