Nanjing Mingde New Drug Research and Development Co., Ltd.

正文共：2213字 1图 预计阅读时间：6分钟 成立九年的Biotech，悄然倒闭了。 2024年8月2日，据外媒Endpoints News报道，专注于PARP抑制剂开发的Ribon Therapeutics正式倒闭。 目前，Ribon的官网已不可见，Endpoints News的记者联系公司电话无果。笔者可以查到的最新消息，就是一个来自DailyDAC的拍卖公告。 公告中指出，Ribon已停止所有重大运营，并将于美东时间2024年5月9日，以线上视频的方式进行拍卖。 拍卖资产主要由Ribon名下的知识产权、候选产品权益，以及部分合作相关的权益组成。 截至公开拍卖日期，贷款协议项下的未偿还担保债务不少于9244457.44美元。 Ribon的倒闭，多少有些令人意外。 这家成立于2015年的Biotech，从拿到第一笔1000万美元的融资开始，融资并未停过。 据不完全统计，2015年至2023年间，Ribon完成融资6笔，累计金额超2亿美元。 其中，在2021年7月的一笔6500万美元的融资中，更是吸引了艾伯维、BMS、强生、诺华、武田五家MNC跟投。 该轮融资的资金，用于推进旗下两款核心管线，PARP 7抑制剂RBN-2397与PARP 14抑制剂RBN-3143。 彼时，两款候选药物均处于早期阶段，RBN-2397刚入临床1期不久，而RBN-3143尚在临床前阶段。 2023年1月，辉瑞入局，向Ribon投资了2500万美元。这也是Ribon最后披露的投资消息。 此外，从交易面上，Ribon分别与小野制药、勃林格殷格翰等多家药企达成合作。 那么，一家股东至少6家MNC，融资情况尚可，且时有交易的Biotech，怎么就说倒闭就倒闭了? 我的理解是：成于差异化，终于差异化。 2014年第一款PARP抑制剂（FIC）获批时，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur医学博士称其是“里程碑式的靶向药”。 其里程碑的意义在于，为靶向肿瘤抑制基因、含有“不可成药”蛋白突变/常规疗法耐药突变的肿瘤提供了另一种视角。 一时间，各大MNC、Biotech争相涌入，Ribon也是在此背景下诞生。 不过，与多数药企不同的是，Ribon并没有着急follow已上市的第一代PARP抑制剂。 第一代多是针对PARP 1和PARP 2的双重抑制剂，而PARP 2的抑制会带来血液学相关毒性。 且PARP蛋白家族亚型众多，其他亚型成药性有待验证。Ribon就是运用差异化思路，将目光聚焦在PARP 7与PARP 14上。 当然，这也并非强行差异化。此前，PARP领域老大哥阿斯利康已通过临床前的POC以及通路，验证过了PARP 7的成药性。 Ribon以阿斯利康的化合物为先导，设计的分子基于吡啶嗪酮核，之前通过片段筛选被确定为主要抑制monoARTs的优势结构，并用于获得PARP酶的NAD+竞争性探针，保留了哌啶酰胺的linker，继续结构优化得到了RBN-2397。 值得注意的是，Ribon在2020年的AACR会议上披露了RBN-2397临床前数据，并在poster中公布其结构。 这也促进了本土药企fast follow的热潮，据不完全统计，成都百裕、南京明德、诺沃斯达、加科思、海思科、杭州英创、齐鲁、英硒智能等十几家公司布局PARP 7。 如今，进展最快的Ribon倒下，followers又当如何？ 时间拉回至2022年，这一年是PARP抑制剂药物研发中的至暗一年。 3月，默沙东宣布终止K药与奥拉帕利在联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的3期临床试验。 6月到9月仅四个月时间，Clovis的鲁卡帕尼、阿斯利康的奥拉帕利、GSK的尼拉帕利三款PARP抑制剂相继撤回晚期卵巢癌适应症。 撤回原因大致相同，即在化疗期间使患者死亡风险增加，OS（总体生存期）无明显改善，未达临床主要终点。 