TRM-TAM来源与分化的差异性：人vs小鼠

2023-12-23

免疫疗法

组织驻留巨噬细胞(TRM)在免疫和组织修复中具有独特的转录特征和功能，同时也是小鼠和人体肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的重要来源。然而人和小鼠中的巨噬细胞分子生物学描述并不相同。TRM异质性对TAM的影响在肺癌、胰腺癌和乳腺癌的小鼠模型中，组织驻留巨噬细胞来源的肿瘤相关巨噬细胞(TRM-TAMs)积极支持早期肿瘤扩散并促进肿瘤生长。TRM-TAM在不同的癌症中表现出不同的功能特性。例如，胰腺中的TRM-TAM表现出独特的促纤维化表型，产生和重塑细胞外基质分子；肺TRM-TAM则通过诱导肿瘤细胞上皮-间充质转化和突出的Treg细胞诱导来减弱抗肿瘤适应性免疫反应，从而促进肿瘤侵袭；TIM4+胸/腹膜腔驻留巨噬细胞通过将CD8+ T细胞隔离在远离肿瘤靶点的部位上来损害抗肿瘤免疫。一组可自我更新的CD163+ TIM4+ 组织驻留网膜巨噬细胞通过为肿瘤干细胞提供保护性生态位，与卵巢癌细胞的转移扩散有因果关系，等等。而在TAMs研究中发现，TAM的不同来源(比如TRM来源和单核细胞来源)可能导致其对耗竭或调节干预表现出不同的敏感性，在治疗中或许就需要双重TAM靶向策略以提高免疫治疗效果。同时，人和小鼠中不同表征的巨噬细胞分化阶段的比例在两个物种之间有很大的差异，也会影响对于临床疗效的判断。cavity macrophages：人vs鼠组织驻留的网膜腔巨噬细胞是TAM的重要来源之一，在卵巢癌、肝纤维化等实体瘤TME的形成中起到重要作用。大多数小鼠网膜巨噬细胞特征是GATA6+和CXCL1、SELP等其他相关基因的表达。体内动态平衡中，小鼠腹膜巨噬细胞存在两种不同的巨噬细胞群。（一）大腹腔巨噬细胞(LCM)LCM是更主要的巨噬细胞群，仅存在于腹膜、胸膜和心包腔的腔液中。表征：LCM表达F4/80hi CD115+ ICAM2+，来源于胚胎前体，依赖转录因子GATA6进行发育和维持。在没有GATA6的情况下，LCM会下调CD73，并上调CD206和LYVE1等。功能：作为对炎症或损伤的反应，LCM通过聚集在扰动的空洞表面或纤维蛋白凝块内来帮助遏制早期感染发生。（二）小腹腔巨噬细胞(SCM)表征：SCM表达F4/80lo MHCII+，超过75%的SCM还表达CD226。该亚群起源于类似于单核细胞的CCR2依赖性前体，其发育程序依赖于转录因子IRF4。功能：以前一般将其归类为M1类巨噬细胞。但是其中部分群体的同时表达巨噬细胞和DC的混合功能特征。LCM和SCM都表达CD115和和CD11b。在人体中：尽管人体中同样存在GATA6+的腹膜巨噬细胞，但是数量非常少。相对地，人体中数量丰富的CCR2+或GLUL+巨噬细胞则没有在小鼠中发现明显对应的亚群。CCR2+也代表了与单核细胞浸润有关的早期分化阶段。若要对应，人体表达GATA6+的巨噬细胞亚群为TIMD4+亚群，和小鼠中的GATA6+ LCM1亚群一样表达SELP信使RNA。而表达相同RNA的其他巨噬细胞还包括：MRC1+ LYVE1+ CD163+ 巨噬细胞；GLUL+ CD163++ FABP5+ 巨噬细胞；Marco+ 巨噬细胞；IL1B+ 巨噬细胞；干扰素刺激基因(ISG)+ 巨噬细胞；CCR2+ 巨噬细胞；以及CD1C+CD14+ 巨噬细胞。其中，小鼠中存在和MRC1+LYVE1+CD163+ 巨噬细胞同样表达和起源的亚群，但是比例比人体内更少。这代表着人腹腔巨噬细胞的分化周期相对于小鼠来说，更多存在于GATA6表达之前的分化阶段，许多巨噬细胞似乎在GATA6表达之前的阶段停滞或在表达后不久死亡。而CD1C+CD14+ 巨噬细胞则和小鼠F4/80lo MHCII+ SCM具有相似的特征。人CD1C+ 细胞在小鼠中可对应CD226+ 干细胞。在人体中，CD1C+细胞相对丰富，可分为：CD1C+ CD14+亚群：表达编码CD16、CD115、CD63、CD163和巨噬细胞相关基因；CD1C+ CD14- 亚群：表达一些DC经典表征基因，包括LTB、肥大细胞特异性表征FCER1A、CD37和CD1E。同时，CD1c+人腹膜单核巨噬细胞群中同样存在具有混合巨噬细胞和DC特征的CD1c+ cDC2和CD1c+ CD14+ CD64+ CD226+ 细胞亚群。小结巨噬细胞的亚群表征多样，在人体中的研究也尚待继续完善。F4/80、Ly6G和Ly6C等小鼠特异性分子标记物在人巨噬细胞中不表达，为研究中在小鼠模型和人体之间进行翻译带来了困难。更准确的亚群特征对应研究或提高TME相关免疫疗法的可行性。参考文献：1.Han, J., Gallerand, A., Erlich, E.C. et al. Human serous cavity macrophages and dendritic cells possess counterparts in the mouse with a distinct distribution between species. Nat Immunol (2023). https://doi.org/10.1038/s41590-023-01688-72.Andrea Vogel, Thomas Weichhart,Tissue-resident macrophages — early passengers or drivers in the tumor niche?,Current Opinion in Biotechnology,Volume 83,2023,102984,ISSN 0958-1669,https://doi.org/10.1016/j.copbio.2023.102984.3.Zhi Wang, Kailei Du, Nake Jin, Biao Tang, Wenwu Zhang,Macrophage in liver Fibrosis: Identities and mechanisms,International Immunopharmacology,Volume 120,2023,110357,ISSN 1567-5769,https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110357.