Yuhan Corp.

根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料梳理，本周（2月2日~2月7日），有20款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND）。这些产品涵盖小分子、siRNA、抗体等等。 亚盛药业：APG-3288片 作用机制：BTK靶向蛋白降解疗法 适应症：复发/难治性血液系统恶性肿瘤 亚盛医药申报的1类新药APG-3288片获批临床，拟开发治疗复发/难治性血液系统恶性肿瘤。公开资料显示，这是亚盛医药研发的新一代BTK靶向蛋白降解疗法。该分子通过促进三元复合物的形成，随之经蛋白酶体降解BTK。与传统BTK抑制剂不同，APG-3288旨在通过降解而非抑制的方式发挥作用，可诱导野生型与多种对现有BTK抑制耐药的突变型BTK发生快速、强效、高选择性和持续性的降解，在源头阻断BCR–BTK信号通路，从而克服BTK抑制剂耐药，为BTK靶向治疗提供差异化的解决方案。 先衍生物：LDR2515注射液 作用机制：靶向INHBE基因的siRNA药物 适应症：成人肥胖或超重的体重管理 先衍生物申报的1类新药LDR2515注射液获批临床，拟用于成人肥胖或超重的体重管理。公开资料显示，这是一款靶向INHBE基因的siRNA药物。INHBE基因主要在肝脏中表达，其编码的Activin E蛋白会促进脂质堆积。研究表明，INHBE基因的功能丧失突变会改善腰臀比、减少腹部脂肪、改善代谢状况、降低心血管疾病和2型糖尿病的风险。临床前研究表明，LDR2515安全性好，通过皮下注射能够高效且持续抑制肝脏INHBE表达，预计临床可实现每半年至每年一次给药。 益普生（Ipsen）：注射用IPN10200 作用机制：生物制品新药 适应症：改善中度至重度眉间纹 益普生申报的1类新药注射用IPN10200获批临床，拟开发用于改善中度至重度眉间纹。公开资料显示，这是益普生研发的创新重组分子，通过独特的工程设计将活性序列A部分和结合序列b部分结合起来，旨在增强受体亲和力和内化，IPN10200提供了更长的临床显著的持续时间。 卫材（Eisai）：E6742 作用机制：TLR7/8拮抗剂 适应症：系统性红斑狼疮 卫材申报的1类新药E6742获批临床，拟开发治疗系统性红斑狼疮。公开资料显示，这是一款新型TLR7/8特异性拮抗剂。Toll样受体（TLRs）是一类先天免疫传感器，可以识别保守的微生物结构，TLR的激活可以启动先天性和适应性免疫反应。死亡细胞释放的内源性RNA对TLR7/8的异常慢性激活已被认为是引起红斑狼疮等疾病的原因之一。抑制TLR7/8有望广泛抑制狼疮相关效应因子，同时保持对非ssRNA微生物病原体的先天性免疫反应。 Hummingbird Bioscience：HMBD-001 作用机制：靶向HER3的单抗 适应症：晚期实体瘤 Hummingbird Bioscience申报的1类新药HMBD-001获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。公开资料显示，HMBD-001是一款靶向HER3的单抗。该产品可以与HER3的二聚化界面强而特异性地结合，从而干扰HER3的二聚化能力，并完全阻断其激活，而不管NRG1是否结合。这使得HMBD-001在HER3驱动的癌症中具有抑制肿瘤生长和耐药的新作用机制。 信达生物：IBI3013 作用机制：IL-15长效单抗 适应症：白癜风、斑秃 信达生物申报的1类新药IBI3013获批临床，拟开发治疗白癜风、斑秃。公开资料显示，这是一款靶向IL-15的新型半衰期延长单克隆抗体，其靶向独特的IL-15表位，特异性拮抗IL-15与γ链受体（Rγ）的相互作用，高效抑制IL-15信号通路而不受IL-15浓度影响。在体外实验中，IBI3013表现出较好阻断效力。在动物疾病模型中，IBI3013显著减弱IL-15诱导的皮肤炎症和消化道T细胞激活。此外，该产品采用Fc工程改造实现半衰期延长，并在食蟹猴中展现了优异的安全性。 Yuhan：lesigercept注射液 作用机制：靶向IgE的抗体类融合蛋白 适应症：慢性自发性荨麻疹 Yuhan公司申报的1类新药lesigercept注射液获批临床，拟开发治疗慢性自发性荨麻疹。公开资料显示，这是一款靶向IgE的抗体类融合蛋白。IgE靶点在荨麻疹治疗中的作用已经被临床验证。肥大细胞通过免疫和非免疫机制被诱导活化是荨麻疹主要的发病机制，其中免疫机制包括针对IgE或高亲和力IgE受体的自身免疫反应、IgE依赖的I型变态反应等。 必贝特医药：BEBT-701注射液 作用机制：AGT/PCSK9双靶siRNA药物 适应症：轻中度高血压合并低密度脂蛋白胆固醇升高 必贝特医药1类新药BEBT-701注射液获批临床，拟用于治疗轻中度高血压合并低密度脂蛋白胆固醇升高。公开资料显示，BEBT-701是必贝特依托专有的GalNAc双寡核苷酸偶联（GDOC）技术平台开发的首个进入人体研究的在研新药，通过单一分子同时沉默肝细胞内的血管紧张素原（AGT）与PCSK9两个关键靶点，从机制上实现血压调控通路与血脂代谢通路的协同调控；以“一次给药、双通路联动”的方式，同时改善血压与血脂水平，旨在为高心血管风险人群提供长效、低给药频率、依从性更优的综合慢病管理方案。 