Shenzhen Sanofi Pasteur Biological Products Co. Ltd.

中文摘要 婴幼儿是罹患流感的高风险人群，接种流感疫苗是预防流感最经济有效的方式。当前我国儿童流感疫苗按病毒型别区分有三价型、四价型；剂型有半剂量（7.5 μg血凝素/0.25 ml）和全剂量（15 μg血凝素/0.5 ml）。研究发现，婴幼儿接种年龄与免疫应答水平呈正相关，增加抗原含量可提升流感疫苗对婴幼儿的免疫效果。我国在近年开始上市应用于婴幼儿的全剂量四价流感疫苗。此文从婴幼儿罹患流感的疾病负担、流感疫苗接种现状、流感疫苗保护效果、免疫原性及安全性、接种意愿等方面，阐述全剂量四价流感疫苗在我国婴幼儿中的应用进展。 正文 流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，严重危害公共健康。流感病毒抗原位点易突变，传播迅速，每年可引起季节性流行，在学校、托幼机构和养老院等人群聚集的场所易暴发疫情。据WHO估计，流感在全球每年可导致300万~500万例重症和29万~65万例呼吸道疾病相关死亡。研究显示，我国流感引起的全因超额死亡率为6.9/10万～17.2/10万，每年有9.6万～24.0万全因超额死亡病例可直接或间接归因于流感。2010—2015年中国平均每年有8.8万例流感相关呼吸系统疾病超额死亡，占所有呼吸系统疾病死亡人数的8.2%。流感的个人经济负担方面，门诊患者人均总经济负担在768~1 000元；住院患者人均总经济负担在9 832~23 833元，且老年人的平均住院费用是其他成年人的2倍。2019年全国流感相关经济负担为263.81亿元，约占当年国内生产总值的0.266%，其中住院病例、门急诊病例和早亡引起生产力损失分别占总经济负担的86.4%、11.3%和2.4%。 全球每年儿童流感罹患率为20%～30%；在流感流行季节，儿童流感罹患率可高达50%，未接种流感疫苗的儿童季节性流感（包括有症状和无症状感染）的罹患率为22.5%〔95%置信区间（confidence interval，CI）：9.0%～46.0%〕。据估计，全球每年约有2.8万名18岁以下儿童死于流感相关的下呼吸道感染，其中大多数死亡发生在4岁以下儿童。流感病毒的抗原漂移进一步导致了这些儿童更高的住院负担。中国儿童同样面临着较高的流感发病风险。1项关于我国北方2018/2019年流行季儿童和成人流感病毒感染率的研究发现，儿童季节性流感病毒总体感染率（31%）和甲型H3N2亚型感染率（17%）均显著高于成人（21%、10%）；同时低年龄组儿童流感发病率高于高年龄组发病率，2015/2016年和2017/2018年流感流行季节，北京市0～4岁和5～14岁儿童流感发病率分别为38.80%、19.93%和36.26%、20.42%。我国儿童流感发病率较高的原因可能与疫苗接种率低相关。 1 婴幼儿全剂量四价流感疫苗应用现状 接种流感疫苗可预防流感样病例和流感导致的住院，并与流感住院患者的预后正相关。这两种关联的综合作用证明流感疫苗在预防流感引起重症病例方面的高效性。 多个国家和地区的研究证明，全剂量四价流感疫苗（quadrivalent influenza vaccine，QIV）与三价流感疫苗（trivalent influenza vaccine，TIV）相比，成本-效益更优。加拿大和英国的研究表明，从TIV转换为QIV将进一步减轻流感负担。意大利卫生部设定了75%的QIV接种覆盖率的最低目标和95%的最佳目标。加拿大发布了国家指南建议婴幼儿和青少年使用全剂量QIV。1项澳大利亚全剂量QIV对公共卫生和流感相关费用影响的研究结果显示，在产生流感病例及避免全科医生就诊方面全剂量QIV对幼儿的影响最大，平均每10万人减少239例流感病例，从而避免217次全科医生诊疗咨询。