前沿 | 一箭双雕！《自然》背靠背破解铁死亡新机制，有望助力癌症等疾病治疗

2024-02-23

临床研究

▎药明康德内容团队编辑肿瘤细胞无时无刻不与其所处的营养、代谢、免疫等各种应激环境相互作用，这决定了肿瘤细胞的存活、增殖或死亡。近些年来，铁死亡（Ferroptosis）逐渐引起了肿瘤领域研究的关注，它是一种铁依赖的磷脂过氧化驱动的新型细胞死亡形式。在铁离子以及细胞中的ROS或在酯氧合酶的直接作用下，细胞膜上的磷脂会发生脂质过氧化，从而导致细胞功能受损以及死亡。不过，为了防止脂质过氧化物的过量积累导致铁死亡的发生，细胞内部也存在许多抵抗铁死亡的机制。这些机制在正常情况下可以保护细胞的功能，但一旦被肿瘤“学习”，则可能会成为肿瘤逃避死亡的策略，因此了解铁死亡对研发肿瘤疗法的靶向策略有重大意义。在日前《自然》杂志中，有两篇论文背靠背揭示了全新的铁死亡调控机制。其中一项研究来自同济大学医学院/附属第十人民医院王平团队，新研究揭示了远端胆固醇合成通路关键酶能通过调控7-脱氢胆固醇（7-DHC）的水平差异来影响铁死亡敏感性，而靶向调控7-DHC的水平有望成为癌症和缺血再灌注器官损伤的治疗策略。实验中，研究团队通过诱导剂使细胞发生铁死亡，同时他们使用了全基因组的CRISPR敲除筛选，探索铁死亡发生时有哪些关键的调控基因。结果显示，除了已知的铁死亡关键调控基因之外，研究发现远端胆固醇合成通路的关键基因，分别在抑制和促进铁死亡组中发生了富集。例如远端胆固醇合成通路关键基因MSMO1、CYP51A1、EBP和SC5D的敲除能够促进铁死亡的发生；而DHCR7的敲除则会抑制铁死亡的发生，其编码的7-脱氢胆固醇还原酶参与着远端胆固醇合成途径，也会调节7-DHC的水平。研究后续实验也证实，全新发现的这条铁死亡途径依赖于7-DHC水平进行调控。从生化途径来看，7-DHC是胆固醇合成的中间甾醇，由巯基甾醇5-去饱和酶（SC5D）催化产生，并在7DHCR7的催化下转化成为胆固醇。作者在细胞水平上验证了7-DHC是一种全新的内源铁死亡抑制因子，能够以自身的氧化为代价直接抑制磷脂过氧化的发生，并依赖其B环中的5,7-不饱和双键。作者也发现7-DHC存在于细胞质膜与线粒体中，为7-DHC直接发挥抑制磷脂过氧化的功能提供了空间基础。▲研究鉴定出全新铁死亡调控机制（图片来源：研究团队提供）作者指出，这一新发现能从两方面带来全新的治疗策略，第一种是通过诱导铁死亡发生来治疗肿瘤，第二种能通过抑制铁死亡来保护器官，帮助解决器官缺血再灌注损伤疾病。在肿瘤治疗方面，作者发现抑制人弥漫大B淋巴瘤细胞中7-DHC的产生，能够直接诱导铁死亡的发生，而小鼠水平的成瘤实验也证明靶向抑制7-DHC的产生能够在体诱导肿瘤细胞铁死亡并抑制肿瘤的生长。另一方面，通过药理学靶向抑制DHCR7可以有效在体积累7-DHC并治疗小鼠缺血再灌注肾损伤。这也提示远端胆固醇合成通路作为治疗肿瘤及缺血再灌注肾损伤的新靶点。▲7-DHC水平的提升可以帮助细胞避免铁死亡（图片来源：研究团队提供）在另一篇《自然》论文中，来自德国维尔茨堡大学的José Pedro Friedmann Angeli教授团队同样发现癌细胞能利用7-DHC来调节铁死亡过程，从而保证自己的存活。此外，7-DHC的累积能够增加癌细胞的适应性，使它们变得更具侵袭性。该研究同样通过基因筛选流程发现了DHCR7基因可以促进铁死亡的发生，并且找到了7-DHC这种特殊的铁死亡调控分子。当癌细胞不断累积7-DHC时，它们的存活能力会显著上升，原因在于7-DHC对过氧自由基有着强大的反应性，因此能保护细胞膜磷脂分子免受自氧化和断裂，阻止细胞破裂死亡。▲7-DHC累积会让肿瘤生长更旺盛（图片来源：参考资料[2]）在神经母细胞瘤和伯基特淋巴瘤模型中，作者尝试提升了癌细胞7-DHC的水平，随着7-DHC不断在细胞内累积，癌细胞开始逐渐转变成了抗磷脂过氧化的状态，可以轻而易举地逃避铁死亡，最终演变成生长更快，更具侵袭性的类型。此外，研究者也指出，我们需要对现有的一些药物使用更加谨慎，比如那些能够抑制DHCR7的药物。患者在服用这些药物后会提升血液中7-DHC的水平，这对癌细胞来说是喜闻乐见的，未来我们需要更多研究来分析两者之间是否具有关联性，减少药物的副作用。同济大学医学院/附属第十人民医院王平教授为第一篇论文的通讯作者。同济大学医学院博士后李亚旭、博士研究生冉巧、博士后段秋慧和同济大学附属第十人民医院研究员金佳丽为该论文共同第一作者。该研究同时得到了斯隆凯特琳癌症中心姜学军教授、中科院药物所周虎教授/朱瑱韵老师、中科院营养所/香港城市大学尹慧勇教授/陈欣、上海交通大学医学院附属新华医院陈世礼博士、中科院营养所翟琦巍教授/王汇博士和同济大学附属第十人民医院秦环龙教授等团队的合作和大力支持。该研究也得到了同济大学邱安东教授、李永勇教授、北京大学王初教授、四川大学张祯威教授及中科院上海生化与细胞所王红艳教授等提供的技术指导。本项研究获得了国家自然科学基金委国际合作项目、重点项目以及科技部国家重点研发计划等项目的资助。参考资料：[1] Li, Y., Ran, Q., Duan, Q. et al. 7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06983-9[2] Freitas, F.P., Alborzinia, H., dos Santos, A.F. et al. 7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06878-9本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~