施江生物：注射用SJ001 作用机制：靶向肿瘤干细胞能量代谢的创新疗法 适应症：复发/进展的高级别胶质瘤 施江生物1类新药注射用SJ001获批临床，拟开发治疗复发/进展的高级别胶质瘤。公开资料显示，这是一款靶向肿瘤干细胞氧化磷酸化通路ATP合成酶的创新药物。该药旨在通过精准定位导致恶性肿瘤耐药及复发的“根源”—肿瘤干细胞，特异性抑制其异常的能量代谢功能，从根本上“拔除”导致肿瘤复发的种子。 皮尔法伯：VERT-002注射液 作用机制：靶向c-MET的单克隆抗体 适应症：MET改变的局部晚期或转移性实体瘤 皮尔法伯申报的1类新药VERT-002注射液获批临床，拟治疗携带MET改变的局部晚期或转移性实体瘤（包括非小细胞肺癌）患者。公开资料显示，PFL-002/VERT-002是由Vertical Bio开发的一种单克隆抗体，具有独特的差异化作用机制，可作为c-MET的降解剂。c-MET是伴MET突变或扩增的非小细胞肺癌等实体瘤患者体内的疾病驱动因素。Vertical Bio已完成该抗体的临床前优化工作，并已被皮尔法伯收购。 阿斯利康（AstraZeneca）：注射用AZD1163 作用机制：PAD2/4双抗 适应症：类风湿关节炎 阿斯利康1类新药注射用AZD1163获批临床，拟开发治疗类风湿关节炎。公开资料显示，AZD1163是一种新型双特异性抗体，可抑制细胞外肽基精氨酸脱亚胺酶（PADs）2和4的活性，这两种酶在类风湿关节炎患者中负责蛋白瓜氨酸化。在易感个体中，瓜氨酸化蛋白激活一系列T细胞驱动事件，促进B细胞成熟和激活，导致致病性抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）的产生。ACPA与较差的预后相关，通常转化为更严重的关节损伤和快速进展的病程。 三生制药：注射用SSS57 作用机制：生物制品新药 适应症：骨髓增生异常综合征（MDS）相关贫血、β-地中海贫血 三生制药申报的1类新药注射用SSS57获批临床，拟开发治疗骨髓增生异常综合征（MDS）相关贫血、β-地中海贫血。根据受理号可知，这是一款生物制品新药。 首药控股：SY-9453胶囊 作用机制：MAT2A小分子抑制剂 适应症：MTAP纯合缺失实体瘤 首药控股1类新药SY-9453胶囊获批临床，单药适用于甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）纯合缺失的局部晚期或转移性实体瘤成人患者的治疗。SY-9453是一款高活性、高选择性的MAT2A小分子抑制剂，它对多种MTAP缺失突变的肿瘤均具有强效的生长抑制作用，而且安全性可控。通过抑制MAT2A，可对MTAP缺失肿瘤细胞产生选择性的杀伤作用，这种合成致死效应为MTAP缺失肿瘤提供了治疗靶点。 和记黄埔医药：注射用HMPL-A580 作用机制：ADC 适应症：实体瘤 和记黄埔医药申报的1类新药注射用HMPL-A580获批临床，拟开发治疗不可切除的、局部晚期或转移性的实体瘤成人患者。根据和黄医药公开资料，这是基于该公司抗体靶向偶联药物（ATTC）平台开发的候选药物，具体靶点尚未披露。 先为达生物：XW014片 作用机制：口服小分子GLP-1受体激动剂 适应症：体重管理 先为达生物申报的1类新药XW014片获批临床，拟用于肥胖或超重合并至少一种体重相关合并症人群的体重管理。公开资料显示，XW014是一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂。作为口服小分子药物，XW014更易于生产，并且具有高度的口服生物利用度，以及与其他机制互补的口服药物共同开发联合制剂的潜力，以达到更好的临床疗效。 安进（Amgen）：AMG 410、AMG 436 作用机制：KRAS抑制剂、化药新药 适应症：携带KRAS改变的晚期或转移性实体瘤、MSI-H或dMMR实体瘤 安进申报的1类新药AMG 410获批临床，拟开发治疗携带KRAS改变的晚期或转移性实体瘤。公开资料显示，AMG 410是一款非共价、双功能KRAS抑制剂。该产品能够同时结合KRAS的非活性（GDP结合）与活性（GTP结合）构象，旨在突破当前已获批G12C靶向疗法的局限性。该分子靶向与KRAS G12C抑制剂相同的变构位点，但对包括G12D、G12V、G12C、G13D在内的多种KRAS突变体均展现出高度抑制活性。AMG 410对KRAS具有良好选择性，相较于HRAS和NRAS靶点显示出更高特异性，且在非KRAS驱动的细胞中未观察到明显毒性。 此外，安进本周还有另一款化药1类新药AMG 436获批临床，拟开发治疗微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）实体瘤。 新通药物：XTYW007片 作用机制：THR-β激动剂 适应症：MASH 新通药物1类新药XTYW007片获批临床，拟开发用于治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。临床前研究显示，该产品在小鼠模型中表现出较优的降低肝脏转氨酶、调节血脂、减少肝脂沉积及抑制肝纤维化的效果。