Envafolimab

恩沃利单抗注射液（恩维达®）【药品说明书】 【通用名称】恩沃利单抗注射液 【商品名称】恩维达® 【英文名称】Envafolimab Injection 【汉语拼音】Enwoli Dankang Zhusheye 【成份】活性成份：恩沃利单抗（重组人源化 PDL1 单域抗体 Fc 融合蛋白） 辅料：醋酸钠、脯氨酸、聚山梨酯 20、冰醋酸 【性状】本品为无色至橙红色的澄明液体，带微弱乳光。 【适应症】适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者 ●既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者； ●既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者； 本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。 【规格】200mg(1.0ml)/瓶 【用法用量】本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。 在使用本品治疗前，首先需要明确 MSI-H/dMMR 的状态，应采用经过充分验证的检测方法确定存在 MSI-H/dMMR 方可使用本品治疗。 推荐剂量 本品采用皮下注射的方式给药，皮下注射的推荐剂量为 150 mg，每周给药一次（QW），直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。 有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有影像学疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关本品推荐的治疗调整方案参见表 1。有关免疫相关不良反应管理的详细指南，参见【注意事项】。 表 1. 本品推荐的治疗调整方案 ‡依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准 4.03 版（NCI- CTCAE v4.03）确定毒性分级。 a 应用激素替代治疗的建议参见【注意事项】 特殊人群 肝功能不全：目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 肾功能不全：目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 儿童人群：尚未确立本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性数据。 老年人群：基于 KN035-CN-006（以下简称：CN006）和 KN035-CN-001（以下简称：CN001）两项研究中共 390 例接受过至少一次给药患者的数据，对年龄进行亚组分析（＞65 岁及≤65 岁），结果显示，本品的安全性与年龄因素无明显相关性，不同年龄人群间未发现明显差别。本品在＞65 岁的老年患者中使用，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 给药方法 本品应由专业卫生人员采用无菌技术进行给药操作。 本品仅供皮下注射给药。 本品不得采用静脉注射给药。 本品建议使用 1 ml 注射器以保证给药剂量准确。 被注射的部位必须没有活动性皮肤病，包括晒伤、皮疹、发炎、感染、牛皮癣活跃区、纹身和疤痕等。 推荐上臂皮下注射给药，具体部位为：肘部和肩膀中线区域，注射时轻轻用拇指和食指中指捏起后臂皮肤，捏紧 2.5-5 cm 的皮肤。 在每次注射前，应先观察瓶子内的注射液性状，正常情况下的注射液为透明溶液，如肉眼看到有杂质或沉淀，则应该将其隔离保存，并重新选择正常的注射液。 为了保证注射舒适度，注射速度建议不应快于 0.06 ml/秒（按推荐剂量 150mg（0.75 ml）计算，注射时间不应少于 13 秒）。 作为常规预防措施，所有受试者在皮下注射本品完毕后，建议留院观察 1h。 本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。 【不良反应】本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与恩沃利单抗相关的不良反应的发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 恩沃利单抗的安全性总结数据来自于2项共计 390 例接受过至少一次恩沃利单抗单药治疗患者的临床试验，包括 CN006（n=103）及 CN001（n=287）。肿瘤类型包括：结直肠癌（n=104）、肝细胞癌（n=49）、非小细胞肺癌（n=46）、胆道癌（n=28）、胃癌/胃食管结合部癌（n=28）、尿路上皮癌（n=17）、恶性黑色素瘤（n=14）、肾细胞癌（n=14）、食管癌（n=11）、神经内分泌肿瘤（n=10）、软组织肉瘤（n=10）、子宫内膜癌（n=9）、乳腺癌（n=6）、纵隔恶性肿瘤（n=6）、卵巢上皮癌（n=6）、头颈部癌（n=5）、胰腺癌（n=5）、肝细胞-胆管细胞混合型肝癌（n=4）、小细胞肺癌（n=3）、宫颈癌（n=3）、前列腺癌（n=2）、小肠癌（n=2）、骨肉瘤（n=2）以及双原发癌（肝细胞癌与肾细胞癌）、膀胱腺癌、壶腹周围癌、原发性腹膜癌、肾盂腺癌、睾丸癌各 1 例。上述研究中，在 390 例接受过至少一次恩沃利单抗给药的患者中，2 例接受 0.1 mg/kg QW、2 例接受 0.3 mg/kg QW、3 例接受 1.0 mg/kg QW、350 例接受了 150 mg QW 等同剂量（103 例 150 mg QW固定剂量，247 例 2.5 mg/kg QW）、30 例接受 5.0 mg/kg QW 和 3 例接受 10.0mg/kg QW。390 例接受过至少一次恩沃利单抗治疗患者中，中位治疗时间为 12.6周（范围：1.0-114.1 周），31.0%的患者接受恩沃利单抗治疗≥6 个月，20.5%的患者接受恩沃利单抗治疗≥12 个月。 接受过至少一次恩沃利单抗治疗的 390 例患者中所有级别的不良反应发生率为 93.8%，发生率≥10%的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、贫血、皮疹、体重降低、白细胞计数降低、乏力、甲状腺功能减退症、中性粒细胞计数降低和食欲下降。 