在全体人群中，使用QIV替代TIV可使流感病例数平均减少1.02%。与TIV相比，QIV避免了更多的流感相关疾病负担。德国1项研究的模型显示，将所有健康和高风险5岁以下儿童全剂量QIV接种覆盖率提高到40%，平均每年可以预防337 215例流感病例，减少流感相关并发症、住院以及死亡的发生。为降低流感负担，按照WHO的建议，欧盟11个国家实施了5岁以下婴幼儿免费接种全剂量QIV，见表1。 由于婴幼儿流感负担高，且是流感病毒的社区主要传播者，因此建议优先为儿童接种流感疫苗。同时，随着老年人口的不断增长，因流感而发病和死亡的风险也在增高，越来越多的证据表明儿童接种流感疫苗可以促进对老年人的间接保护。1项关于秘鲁免疫规划从TIV转换为QIV的成本-效益分析结果显示，婴幼儿是罹患流感的高风险人群，也是流感的重要传播媒介，传播风险特别是向脆弱人群传播风险大。而我国流感疫苗接种率普遍偏低，2014―2021年各流感季，流感疫苗全人群估算报告接种率分别为0.92%、0.90%、0.74%、1.08%、0.62%、1.43%和2.94%，远低于欧美发达国家，提示整体免疫屏障较薄弱，更易出现传播风险。 当前我国的儿童流感疫苗剂量通常为成人流感疫苗的一半，采取这一剂量策略最初的原因是全病毒工艺生产的流感疫苗在临床使用过程中易导致发热与惊厥。随着疫苗工艺技术的进步，流感病毒裂解疫苗的成功研制使血凝素被更好地提纯，减少了杂质蛋白带来的不良反应，在保证安全性的前提下进一步提升了流感疫苗对婴幼儿的保护效果。2008年，1项针对6~35月龄儿童开展的随机、单盲、多中心研究结果显示，全剂量TIV接种组的血清学指标均高于半剂量TIV组，且2组间安全性差异无统计学意义。另外，婴幼儿罹患乙型流感疾病负担相较成人更为严重。在2010—2011年流感季美国CDC报告的与流感有关的儿童死亡病例中，涉及乙型流感病毒感染的占比达38%。2016年美国1项全剂量QIV应用于6~35月龄儿童Ⅲ期临床研究结果显示，全剂量QIV可提高婴幼儿对乙型流感的预防作用，同时，对符合接种条件的儿童和成人使用相同剂量的疫苗，可提高疫苗的接种效率。 当前，各种免疫策略已被用于改善婴幼儿对流感疫苗的免疫应答，包括使用佐剂、皮内接种以及使用不同的抗原剂量。 不同国家使用的儿童流感疫苗品种和规格存在较大差异。表2与表3分别是中国大陆地区与美国2023/2024年流感疫苗应用于6~35月龄儿童流感疫苗品种和规格的统计。目前，中国大陆地区使用儿童型流感疫苗仍然以7.5 μg/0.25 ml即半剂量流感疫苗为主，全剂量QIV占比仅为28.57%。美国同年推荐6月龄以上人群使用的全剂量QIV占比为77.78%。 2 婴幼儿接种全剂量QIV的保护效果 2014/2015年、2015/2016年北半球以及2014/2015年南半球流感季节，在拉丁美洲、亚洲、非洲和欧洲进行的1项随机对照Ⅲ期临床试验，评估了4 980名6~35月龄儿童接种全剂量QIV对甲型和乙型流感的有效性，分别为50.98%（97% CI：37.36%~61.86%）和68.40%（97% CI：47.07%~81.92%）。Chua等研究发现，香港9岁以下儿童接种全剂量和半剂量QIV对甲型、乙型流感的总有效性分别为73%（95% CI：69%~77%）和31%（95% CI：8%~48%）。1项流感疫苗对预防儿童流感相关住院有效性的系统性综述和荟萃分析结果显示，QIV在5岁以下儿童中保护效果更高，达到61.71%（95% CI：49.29%~74.12%）。研究显示，婴幼儿接种流感疫苗可显著预防流感相关住院，应鼓励每年完成疫苗接种。 