作用机制研究进一步表明，XTYW007对甲状腺激素受体β亚型（THR-β）具有高选择性：在受体辅激活因子募集试验中，其THR-β/THR-α选择性高于10倍；在细胞激活试验中，该选择性超过40倍。 诺诚健华：ICP-538片 作用机制：化药新药 适应症：多发性硬化（MS） 诺诚健华1类新药ICP-538片获批临床，拟开发治疗多发性硬化。根据受理号可知，这是一款化药新药。 金赛药业：注射用GenSci136 作用机制：APRIL & BAFF双重抑制剂 适应症：免疫球蛋白A肾病（IgAN） 金赛药业1类新药注射用GenSci136获批临床，拟开发治疗免疫球蛋白A肾病（IgAN）。根据金赛药业公开资料，这是一款APRIL&BAFF双重抑制剂，针对IgA肾病研发，其实现了每四周一次给药，有望提升患者依从性。 期待这些在研新药后续临床研发进程顺利，早日为患者带来新的治疗选择。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

01 前言 根据最新癌症统计数据，肺癌发病率与死亡率在所有恶性肿瘤中分别位列第二和第一。中国现有数据显示，肺癌的发病率和死亡率均居首位。肺癌组织学类型主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的85%。患者就诊时多已处于晚期，治疗手段有限且预后较差。由于肺癌五年生存率低于15%，其治疗一直备受关注。目前肺癌的治疗主要包括手术切除、放疗、化疗、免疫治疗及靶向治疗。靶向治疗因选择性强、不良反应小等优势，在精准医疗时代广泛应用于肿瘤领域，并成为近年来的研究热点。表皮生长因子受体是一种酪氨酸激酶受体，是非小细胞肺癌中最常见的致癌驱动突变基因，其突变会显著促进癌细胞的生长与增殖。约15%的白种人和50%的亚洲晚期非小细胞肺癌患者存在该基因的结构突变。其中，外显子19缺失和外显子21 L858R点突变占所有EGFR突变的90%。针对该特定靶点的抗癌药物开发，极大改变了非小细胞肺癌患者的治疗方式及预后效果。EGFR是肺癌领域首个被发现并应用的靶点，其发现对肺癌治疗具有里程碑意义。随着目前三代靶向药物的应用，肺癌患者的生存时间已从化疗时代的超过1年延长至约3年，3级或4级不良事件发生率也从61%降至28.7%，患者生活质量较化疗显著改善。 02 EGFR靶向药的历史 以表皮生长因子受体为靶点的药物，即EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可分为第一、二、三及四代。第一代与第二代EGFR-TKI用于治疗携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌，第一代代表药物包括吉非替尼、厄洛替尼等，第二代包括阿法替尼、达克替尼等。尽管第一、二代药物的客观缓解率可达60–70%，但多数患者在治疗8–14个月后出现耐药，中位无进展生存期约为9–15个月。因此，第三代药物应运而生，包括奥希替尼、阿美替尼等。目前全球已有多款三代靶向药物获批，其中在中国已获批使用的有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。第四代药物主要针对第三代药物常见的获得性耐药突变C797S而研发，如EAI045、CH7233163等，目前尚未进入临床使用。 奥希替尼是全球首个上市的三代靶向药，由美国阿斯利康公司研发，于2015年11月获美国食品药品监督管理局批准，用于既往接受EGFR TKI治疗后进展且携带T790M突变的非小细胞肺癌患者。罗西替尼由中国武汉化学星生物技术公司开发，因其疗效不及奥希替尼，且三级不良反应中高血糖发生率较高，最终于2016年5月终止研发。奥穆替尼由勃林格殷格翰与韩美药品共同开发，2016年5月在韩国获批用于治疗局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌，后因疗效有限及严重不良反应而停止开发。奥希替尼于2017年3月在中国获批上市。那奎替尼由日本安斯泰来公司研发，在SOLAR试验中因疗效一般且不良反应发生率高，于2017年5月终止开发。2018年11月，美国国家综合癌症网络非小细胞肺癌指南将奥希替尼纳入EGFR阳性患者的一线治疗选择。阿美替尼由江苏豪森药业研发，是中国首个自主研发的三代靶向药，于2020年3月上市，用于EGFR敏感突变合并T790M突变患者的二线治疗。拉泽替尼由柳韩与杨森生物技术共同开发，2021年1月在韩国获批用于非小细胞肺癌的二线治疗。那扎替尼由诺华制药研发，于2021年1月获韩国食品药品安全部批准。伏美替尼是中国上海艾力斯医药自主开发的不可逆第三代EGFR-TKI，于2021年3月获国家药监局批准，用于经检测确认存在T790M突变、且经一代或二代靶向药物治疗后耐药的非小细胞肺癌患者。2021年12月，国家药监局批准阿美替尼用于EGFR突变非小细胞肺癌患者的一线治疗。2022年6月，伏美替尼也获批一线适应症。目前，第四代靶向药物的临床试验已取得积极进展，期待其早日获批上市。上述药物的开发历程如图1所示。 