Moderna新冠二价mRNA疫苗加强免疫最新临床数据

2022-11-18

信使RNA疫苗临床研究

Moderna 研究人员通过混合编码 Omicron Spike 的 mRNA 和原始株 Wuhan-1 Spike 的 mRNA 制备新冠二价 mRNA 疫苗来拓宽新冠 mRNA 疫苗对于变异株的免疫范围，设计出两款二价 mRNA 疫苗：mRNA1273.214：由编码 Wuhan-1 Spike 的 mRNA-1273 和编码 BA.1 Spike 的 mRNA-1273.529 按照 1：1 比例混合（各 25ug），LNP 包封制备。mRNA1273.222：由编码 Wuhan-1 Spike 的 mRNA-1273 和编码 BA.4/BA.5 Spike 的 mRNA-1273.045 按照 1：1 比例混合（各 25ug），LNP 包封制备。2022 年 8 月 31 号，Moderna 开发的新冠二价疫苗 mRNA1273.222 获批 FDA 紧急使用授权。紧接着，9 月 1 号，加拿大批准 mRNA1273.214 作为境内首款靶向 Omicron 的新冠二价疫苗加强针使用。2022 年 11 月 14 号，Moderna 在官网再次发布公告:在临床 2/3 期试验中，与 mRNA1273 作为加强针相比，mRNA1273.222 作为加强针能够触发更高滴度的靶向 BA.4/5 的血清中和抗体。类似的，Moderna 团队近期发表在 NEJM 的数据显示，与 mRNA1273 作为加强针相比，mRNA1273.214 作为加强针能够触发更高的靶向 Omicron 特异性的血清中和抗体滴度。此外，在另外一项 40 人参与的临床试验中，两款二价 mRNA 疫苗（mRNA1273.222 和 mRNA1273.214）均能够强烈触发的靶向 BQ.1.1（新涌现的新冠变异株）的中和活性（与靶向 BA.4/5 中和抗体滴度相比要降低 5 倍左右）。本期内容分享两款 mRNA 二价疫苗在小鼠模型中作为加强免疫的优势和 mRNA1273.214 加强免疫临床试验数据。1 二价 mRNA 新冠疫苗初始免疫优势2022 年 10 月 17 号，Moderna 研究团队在 Nature medicine 发表文章：Bivalent SARS-CoV-2 mRNA vaccines increase breadth of neutralization and protect against the BA.5 Omicron variant in mice。用1ugmRNA-1273或者-mRNA1273.529或者mRNA-1273.045，mRNA-1273.214 或者 mRNA-1273.222 间隔三周免疫小鼠两次，比较第 21 天小鼠血清结合抗体（首次免疫后第 3 周）和第 35 天小鼠血清结合抗体（二次免疫后第 2 周）差异。总体来看，所有疫苗接种组小鼠，二次免疫后均会显著增加靶向新冠原始株和变异株的血清结合抗体滴度。所有疫苗接种组，二次免疫后，靶向 Wuhan-1 Spike 的血清结合抗体 GMT 滴度增加 23-52 倍。第 35 天，接种2针mRNA1273或者mRNA1273.214或者mRNA1273.222 的小鼠血清中靶向 Wuhan-1 Spike 的结合抗体 GMT 滴度要高于接种两针 mRNA1273.529/mRNA1273.045。所有疫苗接种组，二次免疫后，靶向 BA.1 Spike 的血清结合抗体 GMT 增加 61-90 倍。第 35 天，接种两针 mRNA1273.045 的小鼠血清中靶向 BA.1 Spike 结合抗体 GMT 要比其他疫苗接种组低一些。所有疫苗接种组，二次免疫后，靶向 BA.5 Spike 的血清结合抗体 GMT 增加 17-52 倍。第 35 天，所有两针疫苗接种组的小鼠产生的靶向 BA.5 血清结合抗体 GMT 相似，没有统计学差异。假病毒中和试验，测定二次免疫小鼠触发的靶向 Wuhan-1 D614G，BA.1，BA.275 以及 BA.4/5 变异株的血清中和抗体反应。总体来看，单价 mRNA 疫苗触发的小鼠血清抗体靶向同源型毒株的中和活性是最强的；相比接种 2 针单价 mRNA 疫苗，携带编码原始株 Spike 和编码 Omicron 特异性 Spike 的二价 mRNA 疫苗触发的小鼠血清抗体既能保持一定的靶向原始株的中和活性，又能拥有强烈的靶向匹配的 Omicron 特异性变异株的中和活性。2 针 mRNA-1273 免疫的小鼠血清抗体对于 Wuhan-1 D614 原始株具有非常强效的中和活性，血清中和抗体 GMT 可达 16997。