3 婴幼儿全剂量QIV的免疫原性与安全性 2018—2020年流感季中国疑似预防接种异常反应（adverse event following immunization，AEFI）信息系统的监测数据显示，接种流感灭活疫苗后，AEFI总报告发生率为41.04/10万，其中不良反应报告发生率为39.60/10万，一般反应中最多为高热（腋温≥38.6 ℃），其次为局部红肿（直径>2.5 cm）和局部硬结（>2.5 cm），报告发生率分别为18.28/10万、5.95/10万和1.85/10万；非严重异常反应中，过敏性皮疹和血管性水肿报告较多，报告发生率分别为1.51/10万和0.16/10万；严重异常反应的报告发生率低（0.29/10万），排名前2位为热性惊厥和过敏性紫癜，报告发生率分别为0.16/10万和0.07/10万。婴幼儿接种全剂量QIV安全性良好。大量研究表明，虽然全剂量相较半剂量QIV增加了疫苗的抗原含量与疫苗注射体积，但二者的安全性相当。在北美进行的1项单盲、对照、多中心Ⅲ期随机临床试验（NCT02242643）发现：3岁以下婴幼儿接种全剂量QIV的抗体几何平均滴度较半剂量非劣效，包括发热、疼痛等的不良反应率差异无统计学意义。1项关于6~23月龄婴幼儿童接种TIV后不良反应的研究显示，2剂免疫后0~3 d的征集性局部与全身不良反应以及免疫后28 d的非征集性不良反应，全剂量组与半剂量组差异无统计学意义，全剂量组发热发生率低于半剂量组且3级以上发热（>39.0 °C）发生在半剂量组。Robertson等在1项随机、双盲、多中心IV期研究中发现，6~35月龄婴幼儿接种全剂量QIV的免疫原性优于半剂量，对于4种流感疫苗株，全剂量QIV组的血清阳转率、几何平均滴度均高于半剂量组。Jain等研究显示，全剂量QIV相较半剂量QIV对所有4种流感疫苗株均表现出非劣效的几何平均滴度和血清阳转率。 4 婴幼儿全剂量QIV的上市及研发进展 目前，中国大陆婴幼儿流感疫苗均为流感病毒裂解疫苗，包括三价与四价（表4）。由于有证据表明，乙型流感病毒对幼童的疾病负担较高，因此为婴幼儿接种QIV成本效益或将更加明显。 当前，欧盟和英国、美国、加拿大、韩国等国家及中国香港、中国台湾等地区已批准全剂量QIV应用于6~35月龄人群。我国近两年有2家企业先后上市应用于6~35月龄儿童的流感疫苗，分别是上海生物制品研究所有限责任公司与深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司，另有在研企业8家，见表5。 5 为婴幼儿接种流感疫苗的意愿 针对高危人群（孕妇、医护人员、老年人、6月龄至5岁的儿童和慢性病患者），WHO制定了1项流感疫苗接种全球建议，并建议各国根据疾病负担、成本效益、可行性和其他适当因素，优先考虑为风险群体接种疫苗。在美国等流感流行病学和疫苗接种政策类似的国家，促使或阻止父母为婴幼儿接种流感疫苗的因素与婴幼儿是流感高危群体的认知显著相关。Goss等调查发现，超过2/3的受访者认为，流感疫苗能够“保护接种者健康”和“阻止向高危人群传播”对决定为子女接种疫苗“非常重要”（P<0.001）。广州1项关于家长对儿童流感疫苗接种意愿及影响因素的问卷调查研究显示，在5 133名儿童家长中，14.57%的家长不愿意为孩子接种流感疫苗。家长年龄、家庭年收入、家长对流感疫苗安全性的认同度以及预防接种点与家庭住址距离等因素影响家长为儿童接种流感疫苗的意愿。安徽1项关于学生家长流感疫苗接种意愿及影响因素的调查分析研究结果显示，家长流感疫苗接种意愿较高，在不愿意为子女接种流感疫苗的原因中，35.74%的家长认为流感症状轻，无需接种。这些结果将为调整疫苗接种的宣传和策略提供参考。 