图1 EGFR靶向药的开发历程 03 EGFR三代靶向药临床结果 奥希替尼（AZD9291） AURA17试验是一项在亚太人群中开展的II期、开放标签、单臂临床研究，旨在评估奥希替尼作为二线治疗，用于经EGFR-TKI或化疗后进展的EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效与安全性。数据显示，奥希替尼的客观缓解率为62%，疾病控制率为88%，中位缓解持续时间为9.9个月，中位无进展生存期为9.7个月，中位总生存期为23.2个月。3级及以上不良事件发生率为35%，最常见的是腹泻（29.24%）和白细胞减少（12.87%），仅1%患者出现3级及以上腹泻或皮疹。这些数据与全球多中心试验AURA2和AURA3的结果相似，表明奥希替尼在亚太人群中的疗效、持久性和安全性与全球数据一致，为其在该地区的临床应用提供了支持。 FLAURA试验是一项III期、双盲、随机、多中心临床研究，比较了奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR敏感突变非小细胞肺癌的疗效与安全性。中国地区数据显示，奥希替尼在所有终点上均显著优于第一代药物：无进展生存期从9.8个月延长至17.8个月，中位缓解持续时间从10.9个月延长至16.4个月，客观缓解率从70.8%提升至76.1%，疾病控制率从95.4%提升至97.2%，中位总生存期从25.7个月延长至33.1个月。奥希替尼组3级及以上不良事件发生率为54%，标准EGFR-TKI组为28%，常见不良事件包括中性粒细胞减少、血小板减少和皮疹等，但均未导致具有临床意义的后遗症。间质性肺病发生率约为3.3%，进展为危及状态的概率仅为0.5%。在合并中枢神经系统转移的患者中，奥希替尼组的中位无进展生存期未达到，而标准治疗组为13.9个月，风险比为0.48；奥希替尼组中枢神经系统进展发生率为20%，显著低于标准治疗组的39%。除3级及以上不良事件发生率差异外（全球数据中奥希替尼组为34%，标准治疗组为45%），中国数据与全球趋势基本一致。奥希替尼在一线治疗中展现出明显优势，不仅能显著延长无进展生存期，还能有效控制中枢神经系统转移，因此在晚期EGFR突变阳性肺癌的靶向治疗中确立了重要地位。 阿美替尼（HS-10296） APOLLO试验是一项在中国开展的II期、开放标签、单臂临床研究，评估阿美替尼二线治疗经一/二代EGFR-TKI进展后出现T790M突变患者的疗效与安全性。研究显示，阿美替尼的客观缓解率为68.9%，疾病控制率为93.4%，中位缓解持续时间为15.1个月，中位无进展生存期为12.4个月，中位总生存期尚未达到。最常见不良事件为血肌酸磷酸激酶升高（20.9%）、皮疹（13.9%）和天冬氨酸转氨酶升高（12.3%），16.4%患者出现3级及以上不良事件。在合并中枢神经系统转移的患者中，中枢神经系统客观缓解率为60.9%，疾病控制率为91.3%，中位缓解持续时间为12.5个月，中位无进展生存期为11.8个月。结果表明，阿美替尼疗效优异、耐受性良好，且对中枢神经系统转移具有活性。该研究的局限性在于缺乏对照组且受试者种族单一。 AENEAS试验是一项在中国开展的III期、双盲、随机临床研究，比较阿美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的疗效与安全性。阿美替尼的客观缓解率（73.8%）和疾病控制率（93.0%）与吉非替尼组（分别为72.1%和96.7%）相似，但其中位无进展生存期（19.3个月对比9.9个月）和中位缓解持续时间（18.1个月对比8.3个月）均显著延长近10个月。最常见不良事件为血肌酸磷酸激酶升高（35.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（29.9%）和丙氨酸转氨酶升高（29.4%），阿美替尼组36.4%患者出现3级及以上不良事件。值得注意的是，阿美替尼显著降低了皮肤和胃肠道不良事件发生率，并通过抑制野生型EGFR改善了患者生活质量。对于中枢神经系统转移患者，阿美替尼组的中位无进展生存期为15.3个月，较吉非替尼组（8.2个月）延长超过7个月，风险比（0.38）优于奥希替尼（0.48）。该试验表明阿美替尼在一线治疗中优势明显，其局限性在于受试者均为同一种族。 伏美替尼（AST2818） ALSC003试验是一项在中国开展的II期、开放标签、单臂临床研究，评估伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性。结果显示，客观缓解率为74%，疾病控制率为94%，中位无进展生存期为9.6个月，中位缓解持续时间为8.3个月，中位总生存期尚未达到。对于中枢神经系统转移患者，中枢神经系统客观缓解率为66%，疾病控制率为100%。26%患者出现3级及以上不良事件，最常见的是γ-谷氨酰转移酶、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高。伏美替尼与奥希替尼的中位无进展生存期相似，但均低于阿美替尼。其局限性在于缺乏对照组且受试者人群单一。 