前沿 | 血癌老药“组合拳”有望治疗实体瘤？相关结直肠癌临床试验启动在即
2024-04-21
临床1期临床2期免疫疗法临床结果临床申请
▎药明康德内容团队编辑DNA甲基化（一种表观遗传学修饰）异常和其导致的基因表达的变化是在几乎所有人类癌症中都存在的一种特征。DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）在临床中被作为表观遗传治疗方法，旨在逆转由局部DNA甲基化介导的转录沉默。已有研究表明，DNMTi会激活一种“病毒拟态”反应，使癌细胞表现得像被病毒感染了一样，这些癌细胞会更容易受到免疫系统的攻击。此前，FDA已批准过几种DNMTi，这些疗法在血液癌症中具有治疗作用，但在治疗结直肠癌等实体瘤方面的疗效却十分有限。近期，一项发表在《科学》子刊Science Advances上的研究结果表明，低剂量DNMTi治疗联用EZH2抑制剂（EZH2i）会比单独使用更有效，两类药物联用能够使结直肠癌细胞对EZH2i敏感。基于该实验结果，位于密歇根州的大急流城的范安德研究所（Van Andel Institute）的研究人员正计划启动首个评估DNMT抑制剂联用EZH2抑制剂治疗结直肠癌患者的临床试验。表观遗传学修饰指的是在不改变DNA序列的情况下，通过对DNA和染色质的化学修饰以及非编码RNA等因素的调控，来影响基因的表达水平和细胞功能。这些修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等。癌症的进展涉及多种表观遗传学变化，这些变化既可以发生在癌细胞上，也可以发生在摧毁它们的免疫细胞上。一直以来，科学家们试图通过药理学手段来对抗这些变化，例如使用DNMTi来逆转DNA甲基化，以恢复抗癌基因的表达，最终消灭癌症。然而，在结直肠癌和其他实体瘤中，使用DNMTi的疗效十分有限。此前的研究表明，暴露于DNMTi的结肠癌细胞会积累组蛋白修饰H3K27me3。该修饰依赖于EZH2，能够抑制基因的转录。范安德研究所的研究人员推测，这种修饰可能是一种补偿性机制，能够对抗DNMTi的治疗效果。在近期的一些研究中，科学家已发现癌细胞在DNA低甲基化状态下会对EZH2i敏感，DNMTi联用EZH2i在多种肿瘤细胞系和肿瘤异种移植模型中均表现出了抗肿瘤作用。基于这些研究成果，范安德研究所的研究人员对其中的机制进行了进一步的探索，并试图从中找到潜在的癌症管理策略。图片来源：123RF为了便于将成果进行临床转化，在这项研究中，研究人员选择的DNMTi是地西他滨，EZH2i是tazemetostat，这两种药物均已获批上市。为了验证他们的假设，研究人员对这两种抑制剂先进行了单独测试，然后将它们进行联用并测试。结果显示，地西他滨和tazemetostat联用能发挥协同作用，减少结肠癌细胞和类肿瘤的增殖。进一步的机制研究结果表明，DNMTi确实会使结肠癌细胞代偿性地增加H3K27me3，因此单独使用DNMTi治疗可能会受到H3K27me3修饰的限制。DNMTi结合使用EZH2i能够重新激活表观遗传沉默的肿瘤抑制基因，上调有助于激活病毒防御和先天免疫反应的一系列基因的表达，增强了治疗效果。这些发现为范安德研究所的研究人员开展临床试验提供了基础，他们正计划启动一项临床试验评估地西他滨联用tazemetostat对结直肠癌患者的疗效。该研究的通讯作者Scott Rothbart博士在新闻稿中指出：“我们的研究结果揭示了这两种药物是如何相互作用的，DNMTi对癌细胞的诱导作用使EZH2i更加有效，从而凸显了癌症联合疗法的前景。”他还指出，未来的研究还应该将这对药物与免疫疗法结合起来进行评估。已有临床前证据表明，药物诱导细胞的“病毒拟态”反应也有望提高免疫疗法的效果。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] 'One-two punch' of epigenetic cancer drugs could knock out colorectal cancer cells. Retrieved April 14, 2024, from https://www.fiercebiotech.com/research/one-two-punch-epigenetic-cancer-drugs-could-knock-out-colorectal-cancer-cells[2] Chomiak AA, Tiedemann RL, Liu Y, Kong X, Cui Y, Wiseman AK, Thurlow KE, Cornett EM, Topper MJ, Baylin SB, Rothbart SB. Select EZH2 inhibitors enhance viral mimicry effects of DNMT inhibition through a mechanism involving NFAT:AP-1 signaling. Sci Adv. 2024 Mar 29;10(13):eadk4423. doi: 10.1126/sciadv.adk4423. Epub 2024 Mar 27. PMID: 38536911; PMCID: PMC10971413.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新
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