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关键致癌分子!
浙江大学
发文:揭示癌变新机制及靶向治疗潜在指标
2024-03-26
·
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临床研究
临床结果
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读:
肝内胆管癌(iCCA)
是一种高致死率的
肝内胆管上皮癌
,其中层粘连蛋白γ-2亚基(
LAMC2)
在
iCCA
中具有重要的致癌作用。 3月25日,
浙江大学
姬峻芳研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文,题为“Oncogenic Roles of Laminin Subunit Gamma-2 in Intrahepatic Cholangiocarcinoma via Promoting EGFR Translation”。本研究中, 数据表明
LAMC2
通过促进
EGFR
翻译在
iCCA
中发挥致癌作用,并成为识别
iCCA
患者的指标,这些患者或从现有的
EGFR
靶向TKIs疗法中受益。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202309010 研究背景 01
肝内胆管癌(iCCA)
是最致命的
恶性肿瘤
之一,总体5年生存率为5-10%。作为第二常见的
原发性肝癌
,近年来其发病率不断增加。肝切除和肝移植是早期iCCA潜在的治愈性治疗选择。然而,大多数iCCA通常在不可切除的阶段被诊断。对于
晚期或不可切除的iCCA肿瘤
患者,现有的标准全身化疗(
吉西他滨
和
顺铂
)仅能提供微小的益处。最近,两种类型的靶向治疗药物已被批准用于携带关键iCCA致癌基因组改变的患者的二线治疗,即
IDH1
突变和FGFR融合。 它们是
艾伏尼布
(突变型IDH1抑制剂)以及
培米替尼
和
英菲格拉替尼
(FGFR融合抑制剂),在提高患者生存率方面显示出令人鼓舞的进展。然而,
IDH1
突变和FGFR融合仅发生在有限的iCCA人群中,并且耐药性通常在数月内发展。
EGFR
已被公认为各种
癌症
类型的有效治疗靶点,
EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)
已获批用于临床。然而,
EGFR
扩增和突变发生在不到5%的
iCCA
病例中。尽管如此,
EGFR
过度表达出现在10-44%的
iCCA
患者中。到目前为止,尚不清楚
iCCA
患者的某些分子亚型是否可能从临床
EGFR
靶向治疗中获益。 研究进展 02 肝脏是iCCA的解剖学位置,主要由肝细胞和少数胆管细胞组成,也是肝细胞癌(HCC,最常见的
原发性肝癌
)的发生部位。为了在全球范围内识别
iCCA
特异性致癌基因,研究人员整合了来自三个临床队列的转录组数据,包括来自正常胆管的组织以及来自
胆管癌
患者(
iCCA
,82%)和
HCC
患者的
肿瘤
和非
肿瘤
肝组织。对于
LAMC2
,有几篇文献报道其在iCCA中表达上调,促进了iCCA细胞的侵袭性特征,并与患者的不良预后相关。因此,由于
LAMC2
在
iCCA
癌变中的作用尚不明确,研究人员选择
LAMC2
进行进一步的探索。 研究人员然后在队列4的FFPE组织中进行
LAMC2
的免疫组化(IHC)染色,其中包括33例
iCCA
患者和20例
HCC
患者。如图1G所示,
LAMC2 IHC
染色在大多数iCCA肿瘤组织中非常强,但在正常胆管细胞或其他非
肿瘤
环境细胞中没有染色。此外,在肝细胞中仅观察到微弱的
LAMC2
染色,而在
HCC
肿瘤组织中观察到微弱和中等程度的
LAMC2
染色。 综上所述,这些数据表明
LAMC2
在肝内iCCA肿瘤组织中具有特异性的高表达。 图1:
LAMC2
在
iCCA
肿瘤中表达特异性高 实验显示
LAMC2
过表达增加了新合成
EGFR
的数量,而沉默
LAMC2
则减少了新合成
EGFR
的数量。 因此,
LAMC2
通过促进
EGFR
蛋白的翻译来增加了
EGFR
蛋白的表达。研究结果还表明预后不良的
LAMC2高表达iCCA肿瘤
LAMC2
高表达iCCA肿瘤对
EGFR
TKIs治疗敏感。 研究结论 03 综上,本研究发现
LAMC2
是
iCCA
中的关键致癌分子,并强调其作为临床指导
EGFR
TKI治疗的潜在指标。iCCA中
LAMC2
基因扩增导致
LAMC2
蛋白水平升高。在内质网中,升高的
LAMC2
与BiP一起与新合成的
EGFR
相互作用,促进
EGFR
翻译。 因此,
LAMC2
/
EGFR
轴促进
iCCA
的癌变,并且具有高水平
LAMC2
表达的
iCCA
肿瘤对
EGFR
TKI治疗表现出敏感性。 参考资料: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202309010 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 线上|03月28日 ▶Twist全外显子组测序应用新篇章 🕓 上海|03月28日-30日 ▶2024(第二届)合成生物学与生物医学健康大会参会指南公布! 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共
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机构
浙江大学
适应症
肝内胆管癌
胆管上皮癌
肿瘤
[+3]
靶点
LAMC2
EGFR
IDH1
药物
吉西他滨
顺铂
艾伏尼布
[+3]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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