非阿片化长效改良来袭，镇痛新时代！

2024-03-27

上市批准

前言疼痛的定义是一种实际或与潜在组织相关的、不愉快的感觉和情绪体验，疼痛是五大生命体征之一。但是疼痛尚无统一的划分标准，可根据持续时间与性质、病理学特征、程度、部位等进行疼痛的分类。依据作用机制，现有的镇痛药物主要有阿片类、非甾体抗炎药（NSAIDs）、局部麻醉剂以及其他（如辣椒碱等）四大类。阿片类药物是中重度疼痛的主流药物，通过与大脑和脊髓中的阿片受体结合，减少疼痛信号的传递和感知。非甾体类抗炎药，其镇痛机制主要是抑制炎症过程中产生的环氧合酶（COX）的作用来抑制疼痛，主要应用于炎症疼痛，如关节炎。局麻药可阻止神经冲动传导，多用于急性疼痛。但是，阿片作为最有效的镇痛药物，在镇痛领域最常用的药物，其存在成瘾性以及严重的副作用（便秘、呕吐等）。在美国，阿片的滥用造成的死亡一直居高不下，已成为严重的社会问题。因此寻求开发新型非阿片镇痛药物，成为该领域最迫切的临床需求。但是因为疼痛的机制不明确，给开发新药带来挑战，可以说镇痛领域是最缺乏新分子实体的细分治疗领域之一，另外镇痛药物的长效也是临床的重要需求，所以基于现有的API，利用制剂技术平台开发长效的非阿片类镇痛改良型药物是研发的方向之一。FDA至今已按505b（2）路径批准多款非阿片类长效改良型新药，显示该方向正逐渐被药企关注。Exparel（布比卡因脂质体）2011年10月28日，FDA批准Exparel，用于术后镇痛，2018年4月6日批准新增适应症，用于成人手术后局部镇痛；以及臂丛神经阻滞术镇痛。2021年3月22日批准新增适应症用于6岁及以上患者的术后镇痛，以及成人患者臂丛神经阻滞术镇痛。2023年11月28日新增适应症，用于成人腘窝坐骨神经阻滞术镇痛，以及成人内收肌管阻滞术镇痛。Exparel为Pacira开发的布比卡因脂质体，采用公司专有的多囊脂质体（pMVL）技术平台。pMVL载体基质由微小的球形脂基微粒组成，微粒由许多非同心的蜂窝状内部腔室组成，每个腔室都由脂质膜与相邻腔室隔开。恒瑞医药的布比卡因脂质体注射液于2022年11月获得NMPA批准，恒瑞医药以3类申报上市，仿制的即是Exparel。恒瑞医药的布比卡因脂质体注射液据报道是全球首仿，而且NMPA/CDE豁免了验证性临床，基于BE试验获得批准。多囊脂质体的生产工艺复杂，辅料等严重依赖进口，工艺较难实现线性放大，导致其无法被轻易仿制。Posimir（布比卡因凝胶溶液）2021年2月1日，FDA批准Posimir，用于成人关节镜肩峰下减压术后镇痛，可达72小时长效镇痛。Posimir为布比卡因凝胶溶液，由Durect利用SABER®平台技术开发，SABER®技术核心在于含有乙酸异丁酸蔗糖酯，乙酸异丁酸蔗糖酯是一种酯化糖衍生物，为可生物降解的和具有疏水性的粘性液体。注射前Posimir为流动的液体，注射后乙酸异丁酸蔗糖酯与布比卡因结合，形成凝胶，可持续释放布比卡因72小时。Xaracoll（布比卡因植入体）2020年8月28日，FDA批准Xaracoll，用于成人开放式腹股沟疝气修补术后镇痛，可达24小时镇痛效果。Xaracoll为布比卡因植入体，在手术过程中放入手术部位，可以达到术后镇痛的效果。该品种由Innocoll公司开发，利用公司专有的COLLARx技术平台，大致工艺流程：将I型胶原蛋白（来源于牛、马、羊或猪等动物肌腱）溶解、分散，然后与布比卡因混合、罐装、冷冻干燥、密封包装、灭菌等，最终成品为5cm✖5cm✖0.5cm的多孔纯胶原蛋白基质，能够控制药物释放动态。Zynrelef（布比卡因和美洛昔康的固定剂量复方）2021年5月12日，FDA批准Zynrelef，用于拇囊炎切除术、开放式腹股沟疝气修补术以及全膝关节置换术后镇痛，可产生长达72小时的长效镇痛。Zynrelef为布比卡因和美洛昔康的固定剂量复方，由Heron therapeutics开发，利用专利技术平台Biochronomer，该技术的核心是聚原酸酯，作为API的储库以及缓释材料，可控制药物成分的释放。Qutenza（8%浓度的辣椒素透皮贴剂）2009年11月16日，FDA批准Qutenza，用于带状疱疹神经痛。2020年7月17日批准新增适应症糖尿病性周围神经痛。Qutenza活性成分为8%浓度（179mg）的辣椒素透皮贴剂。（这里强调一点，该品种FDA以1类批准，辣椒素并不是新分子实体，在其他国家已上市多年，但是并没有获得过FDA的批准，FDA对于此种情况均按照1类审批。）辣椒素，是瞬态受体电位香草酸1受体（TRPV1）的高度选择性激动剂。辣椒素的最初作用是激活表达TRPV1的皮肤伤害感受器，由于释放血管活性神经肽而导致刺激性和红斑。皮肤贴剂应用于最疼痛的皮肤区域（最多使用4个贴剂）。疼痛区域由医生专业人员确定，并在皮肤上标记。必须将Qutenza应用于完整无刺激的干性皮肤，并使其足部停留30分钟（糖尿病性周围神经痛）和其他位置60分钟（例如疱疹后神经痛），然后去除贴剂并使用凝胶清洁疼痛区域，一次治疗可确保90天的镇痛效果。总结镇痛领域开发新分子药物较为困难，随着技术和辅料的不断发展，创新制剂的研发开始逐渐兴起，基于制剂技术平台开发改良型药物，成为镇痛领域的研发思路，该领域可以说是制剂技术平台大展身手的领域，亦属于高端制剂的范畴，可以解决镇痛药物在临床使用中的一些问题。封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，观看精彩直播！