6 小结 全剂量QIV应用于婴幼儿，在流感防控的多个环节均具有重要意义。首先，可以在安全的前提下，提高婴幼儿流感疫苗免疫应答水平，有效提升对婴幼儿的保护。其次，疫苗生产单位可以统一儿童与成人流感疫苗剂型，缩短生产周期，提高疫苗的供应效率，同时也提高了流感疫苗整体批签发效率。在储运方面，统一剂型可以减少分类储存运输、降低储运成本、提升储运效率。在接种门诊，统一剂型的流感疫苗可减少接种差错发生的风险、提高接种效率，为提升地区流感疫苗接种率提供有力保障。提高婴幼儿流感疫苗覆盖率不仅可以直接保护儿童，还会间接保护其他高风险人群如老年人、慢性病患者等，从而进一步降低医疗保障系统与社会经济负担。 作者 邵卉 中国生物技术股份有限公司， 北京 100024 通信作者：邵卉， Email：shaohui1835@163.com 引用本文：邵卉. 全剂量四价流感疫苗在婴幼儿中的应用进展 [J]. 国际生物制品学杂志, 2024, 47(6): 397-402.   DOI:  10.3760/cma.j.cn311962-20231113-00017 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。

三明审计、国际医院、分手、裁员、不良行为 文 / 王小 图/视觉中国 No.1 半道分手，拜耳付出超10亿元 11月22日，华领医药（02552.HK）发布公告，已于11月21日向拜耳发出书面通知，自2025年1月1日起，将收回其开发的糖尿病药品华堂宁在中国的商业化权益。 两家企业开展合作的华堂宁是一款全球首创（First-in-class）的葡萄糖激酶（GAK）激活剂药物，也是过去十年来糖尿病领域首个全新机制的原创新药。 华领医药在公告中称，为支持华堂宁在中国的持续商业销售，华领医药可能会寻求其他潜在合作伙伴。11月22日，拜耳有关负责人对经济观察网称，这一决定是华领医药根据自身业务发展的考虑，经过与拜耳友好协商并达成一致的。 双方是在2020年8月达成合作，当时华堂宁刚公布三期临床试验结果。拜耳取得华堂宁在中国的独家商业化权益，华领医药获得3亿元预付款，此外还将获得最高可达到41.8亿元的里程碑付款，拜耳将根据华堂宁净销售额的一定比例获得服务费用。 双方约定，在初期将平均分享华堂宁的净销售收入，在销售额达到一定量级时,再对销售收入分配比例进行相应调整。 在双方达成合作后，华堂宁取得多个里程碑进展。2022年10月，华堂宁获批在中国上市；2024年1月，华堂宁被纳入国家医保药品目录。迄今，华堂宁已进入中国2000多家医院。此外，华堂宁已在近期被中华医学会糖尿病学分会纳入《中华糖尿病防治指南（2024版）》。 这些里程碑进展也让华领医药成功拿到了共计15亿元的里程碑付款。而如若将上市后的两年时间均视作销售初期，按照双方的合作协议推算，拜耳在华堂宁上获得的销售收入或在2亿元左右。 根据华领医药财报，在销售分成上，自华堂宁在2022年10月上市以来，华领医药分得了约1.97亿元。 11月22日，华领医药股价大跌15.38%，报收1.32港元/股，总市值为13.93亿港元。 No.2 19名评审专家因不良行为遭处理 近日，国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心发布通报，对评审专家不良行为作出处理。 通报称，科技发展中心于2024年6月18日至7月25日组织开展癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究国家科技重大专项立项评审，共组织728名专家使用多场景视频系统完成评审工作。在此过程中，大多数专家能够履行职责，客观公正地完成评审任务，部分专家存在尽责和纪律方面的不良行为。 