Walvax Biotechnology Co., Ltd.

6月4日，中国首个国产九价HPV疫苗馨可宁9正式获批上市，打破了美国默沙东公司长达十余年的全球垄断，中国成为继美国之后，全球第二个具备独立自主供应高价次HPV疫苗能力的国家。但这一突破性进展的市场反响却不如想象中热烈，曾经“一苗难求”的盛况早已不再。行业巨头集体“雪崩”早在2024年，默沙东的HPV疫苗全球销售额达85.83亿美元，成为全球疫苗销售冠军，却出现了3%的同比下滑，而中国市场销售下降是主因。2025年2月，默沙东宣布暂停向中国市场供应佳达修HPV疫苗，至少持续至年中，原因直指“市场需求疲弱”。这家曾垄断全球九价HPV疫苗十余年的巨头，其疫苗2024年第四季度销售额仅为15.5亿美元，同比下滑17%。作为默沙东中国独家代理的智飞生物，库存飙升至206.93亿元，同比增长130%。而在国产阵营，万泰生物2025年一季度净利润同比暴跌超90%，沃森生物扣非净利润陷入亏损，曾经高歌猛进的HPV疫苗市场，在短短数年间从“人等苗”变为“苗等人”。2025年一季度财报为HPV疫苗行业拉响警报，万泰生物疫苗板块收入从2022年的超40亿元巅峰跌至4.01亿元，同比下滑46.76%，归母净利润亏损5277.69万元。智飞生物作为默沙东HPV疫苗独家代理商，营收23.74亿元同比暴跌79.16%，亏损达3.05亿元，其代理的四价疫苗批签发量骤降95%以上，库存积压如山。沃森生物虽勉强维持账面盈利，但扣非净利润亏损1149万元，其二价疫苗销售收入同比下滑超50%，政府采购价格从300元降至27.5元，降幅近90%，堪比“一杯奶茶钱”。供需逆转供需关系的剧烈逆转是业绩崩塌的直接诱因。2022年以前，HPV疫苗尤其是九价产品长期供不应求，默沙东九价疫苗扩龄至9-45岁女性后，直接冲击二价疫苗市场，消费者直接转向高价数疫苗。价格崩塌也是压垮药企的原因之一，在山东集采中，沃森以27.5元/剂中标101万剂订单，万泰因报价较高落选，政府采购的“双刃剑”效应显现，虽然带来销量，却严重侵蚀利润，万泰疫苗板块毛利率从91.6%降至70.4%，沃森扣非净利润同比下滑81%。消费降级与支付限制加剧市场萎缩。HPV疫苗尚未纳入国家免疫规划，仍属自费疫苗，经济压力下，高价九价疫苗在二三线城市和农村地区的可及性大幅降低。再就是认知偏差，有调研发现，54%未接种女性表示“约不到疫苗”，其中“等待高价数疫苗”排在首位，对高价疫苗的执着与对低价疫苗的不信任形成矛盾心理。中国适龄女性HPV疫苗接种率仅21%，远低于发达国家60%的水平，农村地区接种率更不足5%。也就是说，未接种疫苗的女性占绝大多数，市场远未饱和，需求却已疲软。男性市场真是新蓝海吗？2025年1月，默沙东四价疫苗获批用于9-26岁男性，成为国内首个男性HPV疫苗，这一突破被视为行业突围的希望。市场潜力确实诱人，国内9-45岁男性超3亿人，若接种率达到女性现有水平，市场规模可达数百亿元。然而现实挑战重重，研究发现，女性对HPV及其疫苗的认识明显高于男性，全球男性接种率普遍偏低，2019年全球男孩HPV疫苗接种率和完成率分别仅为5%和4%，远低于女孩的20%和15%。目前也暂未有很好的针对男性的HPV疫苗销售、推广策略，若男性对HPV疫苗产品没有产生足够的认知，新产品能拉动的业绩增长幅度或很有限。澳大利亚在2013年将HPV疫苗接种扩展到男孩后，15岁男孩接种率达85%，这得益于其免费政策资助，而中国男性接种是否纳入公共医保尚未明确，自费市场能否支撑高价疫苗销售存疑。