FURLONG试验是一项在中国开展的III期、双盲、随机临床研究，比较伏美替尼与吉非替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌的疗效与安全性。两组的客观缓解率（89%对比84%）和疾病控制率（96%对比93%）相近，但伏美替尼的中位无进展生存期（20.8个月）显著长于吉非替尼（11.1个月），中位缓解持续时间也从11.0个月延长至19.7个月。伏美替尼组11%患者出现3级及以上不良事件，低于吉非替尼组的18%，最常见的是QTc间期延长和腹泻。对于中枢神经系统转移患者，伏美替尼的中枢神经系统客观缓解率为89%，疾病控制率为96%，中位缓解持续时间为19.7个月，中位无进展生存期为18.0个月。其中位无进展生存期和风险比数据优于奥希替尼和阿美替尼，且中枢神经系统穿透活性更佳。该研究表明伏美替尼疗效显著，安全性良好，为EGFR阳性患者提供了新的治疗选择，其局限性同样在于受试者人群单一。 奥穆替尼（HM61713） ELUXA1试验是一项II期、开放标签、单臂、多中心临床研究，评估奥穆替尼二线治疗T790M阳性非小细胞肺癌的疗效与安全性。结果显示，客观缓解率为51.9%，疾病控制率为86.4%，中位缓解持续时间为12.7个月，中位无进展生存期为9.4个月，中位总生存期为19.7个月。尽管疗效尚可，但48.2%患者出现3级及以上药物相关不良事件，且皮肤毒性严重（包括中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合征），导致后续ELUXA试验终止，该药物于2018年4月停止开发。 拉泽替尼（YH25448） LASER201试验是一项I/II期、开放标签、单臂、多中心临床研究，评估拉泽替尼二线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性。结果显示，客观缓解率为55.3%，疾病控制率为89.5%，中位缓解持续时间为17.7个月，中位无进展生存期为11.1个月，中位总生存期尚未达到。对于中枢神经系统转移患者，客观缓解率为85.7%，疾病控制率为100%，中位缓解持续时间为15.1个月，无进展生存期为26.0个月（超过2年），显示出卓越的血脑屏障穿透效果。34.6%患者出现3级及以上不良事件，最常见的是皮疹（38.5%）、瘙痒（34.6%）、感觉异常（33.3%）、头痛（28.2%）和肌肉痉挛（28.2%）。结果表明拉泽替尼安全性可控，抗肿瘤活性持久，尤其在中枢神经系统活性方面表现突出。 LASER301试验是一项III期、双盲、随机、多中心临床研究，比较拉泽替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的疗效与安全性。两组的客观缓解率均为76%，疾病控制率为93.9%。拉泽替尼的中位缓解持续时间为19.4个月，显著长于吉非替尼的8.3个月；中位无进展生存期分别为20.6个月和9.7个月；中位总生存期均未达到。在基线脑转移患者中，拉泽替尼的中位无进展生存期为16.4个月，优于吉非替尼的9.5个月。拉泽替尼组41%患者出现3级及以上治疗相关不良事件，最常见的是感觉异常（39%）、皮疹（36%）、瘙痒（27%）和腹泻（26%）。该试验证实拉泽替尼能显著改善无进展生存期，对脑转移患者活性良好，安全性可控，疗效与其它第三代EGFR-TKI相当。该研究涵盖了亚洲与非亚洲人群，结果更具代表性，为未来在中国的应用提供了有力支持。最新研究还显示，拉泽替尼联合amivantamab有望克服奥希替尼耐药。 那扎替尼（EGF816） 一项II期、开放标签、单臂、多中心临床研究评估了那扎替尼一线治疗非小细胞肺癌的疗效与安全性。结果显示，客观缓解率为69.0%，疾病控制率为91.0%，中位缓解持续时间为25个月，中位无进展生存期为18个月，中位总生存期未达到。对脑转移患者，中枢神经系统客观缓解率为67%，中位缓解持续时间为15个月，中位无进展生存期为17个月。31%患者出现3级及以上不良事件，最常见的是斑丘疹（11%）、脂肪酶升高（11%）和低钾血症（7%）。那扎替尼显示出良好的疗效和可控的安全性，尤其对基线脑转移患者有效，是一款有前景的第三代EGFR-TKI。一项计划比较那扎替尼与吉非替尼或厄洛替尼一线疗效的III期研究在开始入组前被撤回。 罗西替尼（CO-1686） TIGER-2试验显示，口服500毫克剂量的罗西替尼二线治疗EGFR突变非小细胞肺癌，客观缓解率为34.0%，疾病控制率为76.3%，中位缓解持续时间为9.1个月，中位无进展生存期为5.9个月，疗效不显著。TIGER-1试验比较其与厄洛替尼一线疗效，其中位无进展生存期和中位缓解持续时间均劣于厄洛替尼组。由于高血糖（34%）和QT间期延长（11%）等不良事件发生率高，且疗效不及其他第三代药物，美国食品药品监督管理局暂缓批准，该药物最终于2016年5月终止开发。 其他第三代靶向药物 阿比特尼（AC0010）：一项中国I/II期研究显示其二线治疗T790M突变患者的客观缓解率为52.2%，疾病控制率为88.0%，中位缓解持续时间为8.5个月，中位无进展生存期为7.5个月，中位总生存期为24.9个月，32.6%患者出现3级及以上治疗相关不良事件。一项比较其与吉非替尼一线疗效的III期试验结果尚未公布。 