按照《科学技术活动违规行为处理暂行规定》《国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心中央财政科技计划（专项、基金等）项目（课题）评审专家不良行为管理办法》等有关规定，经研究审定，确定六位专家存在的长时间迟到且编造不实理由，多次长时间离线、离席、关闭摄像头或未在独立封闭空间评审等行为构成严重不良行为，给予“3年内不再邀请参与科技发展中心承担的项目（课题）管理活动”的处理；确定13位专家存在的长时间迟到、拍摄会议材料等行为构成一般不良行为，给予“一定范围内通报”的处理。 相关处理结果已告知专家本人，并纳入科技发展中心专家不良行为清单。 通报称，科技发展中心将持续对评审过程中存在不良行为的专家进行严肃处理，请广大评审专家自觉践行新时代科学家精神，坚持良好的学风作风，恪守科学道德准则，强化责任担当，共同维护公平公正的评审环境和风清气正的创新生态。 No.3 三明卫健部门， 建了一份供应商“黑黄名单” 近日，福建省三明市审计局在审计中发现公立医院医用设备采购不规范等问题，向市卫健部门发出《审计整改建议函》，要求督促该医院落实审计整改，并加强行业监管，以提高审计整改效果。 当地卫健部门已组织全面排查，对该院近五年所有采购项目进行全面排查，重点排查和识别供应商及其代表资格。目前审计及排查发现的九个问题已全部整改。并且，对相关责任人进行调查处理，已提醒谈话8人，推动轮岗5人次，开展廉政教育1285人次。 福建审计厅官网在2024年4月9日发布的信息显示，三明市审计局组织开展公立医院医用设备和高值耗材采购使用及医疗收费情况专项审计调查，重点关注的是公立医院医用设备采购和使用绩效、医疗服务项目费用合理性、合规性等情况。 此举旨在促进公立医院进一步完善制度、规范管理，推进完善权力运行制约和监督机制，更好地发挥公益性医疗机构的社会服务功能。 三明卫健部门已建立一份供应商“黑黄名单”。其中，将被确定为串标行为的供应商纳入黑名单管理，严禁参与该医院采购工作；对疑似为串标行为的供应商纳入黄名单管理，需在院纪委及内部审计监督下，从严控制参与医用设备采购工作，已有23家供应商被纳入黄名单管理。 另外，对采购金额50万元以上医用设备采购项目，严格落实政府采购网分级审批机制，强化重点岗位管理，巩固审计整改成效。 No.4 一家国际医院被纳入医保 上海市医疗保障局网站近日发布《关于拟新增医保定点医疗机构名单的公示》，有八家医疗机构拟纳入医保定点，上海莱佛士医院位列其中。 作为新加坡医疗模式在上海的落地探索，新加坡莱佛士医疗集团在中国设立了这家综合医院，上海莱佛士医院在2021年7月开业，拥有400张床位，以全科医疗为主。 事实上，在上海莱佛士医院进医保之前，已经有国际医院被明确纳入医保结算的前例。2018年10月初，上海首家外资综合国际医院——上海嘉会国际医院宣布经过测试，成为沪上社会办医疗保险定点医疗机构；随后，以心血管为特色的综合性外资医院——上海德达医院也宣布纳入医保结算。 这得益于2018年7月24日，上海出台“健康服务业50条”（《关于推进健康服务业高质量发展加快建设一流医学中心城市的若干意见》）。其中提出，“鼓励高水平社会办医疗机构参照公立医院同等价格政策或病种费用标准，提供基本医疗服务。对在高水平社会办医疗机构就医的医保病人，基本医疗服务的费用由基本医疗保险基金按照公立医院同等收费标准予以结算，非基本医疗服务费用由病人自费。” 政策落地半年后，上海纳入医保结算的高水平社会办医机构已经增至五家，包括上海国际医学中心、嘉会国际医院、德达医院、泰和诚医疗诊所（上海美中嘉和肿瘤门诊部）和全景医学影像诊断中心。 