接种困局中国距离世卫组织“90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种”的目标相去甚远。中疾控数据显示：2022年，中国9~14岁人群第一剂HPV疫苗的覆盖率仅4%，在适龄人群中覆盖率最低。地区差异太大，北京首针HPV疫苗接种率达25.40%，上海为20.99%，而新疆、青海、甘肃、西藏和贵州均低于5%，这种不均衡揭示了资源分配与健康公平的深层矛盾。免费政策覆盖不足也是主要障碍。截至2024年，全国仅约40%的适龄女孩能享受免费接种服务。《中国病毒病杂志》研究指出：当疫苗接种资金充足时，HPV疫苗接种率最高，波兰在全额资助下接种率超75%，无资金支持时仅7.5%。认知教育存在显著短板。黑龙江省调查显示，该省9-18岁女孩父母对HPV相关知识的知晓率存在明显差异，直接影响为女孩接种疫苗的意愿。“疫苗在首次性行为前接种效果最佳”这一关键信息未能有效普及。单剂次接种方案的国际经验值得借鉴。2023年有37个国家转向单剂次接种方案，当年全球一半的HPV疫苗接种都来自这些国家，这种策略显著降低了接种成本和难度，为中国提高接种率提供参考。国产破局在行业寒冬中，国产九价HPV疫苗迎来破冰时刻。2025年6月4日，中国首个自主研发的九价HPV疫苗获批上市，成为全球第二个问世的九价HPV疫苗，打破美国默沙东长达十余年的全球垄断。早前国产也纷纷取得阶段性成果，绿叶制药的LY01620于2024年8月获批临床，利用mRNA表达HPV特异性抗原E6/E7，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。石药集团的SYS6026注射液是一款针对HPV16和18亚型早期蛋白抗原E6和E7蛋白的mRNA治疗性候选疫苗，拟用于治疗HPV16和18亚型阳性实体瘤。康乐卫士、瑞科生物的同类产品预计2025年底上市，沃森生物九价研发进度相对落后，预计2029年才能完成Ⅲ期临床。康乐卫士的十五价HPV疫苗已取得国家药监局临床试验批准，是已获监管批准临床的全球最高价次在研HPV疫苗。然而国产九价面临的市场环境已今非昔比。一方面，默沙东通过调整接种程序（9-14岁二剂次）变相降价；另一方面，国内将有4-5款九价HPV疫苗在2027-2028年集中上市，高价数市场可能重演二价的价格厮杀。国际化成为必由之路。万泰生物2024年海外收入增长55%，二价疫苗已在东南亚、北非布局；沃森二价疫苗通过WHO预认证，进入印尼、阿曼市场。但发达国家市场被默沙东、GSK垄断，发展中国家对价格敏感，国产疫苗需在性价比和渠道建设上双重突破。面对困局，行业亟需从“价格竞争”转向“价值竞争”。企业加速多元化布局，智飞生物加大自主产品投入，15价肺炎疫苗、RSV疫苗进入临床后期；万泰生物布局mRNA肿瘤疫苗；沃森生物则通过HPV疫苗男性适应证、多价肺炎疫苗等拓展产品线。政策协同至关重要。探索将HPV疫苗纳入国家免疫规划，或通过医保支付方式改革减轻居民自费负担，是激活市场的关键杠杆，同时需规范市场秩序，避免恶性价格竞争，引导企业通过技术创新和服务升级实现差异化发展。公众教育需多方合力。破除“接种HPV疫苗是鼓励性行为”的误解，强化“预防优于治疗”的理念，尤其是在低线城市和农村地区普及HPV防治知识。默沙东中国总裁田安娜呼吁：“号召女性去鼓励男性接种HPV疫苗。已经有很多女性接种了HPV疫苗并从中获益。”当前，技术垄断已被打破，但商业困局仍在蔓延，这场行业蜕变终将孕育更健康的发展模式。参考文献：[1]万泰生物公告.2025-06-04[2]中国新闻网.《专家析中国国产九价HPV疫苗获批上市：显著促进宫颈癌防治》2025-06-06[3]世界卫生组织（WHO）."加速消除宫颈癌全球战略"（2022）药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