那奎替尼（ASP8273）：SOLAR III期试验显示其一线治疗的客观缓解率（33.0%）和无进展生存期（约9.3个月）甚至不及吉非替尼或厄洛替尼组（客观缓解率47.9%，无进展生存期9.6个月），且46.0%患者出现3级及以上药物相关不良事件，因此试验于2017年5月终止。一项II期研究曾报告其客观缓解率为45%，疾病控制率为94%，但样本量较小。 瑞泽替尼（BPI-7711）：一项中国II期研究显示其二线治疗T790M阳性患者的客观缓解率为64.6%，疾病控制率为89.8%，中位缓解持续时间为12.5个月，中位无进展生存期为12.2个月，中位总生存期为23.9个月，19.9%患者出现3级及以上不良事件。对中枢神经系统转移患者，其中枢神经系统客观缓解率为69%，疾病控制率为100%，中位无进展生存期为16.6个月，显示出良好潜力。一项比较其与吉非替尼一线疗效的III期试验预计于2023年10月完成。 此外，马维替尼（PF-06747775）、利美替尼（ASK120067）、贝福替尼（D-0316）、奥拉替尼（CK-101/RK518）、凯纳替尼、SH-1028及TAS-121等第三代靶向药物目前均处于研发和试验阶段。 04 总结 EGFR靶向治疗是晚期非小细胞肺癌精准医疗的典范。从克服一/二代药物耐药而生的三代药物，尤其是奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，通过关键临床试验确立了其卓越地位。它们不仅在二线治疗中针对T790M耐药突变高效，更在一线治疗中完胜老药，将中位无进展生存期延长至约20个月，并大幅提升了总生存期。其突出优势在于强大的血脑屏障穿透能力，能有效防治脑转移这一临床难题，显著改善了患者预后与生活质量。尽管各类药物在疗效与安全性上各有特点，但共同推动了治疗模式的根本性转变。当前，针对三代药耐药（如C797S突变）的四代药物及联合疗法正在探索中，预示着晚期肺癌的全程管理策略将更加精准与完善。 参考文献 Cheng Z, Cui H, Wang Y, Yang J, Lin C, Shi X, Zou Y, Chen J, Jia X, Su L. The advance of the third‑generation EGFR‑TKI in the treatment of non‑small cell lung cancer (Review). Oncol Rep. 2024 Jan;51(1):16. doi: 10.3892/or.2023.8675. Epub 2023 Dec 8. PMID: 38063215; PMCID: PMC10739988. 《蓝沙生物》 蓝沙集团成立于2017年，总部位于中国武汉。集团致力于采用对DNA、RNA、蛋白定量的生物检测技术以及高性能算法，自主研发多项发明专利，为客户提供精准、可靠的医学检验产品和服务。集团旗下上海蓝沙为专精特新企业，武汉蓝沙、苏州蓝沙为高新技术企业，国内自建超3500㎡研发运营基地，并在香港、金边设有海外中心和实验室。当前，公司正以国际化视野拓展多元领域，同步推进资本化战略，致力于成为横跨多行业、兼具全球影响力的生物科技领军者。

不被动摇的信心。 撰文丨拿铁 近日，在2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2026）上，一项针对转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的临床研究数据引发广泛关注。在这项研究中，来自海外药企Phanes Therapeutics的双抗新药spevatamig将“癌王”胰腺癌的总生存期与现有化疗药物相比延长近一半（13.2个月），且spevatamig单药安全性好，未观察到细胞因子释放综合征（CRS）或剂量限制性毒性（DLT）。 Spevatamig是一款靶向CLDN18.2/CD47的双抗创新药，此次临床试验虽是初步验证阶段的临床数据，但其展现出的巨大潜力使胰腺癌迎来新的治疗希望。同时，CD47这一屡屡受挫的“黑洞靶点”，或将迎来破局时刻。 一切源于更优的结构设计 Phanes Therapeutics是一家专注于肿瘤领域创新药物发现和开发的临床阶段生物技术公司，拥有专有技术平台PACbody、SPECpair和ATACCbody，分别开发具有更高的稳定性、可生产性、以及可调节免疫活性的新型双特异性抗体。 Spevatamig由Phanes Therapeutics自主研发，是一种靶向CLDN 18.2和CD47的天然IgG结构双特异性抗体，基于SPECpair和PACbody技术平台，Phanes Therapeutics使用抗CD47单臂和抗CLDN18.2抗体的单臂，在IgG1骨架基础上，构建而成。spevatamig只有一个抗CD47单臂，这使其对不表达CLDN18.2的红细胞的结合较弱。因此，spevatamig通过其两个单臂与癌细胞的高结合能力，在发挥潜在疗效作用的同时，限制了非肿瘤靶向（胃肠道）毒性。 