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老药新用免疫治疗大突破!Nature重磅:朱晶晶团队首次发现激活
α2-AR
的降压药可诱导强效抗
肿瘤
免疫应答!
2023-06-10
·
生物谷
免疫疗法
免疫治疗是一种新兴的
癌症
治疗方法,它能够通过激活或增强人体免疫系统来对抗
肿瘤
。其主要优点在于其针对性强、持久性高的长期效果。免疫治疗可以针对个体的
肿瘤
特征进行定制,从而提高治疗效果。与传统治疗相比,免疫治疗具有较低的毒副作用,并且能够产生持久的免疫记忆,有助于预防复发。然而,免疫治疗也存在一些缺点,同很多药物一样,一些患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后可能会出现耐药性,这极大地限制了这种治疗方法的使用,因此,解决这一问题变得迫在眉睫。2023年6月7日,比利时布鲁塞尔路德维希癌症研究所朱晶晶团队在《自然》杂志发表论文:Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors,该研究聚焦于α2-肾上腺素受体激动剂在
肿瘤
免疫治疗中的关键作用机制,在这项研究中,他们首次发现用于治疗
高血压
的一些分子可能帮助免疫系统更好地靶向癌细胞。 ARs(肾上腺素受体)是一类
G蛋白偶联受体
。根据其结构、药理学和信号传导机制,它们被分为两种类型(α和β)和几种亚型,这其中,α2-ARs受体,能够通过Gi信号传递途径抑制腺苷酸环化酶的功能,从而减少环磷酸腺苷(cAMP)和蛋白激酶 A(PKA)的激活。但是,在
肿瘤
微环境中,存在一些免疫抑制机制,它们通过激活腺苷酸环化酶来增加cAMP的水平,从而抑制对抗
肿瘤
的免疫反应。正如我们上文中讲到的,科学家们正在开发一些相关的药物,用于
癌症
免疫治疗。因此作者认为,通过抑制腺苷酸环化酶,
α2-AR
激动剂可能比这些药物更有效,因为它们可以同时阻断多个增加cAMP水平的免疫抑制途径。为了评估
α2-AR
在
癌症
进展中的作用,作者首先使用不同的
α2-AR
激动剂和拮抗剂治疗
结肠肿瘤
的小鼠。结果观察到
肿瘤
生长显著减少,并且小鼠的存活率增加(图1) 图1:用
α2-AR
激动剂GBZ、
CLD
或GFC或
α2-AR
拮抗剂YHB或PHE治疗小鼠
MC38结肠癌
1值得一提的是,研究团队还使用了其他的
结肠肿瘤
模型,在所有这些模型中,都能观察到
α2-AR
激动剂治疗后
肿瘤
生长都有类似的抑制效果。进一步,研究人员在接受了
α2-AR
激动剂治疗的小鼠中观察到,MC38-OVA、TC-1和
TiRP
肿瘤中的
肿瘤
浸润淋巴细胞(TILs)上的
PD-1
表达增加了,同时
肿瘤
微环境(TME)细胞上的
PD-L1
也增加了(图2)。 图2:
CD8
+ T细胞中
PD-1
的表达(上),MC38-OVA、TC-1和
TiRP
肿瘤中
PD-L1
的总活细胞(下)1这引起了科研团队的兴趣,因此作者测试了α2-AR激动剂与免疫检查点抑制剂的联合应用。在MC38-OVA模型中,他们观察到抗
PD-1
与
α2-AR
激动剂的联合应用显示出强大的协同抗
肿瘤
效果,导致大多数小鼠完全没有
肿瘤
生长(图3)。 图3:用GBZ、
CLD
、ICB或联合治疗小鼠MC38-OVA 的进展情况1接下来,作者将
CLD
的抗
肿瘤
效力与
普萘洛尔(PRP)
-一种
β2-AR
拮抗剂进行了比较。从实验结果中观察到
CLD
在
CT26
癌症
模型中比PRP更有效。与PRP相比,α2-AR激动剂的抗
肿瘤
效力增强,因此符合作者一开始的假设,即通过抑制腺苷酸环化酶产生cAMP,α2-AR激动剂可以阻断多个导致cAMP介导的免疫抑制途径。此外,研究人员还发现,α2-AR激动剂处理后,
肿瘤
组织中的
肿瘤
相关巨噬细胞呈现更高水平的活性状态,与更强的抗
肿瘤
免疫应答密切相关。此外,α2-AR激动剂还促进了
CD4
+ T细胞的活化和增殖,并增加了产生抗
肿瘤
免疫应答所需的细胞因子。综上所述,这项研究为开发新的免疫治疗策略和药物提供了全新的思路。通过调节
肿瘤
相关巨噬细胞和
CD4
+ T细胞的功能,
α2-AR
激动剂具备潜在成为免疫治疗药物的特质(图4)。这类激动剂几十年来已经被用于治疗
高血压
患者,它们的药理学和安全性已经得到了广泛研究。尽管可能需要使用比以往更高的剂量并减轻镇静作用,但是这项发现仍值得在
癌症
患者中进行α2-肾上腺素受体激动剂的临床测试。研究人员对未来的临床试验抱有极大期待,希望进一步验证这些发现,并将其推广应用于临床实践,为
癌症
患者带来福音。 图4:通过口服途径给予
可乐定
的抗
肿瘤
效果(a,b),以及α2-肾上腺素受体激动剂的抗
肿瘤
活性的示意模型1在面对免疫检查点抑制剂在临床中表现出耐药性这一新的挑战中,全世界的科学家都正在积极努力,探索新的免疫调控机制和药物靶点,以提高
癌症
治疗的效果。除了本文中提出的这项研究之外,还有一些新的疗法被提出,比如CAR-T细胞疗法,这种疗法利用改造的免疫细胞来针对癌细胞,具有更为精准和个体化的作用方式,有望克服耐药性带来的限制。另一方面,研究人员也在研究免疫抑制机制的调节,以阻止
肿瘤
对免疫治疗的逃逸机制。这些努力旨在拓宽免疫治疗的应用领域,使更多患者能够受益。参考文献:1. Zhu, J., Naulaerts, S., Boudhan, L. et al. Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors. Nature (2023).撰文 | 之予编辑 | 小白活动推荐精彩推荐:1、BMC Medicine:南医大最新研究发现,低碳水化合物比限制热量饮食减轻体重更有效!2、打破百年误解!Nature最新研究:首次证实大脑整体形状对大脑功能的影响远大于复杂的神经元连接!3、Cell子刊:重大突破!逼迫癌细胞“自杀”的方法找到了!4、“二阳”来袭别大意!
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机构
BMJ Publishing Group Ltd.
适应症
肿瘤
高血压
结肠癌
[+2]
靶点
α2A-AR
GPCR
SLC26A3
[+7]
药物
Cytochlor
盐酸普萘洛尔
盐酸可乐定
标准版
¥
16800
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