而Ribon却因为差异化优势，较快的临床进展，在此期间吸引了不少投资。这是成于差异化。 2023年7月，Ribon宣布裁员，具体人数不详。但其首席商务官在Gary Sutton接受采访时披露，公司终止了其余临床前管线，并优先开发RBN-2397和RBN-3143。 推荐阅读：7月“裁报季”，15家药企宣布裁员！ 今年，Ribon的管理层重新回归人才市场，原公司CEO成为了另一家Biotech InduPro的领导人；原公司首席科学家，前往ROME Therapeutics公司担任同样的职务。 公司进行拍卖，人才得以重新分配，一切回归平常。 从创新药全球研发上市的进度来看，进入临床的药物中只有约12%的药物能够最终获批上市，每一年都将会很多药物止步于临床II期。  这意味着，90%以上的药企无法将产品带到上市。而这当中，他们或因研发成本高、资金链断裂、临床试验失败、市场格局变动、企业管理等各种因素，导致倒闭。 Ribon的消亡，或许是差异化布局带来的不稳定性，如临床试验数据，国内研发加速等…… 言而总之，在读者看来，打败Biotech的不应是融不到钱，而只能是临床数据，投资人和公司管理层认为没有必要把管线再往后推，公司自然就解散了。 参考资料： 1.Endpoints News2.内卷加剧？PARP7前景如何？（智慧芽新药科讯） 3.三款重磅PARP遇挫，FDA再「出手」，NMPA「如何面对」？（药时代） 4.其他公开资料 封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 礼来上大分！药品短缺困境已解，市值何日再回巅峰？ 里程碑！全球首款TCR-T细胞疗法获批上市 RSV疫苗市场遭重创，GSK “低头” 表态 点击这里，发现价值信息！

下图展示专利时间轴（竖着放，看得清楚点）： 图中或许能看出： 1.Revolution前端分不同类型专利布局； 2.Roche, Biomea紧随其后； 3. 22年会议之后，南京明德、阿诺、豪森快速跟进。 相比于Follow Mirati， Follow Revolution的专利相对较少。Revolution专利公开前后，MRT1133的专利也差不多公开，估计大家当时都follow Mirati去了，避免当时Mirati风头正旺。不过Roche和Biomea还是相对比较早的涉足该类型的分子。国内南京明德 Follow速度上永远的王者。 1. Roche-WO2024008834A1-Pan Ras 改进点在于吲哚的苯环上引入-F，环丙烷上的取代用CF2H替代CH3. 效果上，似乎不如A122. 2. Roche-WO2024017859A1-Pan Ras 比较对象成了A555,而非A122, 同样地，在吲哚苯环上引入-F，用-CH2CF3取代-CH3. 相较于A555, 活性上似乎相当（对G12V好像要好些），在AUC上，CL上，稳定性上有所改善。Example 6对各种突变的KRAS G12C 细胞株效果不错。 跟A122比，不知如何？ 为何非要在吲哚的苯环上引入-F？ 或许是想以最小的代价绕开专利，Me-too。 3. 南京明德-WO2024067857-pan RAS 改进点：六氢哒嗪环上成桥。 活性相当，PK似乎挺好。 桥环策略突破专利。 4. 杭州阿诺-WO2024060966-pan RAS 改进点：（取代）炔吗啉替代哌嗪环。 总体而言： 1.各家均锚定一个突破Revolution专利的点； 2.在此基础上，目前获得的化合物，活性似乎与RMC-6236不相上下，PK可能有些优势。 总体而言，Revolution的专利有些位点上的写法确实不足，甚至大环上有裸漏的氢，这也给了后来者机会，不过Revolution专利中optionally substituted的定义是这篇专利中撰写的特色，需要仔细解读。后续持续观察各家如何突破Revolution的专利。