在ASCO GI 2026会议上公布的TWINPEAK研究，是一项针对消化道肿瘤患者的多队列I期临床研究，结果显示，在107例接受了spevatamig单药或联合治疗的mPDAC患者中，在2mg/kg spevatamig+GnP（标准化疗方案：吉西他滨+白蛋白紫杉醇）一线治疗mPDAC方案中（n=15），疾病控制率（DCR）为93%，客观缓解率（ORR）为40%，中位无进展生存期（mPFS）为7.3个月，中位总生存期（mOS）为13.2个月且仍在成熟中。 更重要的是，spevatamig展现出了良好的安全性特征，未观察到CRS或DLT。研究期间未观察到≥3级贫血、中性粒细胞减少症或血小板减少症治疗期间不良事件（TEAE）。另外，在CLDN18.2评分≥10%的患者中均观察到了治疗反应。 总之，与既往发表的GnP方案一线治疗mPDAC数据相比，spevatamig 2mg/kg+GnP方案展示出了令人鼓舞的疗效。同时，尽管只是小样本的临床研究，但这些临床概念验证中的出色数据表明，spevatamig的分子设计减轻了血液毒性并改善了胃肠道耐受性。 这对于CD47靶点的开发是至关重要的，因为此前曾因严重的血液毒性，使不少CD47明星管线临床研发遭遇滑铁卢。 CD47：“下一个PD-1”？ CD47，又称整合素相关蛋白，是一种广泛表达的跨膜糖蛋白。作为一种免疫检查点，CD47大量存在于肿瘤细胞表面，当与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合时，会释放出“别吃我”信号，防止巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。因此阻断CD47的结合能力之后，巨噬细胞就可以恢复对肿瘤细胞的吞噬作用。 CD47/SIRPα的作用机制与PD-1/PD-L1之间的基础机理有一定共通性，因此CD47赛道也被称为“下一个PD-1”。而且理论上CD47药物比PD-1抑制剂具有更强的抗肿瘤活性，因为靶向CD47可以激活先天免疫和适应性免疫双重抗癌机制，而PD-1抑制剂只激活适应性免疫，因此行业对CD47抱有更高期待。 2020年，是CD47成为医药行业热门融资标的的一年。这一年3月，吉利德斥资49亿美元收购了CD47单抗先驱Forty Seven；7月，赛生药业斥资1.2亿美元，引进EpicentRx的靶向CD47/SIRPα的免疫刺激小分子药物RRx-001的大中华区权益；9月，天境生物与艾伯维就CD47单抗lemzoparlimab达成总值29.4亿美元的全球战略合作；9月，CD47明星公司Trillium Therapeutics获辉瑞2500万美元投资；10月，癌症免疫疗法开发公司SurfaceOncology（开发靶点包括CD47）收到GSK收购意向。2021年11月，辉瑞更是斥资22.6亿美元收购Trillium Therapeutics，获得maplirpacept和ontorpacept两款CD47靶向药物。 巨头的入局，使得CD47靶点迅速成为资本市场关注的焦点，但资本热情并未获得相应回报，目前为止入局药企在CD47领域的探索算不上顺利。 连续遭遇挫折 2022年1月，吉利德发布公告，旗下重金押注的CD47单抗Magrolimab因怀疑存在严重不良事件，被FDA暂停了Magrolimab与阿扎胞苷联用治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的临床研究，后虽经审查后恢复，但接下来这个靶点遭遇了连续的挫败。 2023年，天境生物与艾伯维持续了三年的合作宣告终止，这一结局反映了两家公司在CD47靶点药物开发的失败。2024年初，吉利德在公布财报的同时更新了管线进展，旗下关于magrolimab的6项试验均被踢除，意味着吉利德彻底放弃该药物的开发，49亿美元打了水漂。 2025年4月，ALX Oncology宣布其开发的CD47抑制剂Evorpacept，在与Keytruda联用的两项Ⅱ期临床试验ASPEN-03和ASPEN-04中，均未达到主要终点目标：与Keytruda单药相比，Evorpacept+Keytruda未能提高晚期头颈部鳞状细胞癌患者的客观缓解率（ORR）。此前，该公司已终止了Evorpacept针对MDS和AML的临床试验。 2025年6月，辉瑞宣布收购而来的CD47靶向药物maplirpacept在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的II期研究因患者招募困难终止，此前ontorpacept也已从研发管线中消失。 制药巨头和Biotech的接连折戟，证实CD47的开发难度远超预期。综合分析，CD47药物开发失败在安全性和药效方面都有原因。由于CD47在红细胞、血小板等正常细胞表面广泛表达，若靶向CD47的药物（如抗体或SIRPα-Fc融合蛋白）与红细胞结合，可能会通过抗体的偶联作用使红细胞相互凝集，致使其结构和功能遭到破坏，进而出现贫血等血液毒性症状。另外，如果药物的Fc段能够与巨噬细胞表面的Fcγ受体结合，激活巨噬细胞的吞噬功能，那么可能会引导巨噬细胞对红细胞进行吞噬，造成更严重的血液学毒性。 为了避免血液学毒性，有药企试图通过弱化CD47药物与红细胞结合能力，来避免对红细胞的杀伤。