2025年6月4日，万泰生物发布公告称，公司全资子公司厦门万泰沧海生物技术有限公司申报的九价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）（商品名称：馨可宁9）获批上市。该疫苗由厦门大学翔安生物医药实验室和万泰生物制药联合开发。它的批准使中国成为世界上第二个有能力独立供应高价HPV疫苗的国家，仅次于美国。在此之前，全球范围内仅有一款九价HPV疫苗上市，为默沙东的佳达修®9（Gardasil 9），于2018年在中国获批。公告显示，万泰生物本次获批的九价HPV疫苗适用于9—45岁女性，其中，9—17岁可采用二剂次接种程序（0、6月），18—45岁采用三剂次接种程序（0、1和6月）。自2019年以来，该疫苗已在中国进行了5次临床试验，涉及11000多名9至45岁的健康志愿者。这些试验的结果表明，该疫苗对 HPV 16 型和 18 型（二价疫苗涵盖的毒株相同）以及其他五种 HPV 31、33、45、52 和 58 型提供了强有力的保护，对持续12个月以上的持续感染的保护率超过98%，对宫颈感染的保护率超过 100%。据悉，万泰生物于2015年申请临床试验，2017年获得临床试验批件，2019年完成I期临床试验，并开展二期临床试验，2024年4月发布Ⅲ期临床试验揭盲结果，从申请到获批历时约10年。另外，此次批准正值中国对Gardasil需求崩溃之际，默沙东于今年2月份暂停了对中国的发货，并取消了到2030年达110亿美元的疫苗年销售目标。默沙东在公布 2024 年财报的同时却宣布，因中国市场对HPV疫苗需求疲弱，为加速库存消耗，将暂停向中国市场供应 GARDASIL HPV 宫颈癌疫苗。同时，默沙东宣布此次供应暂停将至少持续至2025 年年中。那么，此次万泰生物的馨可宁9批准是否会加剧佳达修®9（Gardasil 9）的困境呢？华泰证券研报曾梳理，二价疫苗与四价疫苗因为市场需求预期转弱、企业研发意愿不强，国产企业中二价疫苗2家企业已上市、1家企业在临床，四价疫苗无企业上市、2家企业在临床。然而，九价疫苗是企业的竞争所在，万泰生物、上海泽润等预计上市时间在2025~2027年，江苏瑞科与中慧元通则有望于2025~2027年上市，开启国产化浪潮。面对未来越来越多的九价HPV疫苗上市，价格战或许同样在所难免。通过查询疫苗预约平台“约苗”显示，不同地区九价HPV疫苗（进口）价格略有不同，但基本上九价HPV疫苗（进口）一针为1300元左右，三针价格为4000元左右。因为国产成本优势，接下来会由于价格上的巨大差异，市场需求势必会更倾向于国产疫苗，或许价格战在所难免。Ref:万泰生物官网、21新健康。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

摘要：本文将围绕预防 HPV 引发的宫颈癌疫苗展开介绍。先阐述宫颈癌的严峻现状以及 HPV 与宫颈癌的紧密联系，接着介绍现有的预防性 HPV 疫苗，包括其类型、优势与局限性。然后探讨正在研发中的新型疫苗，如基于 L2 蛋白的疫苗、多价疫苗等。还会涉及疫苗的接种相关问题以及提高疫苗可及性的策略，最后对 HPV 疫苗的未来发展进行展望。一、宫颈癌与 HPV：不容忽视的全球健康威胁宫颈癌是全球女性健康的重要威胁，在女性癌症中发病率位居第四。2022 年，全球新确诊病例达 661,021 例，近 350,000 人因宫颈癌死亡。