相反，2 针 mRNA-1273 免疫的小鼠血清抗体对于其他变异株的中和活性明显降低 1-2 个数量级，靶向 BA.1 的血清中和抗体 GMT 是 1024，靶向 BA.2.75 的血清中和抗体 GMT 是 232，靶向 BA.4/5 的血清中和抗体 GMT 是 157。2 针 mRNA-1273.045 或者 mRNA-1273.222 免疫的小鼠血清抗体对于 BA.4/5 的中和活性要比 2 针 mRNA1273 免疫的小鼠高出 2 个数量级。同样，2 针 mRNA-1273.214 或者 mRNA-1273.529 免疫的小鼠血清抗体对于 BA.1 的中和活性要比 2 针 mRNA1273 免疫的小鼠高出 1 个数量级。2 针二价疫苗 mRNA-1273.214（GMT:8444）或者 mRNA-1273.222(GMT:3035)免疫的小鼠血清抗体对原始株 Wuhan-1 D614G 中和活性要比使用 Omicron 特异性的单价 mRNA-1273.529(GMT:254)或者 mRNA-1273.045(GMT:143)高出一个数量级。所有 Omicron 特异性的单价或者二价 mRNA 疫苗免疫的小鼠血清抗体对于 BA.275 中和活性要比 mRNA1273 免疫的高出 3.5-6.4 倍。图 1：Moderna 新冠单价和二价 mRNA 疫苗二次免疫小鼠触发强烈的抗体反应。2 二价 mRNA 新冠疫苗加强免疫优势2.1 加强免疫后中和抗体滴度变化对已接种 2 针 mRNA-1273 疫苗的小鼠进行加强免疫，比较 mRNA-1273，mRNA-1273.214 以及 mRNA-1273.222 加强免疫触发的抗体反应。完成初始免疫（2 针 mRNA-1273 疫苗）第 31 周的小鼠血清对原始株和 Delta 变异株具有强效的中和活性，但是，对于 Omicron 变异株 BA.1 或者 BA.5 几乎检测不到或者有极低的中和活性。加强免疫完成第 4 周时，相比加强免疫之前，mRNA-1273，mRNA-1273.214 以及 mRNA-1273.222 加强免疫小鼠血清靶向原始株和 Delta 变异株的中和活性分别增加 4.2-6.0 倍。采用二价 mRNA 疫苗（mRNA-1273.214 和 mRNA-1273.222）加强免疫会导致小鼠血清靶向 BA.1 和 BA.5 的中和抗体滴度增强 5.5-10.3 倍，而采用单价 mRNA-1273 疫苗加强免疫靶向 BA.1 和 BA.5 的中和抗体滴度仅仅增强 2.4-2.6 倍。也就是说，不管是采用单价 mRNA-1273 疫苗加强免疫，还是采用二价 mRNA 疫苗（mRNA-1273.214 和 mRNA-1273.222）加强免疫，均能明显增强小鼠血清靶向原始株和 Delta 变异株的中和活性，而只有采用携带编码 Omicron 特异性抗原的二价 mRNA 疫苗才能显著增强小鼠血清靶向 Omciron 变异株的中和活性。2.2 加强免疫后不同特异性的血清结合抗体分布研究人员收集加强免疫一个月后的小鼠血清，与 Wuhan-1 RBD 蛋白或者 BA.4/5 RBD 蛋白孵育，然后，再去通过 ELISA 检测血清中剩余的靶向 Wuhan-1 RBD 蛋白或者 BA.4/5 RBD 的结合抗体滴度：使用 mRNA1273 疫苗加强免疫的小鼠血清一旦使用 Wuhan-1 RBD beads 清除掉特异性抗体后，血清中检测不到靶向 Wuhan-1 RBD 蛋白或者 BA.4/5 RBD 的结合抗体滴度。然而，当使用 BA.4/5 beads 清除掉特异性抗体后，血清中依然存在大量（79%）能够结合 Wuhan-1 RBD 蛋白的抗体，这说明 mRNA1273 疫苗加强免疫小鼠触发的绝大多数血清抗体对于 BA.4/5 没有交叉结合活性。对采用二价 mRNA 疫苗（mRNA-1273.214 和 mRNA-1273.222）加强免疫的小鼠血清，使用 BA.4/5 beads 清除掉特异性抗体后,血清中仍然残留大量的（68%和 73%）靶向 Wuhan-1 RBD 蛋白的结合抗体。采用 Wuhan-1 RBD beads 清除掉 mRNA-1273.214 加强免疫的小鼠血清中特异性抗体后，血清中几乎检测不到靶向 BA.4/5 RBD 的结合抗体。然而，采用 Wuhan-1 RBD beads 清除掉 mRNA-1273.222 加强免疫的小鼠血清中特异性抗体后，血清中依然残留 37%的能够结合 BA.4/5 RBD 的结合抗体。上述数据表明二价疫苗加强免疫触发的靶向 RBD 的抗体反应由初始免疫 Wuhan-1 Spike 抗原触发的免疫记忆和二价疫苗中 Omicron 特异性的 Spike 抗原共同塑造而来。先前存在的 Wuhan-1 Spike 抗原特异性的记忆 B 细胞会激活，扩增，分化，分泌特异性的抗体。