No.5 跨国药企2024年的裁员潮仍在持续 众多跨国药企正在通过裁员和精简产品管线等举措，作为降低成本、提高运营效率的手段。同时，这些制药企业在全球市场的布局上，正经历着新一轮的转型所带来的阵痛期。 根据行业咨询机构的统计，2024年一季度，裁员人数接近3000人；二季度全球医药器械企业报告的裁员次数超过45次。 裁员和优化组织结构已成为顶尖制药公司的新趋势。据媒体发布的一份2024年生物制药企业裁员情况统计显示，上半年，超过80家生物技术公司在全球范围内进行了裁员，其中包括诺华、赛诺菲、罗氏、武田、百时美施贵宝（BMS）、辉瑞、拜耳等大型跨国制药公司。 在这一轮药企裁员中，削减研发管线、停止临床试验成为关键词，因此中高层管理人员及核心研发人员均受到了影响。主要原因：一是受当前的整体市场环境影响；二是成本控制、提升研发效率；三是战略调整。 到三四季度，强生、吉利德等巨头也传出裁员信息。 吉利德(Gilead)近期宣布的新一轮裁员计划中，将解雇位于福斯特城总部的104名员工，自2025年3月14日起生效。前不久，吉利德还宣布了关闭西雅图办事处，并解雇了该办事处的72名员工。同时，吉利德还计划于2025年中之前关闭旗下公司Kite Pharma位于费城的一家工厂，具体裁员人数尚未公布。 不过，就目前吉利德对外透露的信息看，该公司的裁员计划还未波及中国市场。此外，吉利德表示，公司在总部进行的调整，旨在确保资源配置与公司的长期战略目标一致。 强生中国多产品线在年末也启动裁员，此次裁员规模为20%，主要涉及外科部门。公开资料显示，强生自2023年以来就被曝出有过多次裁员，涉及业务合并、关闭其制药部门的心血管和代谢部门、裁员其子公司位于美国工厂的员工等。 转载  爆料  进读者群 扫码添加小编 往期 · 推荐 别错过优质内容，记得设置星标或在看哟

来源：中国国际进口博览会 11月7日，第七届中国国际进口博览会全链条支持生物医药产业创新发展——全面推进健康中国建设主题会在国家会展中心（上海）顺利举办。本次活动由中国国际进口博览局主办，国家会展中心（上海）、进博会参展商联盟药品专委会与上海创奇健康发展研究院共同承办。 进口博览局副局长吴政平、国家食品药品监督管理总局药品审批中心原主任许嘉齐、上海市医学会会长邬惊雷、上海申康医院发展中心党委书记赵丹丹、进博会参展商联盟药品专委会会长单位默沙东全球高级副总裁兼中国区总裁田安娜出席活动并致辞。北京大学医学部公共卫生学院卫生政策与管理系教授吴明、海南省卫生健康委员会副主任张毓辉等作政策解读及分享。中国生命科技创新联盟联席理事长、上海创奇健康发展研究院理事赵永清主持会议，上海创奇健康发展研究院执行院长俞卫、上海市生物医药行业协会会长兼秘书长陈少雄分别主持圆桌讨论环节。波士顿科学中国区卫生经济与市场准入、公共关系与传播及业务创新与解决方案部副总裁徐萍，益普生总经理戴纪尧，爱施健中国血栓事业部副总经理陈学锋等3家参会企业代表参加圆桌对话环节。上海创奇健康发展研究院创始人、执行理事长蔡江南作会议总结。 中国国际进口博览局副局长吴政平致辞 吴政平表示，医药行业既关系到生命安全和身体健康，也关系到人民对美好生活的向往。进博会是加强医药行业政企对话、促进业内交流的重要平台，希望大家利用此次活动交流思想、凝聚共识，为中国医药行业发展注入新动力。 领导致辞及出席嘉宾（左右滑动查看更多） 进博会展盟药品专委会会长单位默沙东，参展企业代表辉瑞、诺和诺德、赛诺菲、拜耳、诺华、武田制药、欧加隆、罗氏制药、吉利德科学、勃林格殷格翰、葛兰素史克、礼来、安进、高济健康、爱施健、美敦力、波士顿科学、复星医药、医科达、爱德华、爱尔康、士卓曼、史赛克、费森尤斯医疗、泰尔茂、潓美医疗等近30家展商参与本次活动。 圆桌讨论及主题会现场（左右滑动查看更多）