更为严峻的是，宫颈癌与 HIV 感染存在显著关联，HIV 感染会使宫颈癌发病率提升近六倍。且约 94% 的宫颈癌死亡病例发生在低收入和中等收入国家，如撒哈拉以南非洲、东南亚和中美洲等地，这些地区往往缺乏足够的 HPV 疫苗接种和筛查项目。而超过 99% 的宫颈癌病例都与高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染有关。HPV 是一种非包膜的二十面体病毒，其基因组包含早期蛋白（E1、E2 等）和晚期蛋白（L1、L2）。其中，L1 和 L2 构成病毒的衣壳，而 E6 和 E7 等早期蛋白在病毒致癌过程中发挥关键作用。目前已发现超过 200 种 HPV 基因型，根据致癌性可分为高危型（HR - HPV）、潜在高危型（pHR - HPV）和低危型（LR - HPV）。HPV - 16 和 HPV - 18 是最常见的致癌型别，分别与约 50% 和 20% 的宫颈癌相关。图 1：2020 年和 2022 年全球宫颈癌发病率和死亡率二、现有预防性 HPV 疫苗：成效与挑战并存（一）疫苗类型与特点目前市场上的预防性 HPV 疫苗主要基于病毒样颗粒（VLP）结构，这类疫苗不含有病毒基因组，因此不具有感染性和致癌性，安全性较高。以下是几种主要的已获批疫苗：Cervarix®：由葛兰素史克公司研发，是一种二价疫苗，包含 HPV - 16 和 HPV - 18 的 VLP，于 2009 年获得美国 FDA 批准。该疫苗在昆虫细胞中生产，并使用 AS04 佐剂系统，由氢氧化铝和 3 - O - 去酰基 - 4’ - 单磷酰基脂质 A（MPL）组成。Gardasil®：默克公司推出的四价疫苗，含有 HPV - 6、11、16、18 的 VLP，2006 年获批。它在酿酒酵母中生产，佐剂为无定形羟基磷酸铝硫酸盐。Gardasil®9：同样由默克公司开发，是九价疫苗，除了 Gardasil® 包含的型别外，还增加了 HPV - 31、33、45、52、58 的 VLP，2014 年获得批准，可预防约 90% 的宫颈癌。Cecolin®：由厦门万泰沧海生物技术有限公司研发，是中国批准的二价疫苗，针对 HPV - 16 和 18，在大肠杆菌中生产，使用氢氧化铝作为佐剂，2019 年获批，且价格相对较低。国产首个！万泰生物九价 HPV 疫苗获批上市Walrinvax®：上海泽润生物科技有限公司开发的二价疫苗，同样针对 HPV - 16 和 18，在毕赤酵母中生产，2022 年获得中国 FDA 批准。Cervavac®：印度血清研究所研发的四价疫苗，包含 HPV - 6、11、16、18 的 VLP，适用于 9 - 26 岁的男女，2022 年在印度获批。表 1：已批准的 HPV 疫苗（二）疫苗优势现有 HPV 疫苗具有多方面优势。VLP 结构能够密集且重复地展示抗原，类似于真实病毒的构象，可刺激宿主产生强烈的体液免疫反应，产生的中和抗体（nAbs）比自然感染强 10 到 100 倍。例如，四价 Gardasil® 在真实世界数据中已显示出 12 年的持续临床效果，在 FUTURE II 试验中血清阳性率维持了 14 年。而且疫苗的安全性较高，常见的副作用主要是注射部位的疼痛、肿胀等局部反应，系统性不良反应相对较少。此外，一些疫苗如 Cecolin® 和 Walrinvax® 的成本较低，有助于提高在发展中国家的可及性。（三）存在的局限性尽管现有疫苗效果显著，但仍存在诸多限制。首先是型别覆盖有限，虽然九价疫苗已能覆盖较多型别，但仍有一些致癌型别未被涵盖，且疫苗诱导的交叉保护作用会逐渐减弱，可能导致未覆盖型别的病毒出现。