二价 mRNA 疫苗（mRNA-1273.214 和 mRNA-1273.222）加强免疫会额外形成 BA.1 或者 BA.4/5 特异性的记忆 B 细胞克隆。图 2：对 mRNA-1273 初始免疫的小鼠分别进行 mRNA-1273，mRNA-1273.214 以及 mRNA-1273.222 加强免疫可显著增强特异性的中和抗体反应。2.3 加强免疫增强免疫保护效果采用单价或者二价 mRNA 疫情加强免疫后，进行 BA.5 攻毒测试。相比对照组（PBS 加强免疫），所有单价或者二价 mRNA 疫苗加强免疫的小鼠上呼吸道和肺部的 BA.5 病毒 RNA 载量要发生明显下降。相比 mRNA1273 加强免疫，采用二价 mRNA 疫苗（mRNA-1273.214 和 mRNA-1273.222）加强免疫的小鼠肺部 BA.5 病毒 RNA 载量要降低 7-21 倍。相比对照组（PBS 加强免疫），所有单价或者二价 mRNA 疫苗加强免疫的小鼠肺部感染性 BA.5 病毒载量发生显著下降。图 3：采用单价或者二价新冠 mRNA 疫苗进行加强免疫能够显著降低攻毒试验后小鼠上呼吸道和肺部的病毒载量。有意思的是，采用 mRNA1273 加强免疫后小鼠进行 BA.5 攻毒后，肺部会出现较多的局部免疫细胞渗透，而采用二价 mRNA 疫苗（mRNA-1273.214 和 mRNA-1273.222）加强免疫的小鼠肺部观察不到任何病理性损伤。图 4：采用单价或者二价 mRNA 疫苗加强免疫可增强对于 Omicron 变异株的免疫保护效果。3 mRNA-1273.214 临床试验数据2022 年 10 月 6 号，NEJM 刊登来自 Moderna 团队的关于 mRNA-1273.214 新冠二价疫苗作临床 2/3 期的试验数据：A Bivalent Omicron-Containing Booster Vaccine against Covid-19。招募已接种 2 针 100ug mRNA-1273 疫苗初始免疫和 1 针 50ug 1273 加强免疫的人群，再让这些人群接种 1 针 50ug mRNA-1273 或者 mRNA-1273.214 作为二次加强免疫，这项研究的目的是评估 mRNA-1273.214 作为加强针在人体中的安全性和免疫原性。对于先前没有感染过新冠的入组志愿者来说，采用 mRNA-1273 作为二次加强免疫的接种人群血清中靶向 BA.1 变异株的中和抗体 GMT 是 1273.4，而采用 mRNA-1273.214 作为加强免疫的接种人群血清中靶向 BA.1 变异株的中和抗体抗体 GMT 是 2372.4。此外，采用 mRNA-1273.214 作为二次加强免疫的接种人群血清中靶向 BA.4/5 变异株的中和抗体 GMT 是 727.4，而采用 mRNA-1273 作为加强免疫的接种人群血清中靶向 BA.4/5 变异株的中和抗体 GMT 是 492.1。而且，对于其他的新冠变异株（alpha，beta，gamma，Delta）来说，采用 mRNA-1273.214 作为二次免疫加强针触发的特异性血清中和抗体也明显比采用 mRNA-1273 作为二次免疫高。总结来说，这项临床试验证实 mRNA-1273.214 二价疫苗作为免疫加强针，与单价 mRNA-1273 疫苗具有相似的安全性，触发的靶向 Omicron 变异株的中和抗体反应要优于以 mRNA-1273 作为加强针。图 5：用 50ug mRNA-1273.214 或者 mRNA-1273 作为第二次加强免疫后能够增加接种者血清中靶向原始株和 Omicron 变异株 BA.1 的中和抗体滴度。图 6：用 50ug mRNA-1273.214 作为二次加强免疫触发的靶向 BA.4/5 或者其他新冠变异株的中和抗体反应要明显优于于以 mRNA-1273 单价疫苗作为二次加强免疫。4 结论在 2021 年底，Omciron 变异株 BA.1 首次出现后，各种 Omicron 亚型随之不断出现，例如 BA.2，BA.4/5，BA.2.75 等。这些 Omicron 变异株 Spike 抗原发生 30 多个突变，具有非常强的免疫逃逸能力，导致已接种编码原始株 Spike 抗原的 mRNA-1273 疫苗的人群出现突破性感染，逐渐丧失疫苗触发的免疫保护力。二价疫苗能够触发更加广谱性的血清中和抗体，既能保持对原始株的免疫预防能力，又能够触发对当前流行变异株特异性的中和抗体反应。为增强疫苗触发的靶向 Omicron 变异株的血清抗体反应和免疫保护效果，Moderna 团队在一年之内便将新冠二价 mRNA 疫苗推上市，足见 mRNA 技术在预防性病毒疫苗研发和生产中的速度优势。