2024年3月15日，Madrigal Pharmaceuticals开发的first-in-class药物瑞司美替罗(resmetirom) 获得FDA批准，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎“MASH”）患者。瑞司美替罗的获批不仅打破了40年来NASH领域的空白，更标志着THR-β 激动剂这一类全新作用机制的药物迎来商业化的曙光。  一款新药的商业化成功取决于该款药物能否在专利保护期内兑现市场空间。那么瑞司美替罗的专利布局情况如何呢？让我们使用Pharma ONE数据库一探究竟吧。  笔者使用瑞司美替罗作为药物的关键词在Pharma ONE全球药物专利页面检索到25组专利同族，其中最早的专利是由罗氏于2006年申请的，后由罗氏转让至Madrigal Pharmaceuticals（下文简称为“Madrigal”）。瑞司美替罗从研发到上市历经近20年的漫长岁月，属于少有的核心化合物专利到期较早的药物，其化合物专利将于2026年到期，距其上市仅有两年时间，可能引发仿制药的快速跟进。 图1 瑞司美替罗的相关专利 来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台 Madrigal通过外围专利策略，比如：晶型、制剂、用途等专利，将相关保护期至2033年以后，构筑了严密的专利城墙，一定程度上缓解了核心化合物专利过早到期的压力。 图2 瑞司美替罗的原研专利 来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台 尽管如此，瑞司美替罗仍然吸引了一部分国内企业的关注，他们对其分子结构改造或修饰以突破原研专利。笔者在Pharma ONE专利页面检索到，THR-β激动剂的相关化合物PCT专利在国内处于活跃法律状态的有39组同族。 图3 THR-β 激动剂的化合物专利格局 来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台 瑞司美替罗是由内源性活性物质T3（三碘甲腺原氨酸）改造而来。T3是甲状腺激素中活性程度较高的一种。T3对胆固醇和甘油三醇的有益代谢作用主要是通过甲状腺激素受体 (THR) 介导。THR 分为 α 和 β 两种亚型，目前认为，甲状腺激素对心脏和骨骼的不利作用主要与THR-α 有关，而对代谢的有益作用则由THR-β 所介导。THR-α和THR-β 配体结合域只有一个氨基酸不同：Asn331 (THR-β) / Ser227 (THR-α)，而Asn331能与T3的酸性部分形成氢键。 回顾瑞司美替罗的设计思路，研究人员用哒嗪酮替代T3衍生物的苯酚，以消除苯酚在代谢上产生诱变硝化衍生物的安全隐患，并且在对侧链上的羧酸进行构效分析后发现氰基氮杂嘧啶具有最高的选择性和活性。此外，瑞司美替罗的氰基氮杂嘧啶与Arg320有直接相互作用，相比与T3的羧酸需要通过水桥介导与Arg320的互作，具有更小的脱溶剂化损失。 图4  T3和瑞司美替罗在分子结构、以及与THR-β 结合位点的对比 来源：J Med Chem. 国内药企推出的THR-β 激动剂一部分追随瑞司美替罗的路线，在保留母核不变的基础上，海创使用了氘代策略、泽璟制药使用前药策略，明德新药在哒嗪酮上继续环化。而歌礼制药则是追随Viking公司的步伐，在T3类似物上做成磷酸酯前药。 图5  部分国内企业的THR-β 激动剂 通过对THR-β 激动剂的专利格局分析，我们观察到国内药企对fast-follow策略的娴熟应用。然而随着竞争的加剧，fast-follow跟随节点已前移至早期临床甚至临床前阶段，该策略的风险也逐渐提升。而一款全面、准确的专利数据库能够帮助企业快速获取行业动态，分析竞争对手的专利布局，从而制定出更为科学和前瞻性的研发策略。Pharma ONE全球药物页面收录了近1200万同族专利，涵盖了药物、适应症、作用机制等多维度标签，帮助用户全面掌握和跟踪药物的全球专利格局。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001