其次，疫苗生产过程复杂且成本高，每种 VLP 型别都需要单独生产再混合，这增加了生产成本和难度。再者，疫苗需要冷链储存和运输，这在基础设施不完善的地区会限制其可及性。另外，疫苗需要多次接种，可能导致部分人群依从性较低，尤其是在偏远地区。最后，现有疫苗仅具有预防作用，对已感染 HPV 的人群无效，无法治疗已发生的宫颈癌前病变或癌症。表2：现有 VLP 预防性 HPV 疫苗的局限性及解决策略三、新型 HPV 疫苗研发：突破与创新（一）L2 蛋白为基础的疫苗由于 L1 蛋白疫苗存在型别限制的问题，基于 L2 蛋白的疫苗成为研发热点。L2 蛋白在不同 HPV 型别中高度保守，其 N 端的前 120 个氨基酸包含多个高度保守的保护性表位，如 HPV - 16 L2 蛋白的 aa 17 - 36、69 - 81 和 108 - 120 等区域。基于 L2 蛋白的疫苗具有更广泛的交叉保护潜力，可针对多种 HPV 型别。研发人员采用了多种策略来提高 L2 疫苗的免疫原性。例如，将 L2 表位插入到 L1 VLP 中构建嵌合 VLP，如 RG1 - VLP 疫苗，可诱导针对多种 HPV 型别的中和抗体。利用噬菌体 VLP 作为载体展示 L2 表位，如 MS2 噬菌体 VLP，不仅生产成本低，还具有良好的免疫原性，且喷雾干燥后的 VLPs 在室温下能保持稳定性。此外，还尝试了腺相关病毒 VLP（AAVLP）、腺病毒 VLP 等多种载体系统，以及将 L2 肽与免疫刺激剂如硫氧还蛋白、鞭毛蛋白等融合，以增强免疫反应。图 2：所有研究的预防性 HPV 疫苗平台及其诱导的免疫反应示意图表 3：处于不同 2/3 期临床试验的 L1-based 疫苗表 4：L2-based HPV 疫苗的临床前研究表 5：L2-based 疫苗的临床试验（二）多价疫苗与其他创新平台除了基于 L2 蛋白的疫苗，多价疫苗的研发也在不断推进。例如，厦门万泰正在研发基于大肠杆菌生产的九价疫苗，上海博唯生物科技有限公司研发的四价和九价疫苗等。还有十一价疫苗正在进行临床试验，有望进一步扩大型别覆盖范围。此外，DNA 疫苗和 mRNA 疫苗也被探索用于 HPV 预防。DNA 疫苗具有安全性高、稳定性好、生产成本低等优点，可有效诱导细胞免疫和体液免疫。mRNA 疫苗作为新兴的疫苗平台，在 COVID - 19 疫苗中已展现出优势，未来也可能在 HPV 疫苗领域发挥作用。还有研究探索了纳米疫苗、口服疫苗、鼻内疫苗等新型给药途径和剂型，以提高疫苗的可及性和患者依从性。四、HPV 疫苗接种：关键要点与挑战（一）接种时机与程序HPV 疫苗的最佳接种时间是在首次性行为之前，即未感染 HPV 之时，这样才能获得最大的保护效果。通常推荐的起始接种年龄为 11 - 12 岁，不同疫苗的批准接种年龄范围有所不同。例如，Gardasil® 和 Cervarix® 的批准年龄范围是 9 - 26 岁，Gardasil®9 为 9 - 45 岁。接种程序因疫苗类型和接种年龄而异。一般来说，对于 9 - 14 岁人群，部分疫苗推荐 2 剂接种程序，两剂之间间隔至少 5 个月；15 岁及以上人群通常需要 3 剂接种。但世界卫生组织（WHO）已推荐单剂次接种方案作为替代，如 2024 年 10 月 WHO 宣布 Cecolin® 可采用单剂次接种，这对于提高疫苗覆盖率尤其是在资源有限地区具有重要意义。（二）安全性与副作用现有获批的 HPV 疫苗安全性良好，大多数副作用为轻微且短暂的，如注射部位疼痛、肿胀、发红等局部反应，以及发热、头痛、疲劳等全身反应。