刚刚获批，首款NASH治疗药物resmetirom的药物设计

2024-03-15

ASH会议

背景北京时间2024年3月15日，Madrigal Pharma宣布FDA批准resmetirom用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是一种严重的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。伴有肝纤维化的NASH患者面临进展为肝衰竭、肝癌、肝移植和过早死亡的风险。据估计，全球成人的NAFLD发病率超过20%，其中NASH患者超过1亿人。三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）都是甲状腺激素（TH），几乎对所有生理过程都产生影响。TH对胆固醇和甘油三酯水平的有益代谢作用广为人知。TH的有益代谢作用是由甲状腺激素受体β（THR-β）介导的，THR-β是主要的肝脏TH受体。对心脏和骨骼的不利影响主要是由于TH与THR-α的相互作用。THR-β作用是正常肝功能的关键，而NASH患者的肝脏中THR-β受体活性水平降低。因此，NASH药物的开发重点是找出对THR-β和肝脏都具有选择性的激动剂。THR-α和THR-β配体结合域仅存在一个氨基酸的区别：Asn331(THR-β)/Ser277(THR-α)，该残基能够与T3的酸性部分形成氢键。因此，大部分THR-β选择性化合物的都集中在酸性区域的改造，以选择性地与Asn331相互作用，但这些分子大多由于安全性问题（如肝酶升高和软骨损伤）而停止开发。优化assay提高选择性文献中报道的T3类似物的大部分选择性来自对化合物对THR-β和THR-α的相对结合亲和力的评估，但并不评估作为激动剂的potency。因此，研究人员决定实施体外功能测定作为选择性的潜在指标，为THR-β和THR-α开发了无细胞共激活因子募集测定，提供了功能效力和选择性的信息。此外，还评估了类似物的最大活性相对于T3的最大功效的百分比。研究人员发现大多数T3类似物含有苯酚，是潜在的代谢和安全隐患。此前有报道在血浆中观察到一种潜在的诱变硝化衍生物，可能是在胃中通过苯酚与亚硝酸盐的自由基硝化作用形成的。为了发现对THR-β选择性更好且更安全的分子，作者以前人发表的活性好但选择性差的分子3为优化起点。图1. T3、T4和先导分子3的结构。替换苯酚和羧酸研究人员注意到拜耳公司将苯酚替换为吲哚，依然得到有效的THR激动剂，表明T3的苯酚能被杂环取代。在尝试多种杂环后，发现缺电子的哒嗪酮类似物（分子20）选择性最好，达到了10.23。随后，对侧链的羧酸进行SAR，发现氰基氮杂嘧啶的选择性（28.29）和potency最佳，该分子即为resmetirom。图2. resmetirom的药物设计思路总结。对接模型解释SAR结果以T3和THR-β的共晶结构为基础，通过对接得到resmetirom与THR-β的模型，发现其与T3的结合模式非常相似。最大的区别在于T3与带正电荷的Arg320的相互作用是由一系列bridging waters介导的，而resmetirom的氰基氮杂嘧啶（带负电荷）直接与Arg320相互作用，相对于羧酸有着更小的结合去溶剂化损失。此外，resmetirom还与Asn331有相互作用，可能因此提高了对THR-β的选择性。图3. T3与resmetirom的结合模式对比。图片来源：JMC 2014。临床结果与其它化合物相比，resmetirom在大鼠心脏模型中未显示THR-α介导的基因表达，体外测定可预测脱靶作用的可能性较低。在健康志愿者中，2周内每天一次口服50 mg或更高剂量，表现出极好的安全性，显着降低LDL-C高达30%，并显示出降低甘油三酯高达60%的统计趋势。resmetirom的加速批准是基于 MAESTRO-NASH三期临床试验。该试验是一项正在进行的关键、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了1,759名经活检确诊的NASH患者。经过52周的治疗后，与安慰剂相比，100 mg和80 mg剂量的resmetirom在两个主要终点上均显示出统计学上显著的改善：非酒精性脂肪性肝炎缓解（包括非酒精性脂肪性肝病 [NAFLD] 活动评分降低 ≥2 分）且纤维化未恶化，以及纤维化改善至少一个阶段且 NAFLD 活动评分未恶化。小结与先前报道的化合物3相比，初始化合物的效力显著降低但选择性更高。用氰基氮杂嘧啶取代羧基后得到resmetirom，提高了分子的效力和选择性，在体外功能共激活剂募集试验中对THR-β的选择性比THR-α高28倍。参考文献：[1]https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-fda-approval-rezdiffratm[2]J. Med. Chem. 2014, 57, 3912–3923.