FDA叩关终成功！特利加压素获批首款肝肾综合征标准疗法!

2022-09-17

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9月14日，Mallinckrodt宣布Terlivaz（特利加压素）终于成功叩关FDA。其背后，是上市努力的十年时间跨度。根据新闻稿，特利加压加素已获FDA批准，用于治疗肝肾综合征（HRS）。FDA的监管决定相比原定的2023年4月提前了7个月。根据该公司透露，特利加压加素将在未来几周内于美国上市。受该消息利好，Mallinckrodt Mallinckrodt股价近期上涨至17.95美元，增幅28%。肝肾综合征（HRS）HRS是终末期肝病的严重并发症之一，临床上主要表现为肾血流量和肾小球滤过率下降。既往将HRS分为I型与II型，但随着新标准的推行，上述分型弱化。HRS-AKI为原来的I型，即急性肾损伤，预后极差，平均生存期为1个月，在任何原因导致的肝功能衰竭中均可观察到，但最常发生于晚期肝硬化。在美国，至少有63.3万名成年人患有肝硬化，占人口的0.3%。HRS-AKI在美国的年发病率从0.9-3.5万人不等。尽管这种比率使得HRS-AKI归类于罕见病，但高发于肝硬化患者——20%的肝硬化住院患者患有HRS-AKI，同时既往研究发现，18%的晚期肝硬化患者在随访1年后出现HRS-AKI，5年后比例翻一番，达至39%。HRS-AKI中发生的连续肾损伤起初是可逆的，但若未及时接受治疗，将会导致永久性损伤，最终造成不可逆的肾功能衰竭。确诊HRS-AKI，死亡率在36%-100%不等，如果延误治疗，3个月内死亡率会超过80%。早期干预手段作用有限，美国主流的治疗手段为肝移植。因其可以消除可逆性HRS-AKI潜在的肝功能衰竭，从而治愈疾病，因此也被认为是HRS-AKI患者最佳的治疗方法。但实际操作困难重重，比如免疫排异性，患者疾病基础无法接受器官移植，当然最重要的一个限制因素是，肝源不足。药物治疗主要包括白蛋白和血管活性药物。其中血管活性药物首选特利加压加素，可有效于改善患者肾功能，降低病死率。美国以外地区的标准疗法事实上，在全球范围内，特利加压加素并不是一款新药。它在美国以外的40多个国家/地区批准用于治疗肝硬化并发症，获批时长超过30年。特利加压加素是血管加压素的合成类似物，对血管加压素V1受体选择性高。HRS患者中，由于肝脏损伤，肝脏血压升高导致血管扩张，进而导致肾脏供血不足。而特利加压素通过诱导内脏血管收缩，降低门静脉压力和肝脏静脉压力，从而帮助恢复流向肾脏的血液，从而改善肾脏功能。在美国以外地区，特利加压素和白蛋白为标准治疗方案；次选方案为去甲肾上腺素联合白蛋白。但由于之前特利加压素并未在美国上市，因此美国推荐HRS-AKI患者的药物治疗手段，通常为使用白蛋白联合血管收缩药物如奥曲肽或米多君。特利加压素具有强烈的缩血管作用，容易引起部组织器官灌流不足、缺血缺氧，目前报道的药物不良反应多与此有关。而这也是FDA迟迟难以下决定的关键因素之一。特利加压素研发阶段来源：药渡数据库风险-安全的天平特利加压素由Orphan Therapeutics研发并引入美国，但因为III期试验失败，并未成功获批。随后，Ikaria Holding从Orphan手中获得了特利加压素在北美市场的权利，并进行了另外一项III期试验，但是试验也以未达到临床终点而宣告失败。2015年，Ikaria被Mallinckrodt以23亿美元收购，后者开展了一项纳入300名HRS-AKI患者的大型III期试验CONFIRM，用以评估特利加压素的疗效和安全性。试验达到了主要临床终点：29.1%（58/199）使用特利加压素加白蛋白的患者实现了经验证的HRS逆转，而使用安慰剂加白蛋白的患者为15.8% （16/101）。HRS逆转定义为第14天或出院时，有连续2次血清肌酐（SCr）值≤1.5 mg/dL（两次检验需间隔至少2个小时）。只有仍存活，并在达成经验证的肝肾综合征逆转后，至少10天内不使用如透析的肾脏取代疗法的患者，才会被纳入主要疗效终点分析。初步试验结果在2019年的AASLD年会上公布。咨询委员会以8比7的投票结果支持特利加压素批准。争议的中心即是风险与受益的权衡。支持者认为，当下美国没有标准疗法，存在巨大的未满足需求，特利加压素可以争取时间，使得患者能够等到肝移植，即便不进行移植，也可防止其病情进一步恶化。但反对的人认为，根据目前披露的临床数据，特利加压素并未表现出足够的临床益处，且担心其表现出的严重安全性风险。即便III期试验成功，即便咨询委员会建议批准，但FDA最终还是没有下定决心。在其2020年发给Mallinckrodt的CRL中，FDA表示，需要有更多的信息来支持其在HRS的治疗中获益大于风险。说到安全性，不得不承认特利加压素的确存在众多安全风险，可能会导致严重甚至危及生命的呼吸衰竭。在先前试验中，接受该药治疗的患者中有14%会发生呼吸衰竭，而接受安慰剂的患者发生率为5%，其他严重的不良事件包括败血症和感染性休克（7%比0%）以及水肿和液体超负荷相关的不良事件（27.5%比16.2%）。担心安全性的也不止FDA。今年2月份，出于对一项大型临床试验结果安全性的担忧，EMA安全委员会开始了对特利加压素安全性的审查。特利加压素在欧盟已经获批用于治疗HRS，呼吸衰竭是已知风险。在产品信息中，呼吸衰竭被列为不常见不良反应，即影响接近1%的患者。然而在该项试验中，呼吸衰竭的发生率却达到了惊人的10%。审查期间，特利加压素仍然可以正常使用。而这一次FDA为何态度软化，Mallinckrodt并未在新闻稿中详细说明，其透露，部分基于CONFIRM试验结果。但根据时间点，我们可以猜测，或许是2021年3月发表在《新英格兰医学杂志》的研究结果中披露了更多的数据信息：特利加压素组经验证的HRS逆转（主要终点）的患者百分比显着高于安慰剂组（32%比17%，使用特利加压素逆转 HRS的可持续到第30天，无需肾脏替代治疗。两组的任何严重程度的不良事件（AE）发生率相似（特利加压素组为88.0%，安慰剂组为88.9%）。特利加压素也可用于治疗食管静脉曲张出血。在2021年10月发布的一项回顾分析研究中，入院一天内接受特利加压素治疗的患者中，有59.9%在36小时内达到了初步出血控制，56.9%的患者在5天内达到了了类似结果。小结药物是一把双刃剑，监管部门必须慎重。一方面承压患者需求，另外一方面秉持科学的需求，风险与受益的天平不断在摇摆，尤其涉及到某些尚未有疗法的疾病，监管决策的难度更高。反面例子就如Biogen的阿尔兹海默症药物aducanumab，屈从于社会压力，但最终因为疗效与定价而黯然离场。但毫无疑问，特利加压素顺利获批，将会带给美国肝肾综合征患者新的治疗手段，改善其肝肾功能并减少例如透析等肾脏取代疗法的需要。参考资料The Current Management of Hepatorenal Syndrome-Acute Kidney Injury in the United States and the Potential of TerlipressinMallinckrodt新闻稿https://www.ema.europa.eu/en/documents/newsletter/human-medicines-highlights-february-2022_en.pdf扫一扫，申请药渡数据免费试用