如辉瑞的maplirpacept，采用SIRPα-IgG4 FC融合蛋白结构，SIRPα部分负责与CD47结合，而IgG4 FC段经过工程化改造，降低了与红细胞表面CD47的亲和力，减少药物对红细胞的非特异性结合。但过度弱化结合力使得疗效不足，治疗需提高剂量，但剂量增加又会提高血液学毒性发生风险。 因此，对于跟随者来说，如何平衡疗效与安全性，成了一个棘手问题。 不被动摇的信心 CD47对肿瘤存活重要，但对红细胞存活同样关键。这种靶点的生理功能与治疗目标之间的固有矛盾，使得CD47成药性面临巨大挑战，但困难并未动摇业界继续探索的决心。 在2025 ASCO会议上，ImmuneOncia Therapeutics公布了旗下新一代CD47抗体IMC-002联合仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ib期临床试验中期结果。IMC-002具备独特的结合构象与抗原表位，可最大限度地减少与红细胞的结合。初步临床结果展现了IMC-002具有良好的安全性特征，未报告中性粒细胞减少症或血小板减少症病例，96%的不良事件为1-2级。在10例可评估疗效的患者中，ORR为30%，DCR为70%，中位疾病进展时间（TTP）为8.3个月。 国内一部分药企也在CD47靶点领域进行了一系列创新性解决方案的探索，并在2025年迎来资本的理性回归。 2025年6月，复宏汉霖和汉康生技子公司FBD Biologics Limited签订合作协议，复宏汉霖将获得由汉康生技自主开发的SIRPα-Fc融合蛋白HCB101在中国（除台湾地区）、东南亚特定国家及中东和北非地区（MENA）特定国家的开发、生产及商业化独家许可权益，以及在日本市场的优先谈判权。汉康生技有望获得1000万美元的首付款以及1.92亿美元的潜在里程碑付款等。 HCB101作为一种SIRPα-Fc融合蛋白，具备高选择性的肿瘤靶向结合能力，同时降低红细胞结合，减少贫血和血小板减少等常见副作用，在早期临床中展现出了优异的血液安全性。目前正在中国大陆、美国等多地开展HCB101联合标准疗法治疗晚期实体瘤的Ib/IIa期研究。 本次交易采取了低首付+高里程碑的风险分担模式，表明只要分子设计能有效解决“红细胞毒性”这一问题，产业资本便愿意为安全性支付溢价， 2025年8月，浙江昂利康制药股份有限公司宣布与亚飞(上海)生物医药科技有限公司、上海亲合力生物医药科技股份有限公司签署《战略合作协议之授权许可协议》，公司将获得靶向CD47的IMD-1005药物分子在中国(包括中国大陆、香港、澳门特别行政区以及中国台湾地区)的研发、生产、商业化独家权益。昂利康拟分阶段向亚飞生物与亲合力支付合计1.5亿元人民币的首付款，以及最高不超过6.2亿元人民币的里程碑付款和产品上市后支付12.8%的销售分成。 IMD-1005是一种全球创新的肿瘤微环境激活型的遮罩型抗体药物，抗体部分为CD47单抗。该CD47抗体对CD47靶点的结合活性因偶联了遮罩而大大降低，在血液中高度稳定，从而避免了CD47抗体活性所导致的血液毒性。药物被运送到肿瘤微环境中，连接遮罩和抗体之间的连接子（Linker）被肿瘤微环境高表达的酶切断后，遮罩效果消失，CD47抗体恢复活性，从而在肿瘤局部促进巨噬细胞攻击肿瘤细胞，同时抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）也被增强，从而达到双重抗肿瘤免疫治疗的作用效果。 宜明昂科的IMM01是一款靶向CD47的SIRPα-Fc融合蛋白，其与CD47结合区域采用了一个工程化的人类SIRPα结构域，在体外研究中，该结构域大大抑制了药物与人体红细胞结合。 目前，该产品拟开发适应症为骨髓增生异常综合征（MDS）、经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和慢性粒单核细胞白血病（CMML）以及心血管领域疾病，并已率先进入临床后期阶段，前期研究表明IMM01的不良反应都在可控范围内。 康方生物的AK117是一款抗CD47人源化IgG4单克隆抗体，在红细胞凝集试验中，AK117在高达3000nM的浓度下也不诱导红细胞凝集，预示着显著的安全性。康方生物开展了AK117联合阿扎胞苷治疗初诊较高危MDS的全球II期临床试验等。 另外，信达生物布局了CD47/PD-L1双抗、德昇济医药布局了HER2/CD47双抗等等。 在CD47领域虽有不少失败案例在前，但仍有不少成功案例在陆续披露。在巨头们频频受挫时，产业资本已悄然开始新一轮的逆向布局，与2020年那波热潮不同，这次资本的理性回归是在为已验证的疗效和安全性付费。 在这波热潮中，药企们提出了一系列创新性的解决方案：或减少CD47药物与红细胞的结合，或放弃CD47抗体的直接杀伤作用寻求新的作用机制，或开发双抗、融合蛋白以及探索联合用药策略，等等。多样化的药物分子，展现了药企们在面对CD47挑战时不屈不挠的创新精神。未来1—2年，CD47领域将迎来关键数据读出，届时，CD47靶点或不再是制药界的“意难平”。 END 往期精彩内容 倒计时2天！创新药“华山奖”即将揭晓 倒计时3天！创新药“华山奖”即将揭晓 三生制药15亿美元创纪录首付款：解码中国创新药出海核心价值