严重不良反应的发生率极低，且没有证据表明 HPV 疫苗与新发自身免疫性疾病有关。不过，对疫苗成分过敏者应避免接种。此外，虽然没有足够证据表明疫苗对孕妇有危害，但通常建议孕妇推迟接种，待分娩后再进行。（三）接种现状与挑战尽管 HPV 疫苗已在许多国家推广，但全球接种率仍存在显著差异。在高收入国家，疫苗接种率相对较高，但在低收入和中等收入国家，由于疫苗成本高、冷链设施不完善、公众认知不足等原因，接种率较低。例如，在撒哈拉以南非洲地区，HPV 疫苗的覆盖率仍然很低，这导致这些地区宫颈癌的发病率和死亡率居高不下。此外，疫苗的供应问题也影响着接种率。一些国家因疫苗供应短缺而无法实现广泛接种。同时，公众对 HPV 疫苗的认知和接受度也存在差异，部分人群对疫苗的安全性存在误解，导致接种意愿较低。五、提高 HPV 疫苗可及性：策略与实践（一）降低疫苗成本为提高 HPV 疫苗的可及性，降低成本是关键。中国和印度研发的新型疫苗如 Cecolin®、Walrinvax® 和 Cervavac®，通过使用更简单的表达系统（如大肠杆菌、毕赤酵母等）和优化生产工艺，降低了生产成本，价格显著低于原研疫苗。例如，Cecolin® 的每剂成本比 Gardasil® 或 Cervarix® 在 Gavi 计划中的价格低 55% - 65%。（二）优化疫苗储存与运输针对冷链储存的挑战，研发人员正在探索更稳定的疫苗剂型。例如，喷雾干燥技术可使疫苗在室温下保持稳定，如 MS2 - 16 L2 VLPs 疫苗在喷雾干燥后可在室温下稳定 34 个月，在 37℃下稳定 14 个月。此外，冻干制剂也可提高疫苗的稳定性，减少对冷链的依赖。（三）加强疫苗推广与教育提高公众对 HPV 和宫颈癌的认知，增强接种意愿至关重要。通过开展健康教育活动，向公众普及 HPV 疫苗的重要性和安全性，尤其是在发展中国家和偏远地区。同时，将 HPV 疫苗纳入国家免疫规划，提供免费或补贴接种，可显著提高接种率。例如，一些国家将 HPV 疫苗与其他儿童疫苗结合接种，提高了疫苗的覆盖率。（四）国际合作与支持全球疫苗免疫联盟（Gavi）等国际组织在支持发展中国家获取 HPV 疫苗方面发挥了重要作用。通过提供资金支持、技术援助和疫苗采购协调，帮助低收入和中等收入国家引入 HPV 疫苗。此外，加强国际间的疫苗研发合作，共享技术和经验，也有助于加快新型 HPV 疫苗的研发和推广。六、未来展望：HPV 疫苗的发展方向未来 HPV 疫苗的研发将朝着更广泛的型别覆盖、更高的免疫原性、更低的成本和更便捷的接种方式发展。基于 L2 蛋白的疫苗有望成为下一代 HPV 疫苗的核心，通过结合多种 L2 表位或与 L1 蛋白联合使用，实现对更多 HPV 型别的保护。同时，新型疫苗平台如 mRNA 疫苗、纳米疫苗等将为 HPV 疫苗的研发提供新的思路和方法。此外，开发兼具预防和治疗作用的疫苗也是重要方向。现有的预防性疫苗无法治疗已有的 HPV 感染或宫颈癌前病变，而治疗性疫苗通过靶向 HPV 的 E6 和 E7 等致癌蛋白，有望诱导细胞免疫，清除感染细胞和肿瘤细胞。将预防和治疗功能结合的疫苗可能会更有效地控制 HPV 相关疾病。提高疫苗的可及性和接种率仍然是全球范围内的重要任务。通过技术创新降低成本、优化冷链物流、加强健康教育和政策支持，让更多人，尤其是发展中国家的女性能够获得 HPV 疫苗，从而实现宫颈癌的预防和控制。随着疫苗研发的不断进步和全球防控策略的完善，我们有理由相信，宫颈癌有望成为人类通过疫苗接种得以消除的第一个癌症。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。