3 级及以上不良反应发生率为 37.9%，发生率≥1%的 3 级及以上不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、贫血、γ-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、低钠血症、肺部感染、淋巴细胞计数降低、低钾血症、腹泻、高血压和发热。 临床研究中的不良反应 dMMR/MSI-H 晚期实体瘤 CN006 研究是一项在至少经过一线标准治疗失败的 dMMR/MSI-H 晚期实体瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、II 期临床研究，评估恩沃利单抗单药的安全性和有效性。本研究总计入组 103 例患者，接受恩沃利单抗 150 mg QW 皮下注射给药。所有患者的中位治疗时间为 55.7 周 （范围：2.0-114.1 周），57.3%患者治疗时间≥6 个月，50.5%患者治疗时间≥12 个月。 本研究中，所有级别的不良反应发生率为 94.2%，发生率≥10%的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次为：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、贫血、上呼吸道感染、乏力、白细胞计数降低、腹泻、中性粒细胞计数降低、甲状腺功能减退症、皮疹、食欲下降、血胆红素升高、失眠、腹痛、癌症疼痛、甲状腺功能亢进症、低白蛋白血症和体重降低。3 级及以上不良反应发生率为 38.8%，其中发生例数≥2 的不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、腹泻、低钠血症、上呼吸道感染、呕吐、肺部感染、食欲下降、和低钾血症。与药物相关的严重不良事件发生率为 25.2%，发生例数≥2 的严重不良反应按发生率由高到低的顺序，依次包括：贫血、肝功能异常、上呼吸道感染和肝炎。 3例（2.9%）患者因不良反应永久停药，包括2例肝炎（3级）和1例同时性肝炎（3级）伴心肌炎（2 级）。35 例（34.0%）患者因不良反应暂停给药，发生例数≥2 的导致暂停给药的不良反应包括：上呼吸道感染、肝功能异常、血胆红素升高、贫血、发热、肠梗阻和腹泻。 该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应（发生率≥5%）汇总见表 2，实验室检查异常（发生率≥10%）见表 3。 表 2. CN006 研究中所有级别发生率≥5%的不良反应 本说明书中的不良反应定义为：研究者判断为与研究药物肯定有关、可能有关、可能无关或无法判定的不良事件，仅除外研究者判断为肯定无关的不良事件。 数据截止日期为 2021 年 2 月 21 日。 首选术语依据 ICH 国际医学用语词典（MedDRA） v 22.0 中文版。不良反应严重程度依据 NCI-CTCAE v4.03。 1. 其他发生率<5%注射部位相关不良反应包括注射部位皮疹、注射部位痛、注射部位肿胀、注射部位皮炎、注射部位变色及注射部位红斑； 表 3. CN006 研究中发生率≥10%的所有分级实验室检查异常* 本说明书中的不良反应定义为：研究者判断为与研究药物肯定有关、可能有关、可能无关或无法判定的不良事件，仅除外研究者判断为肯定无关的不良事件。 *基于有临床意义并符合不良反应的实验室检查异常。数据截止日期为 2021 年 2 月 21 日。 首选术语依据 ICH 国际医学用语词典（MedDRA）v 22.0 中文版。 实验室检查异常分级依据 NCI-CTCAE v 4.03。 选定不良反应描述 本品的选定不良反应来自于上述的 2 项临床研究共 390 例患者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关不良反应数据。免疫相关不良反应管理指南详见【注意事项】。 免疫相关性肺炎 390 例患者中，共 2 例（0.5%）发生免疫相关性肺炎，其中 1 例为 2 级，1例为 3 级。无 4-5 级发生。 1 例患者首次本品给药后 12 周，发生 2 级肺部炎症，接受了系统性皮质类固醇激素治疗（醋酸泼尼松片，起始剂量为 30 mg/天），转归是未缓解。 1 例患者首次本品给药后 7 周，发生 2 级间质性肺疾病，3 周后，病情加重至 3 级，接受了系统性高剂量皮质类固醇激素治疗（醋酸泼尼松片，起始剂量为50 mg/天），并永久停药，转归是未缓解。 免疫相关性腹泻及结肠炎 390 例患者中，发生 3 例（0.8%）免疫相关性腹泻，均是 3 级。目前尚未发现免疫相关性结肠炎。 至发生的中位时间为 3.6 周（范围：2.4-5.9 周）。2 例暂停恩沃利单抗治疗，未发生永久停药。1 例（33.3%；1/3）受试者接受了系统性皮质类固醇激素治疗（盐酸泼尼松片，起始剂量为 30 mg/天），给药持续时间为 2 天。2 例（66.7%，2/3）患者缓解，至缓解的中位时间为 0.6 周（范围：0.57-90.14+周）。 免疫相关性肝炎 390 例患者中，共 14 例（3.6%）发生免疫相关性肝炎，其中 1-2 级为 2 例（0.5%），3-4 级为 11 例（2.8%），5 级为 1 例（该例为肝衰竭）（0.3%）。 至发生的中位时间为 14.4 周（范围：1.0-58.9 周）。5 例暂停恩沃利单抗治疗，7 例永久停止恩沃利单抗治疗。6 例（42.9%；6/14）患者接受了系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是 95.8 mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是2.8 周（范围：1.0-3.9 周）。4 例（28.6%；4/14）患者接受了高剂量系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是 147.5 mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是2.4 周（范围：1.0-3.0 周）。10 例（71.4%，10/14）患者缓解，至缓解的中位时间为 7.1 周（范围：0.14+-27.00+周）。 免疫相关性肾炎 390 例患者中，2 例（0.5%）发生免疫相关性肾炎，均是 3 级。 1 例患者首次本品给药后 2 周，发生 3 级急性肾损伤，未接受皮质类固醇激素治疗，持续 12 天后，急性肾损伤缓解，该患者永久停药。 1 例患者首次给药后 21 周，发生 3 级肾炎，接受了高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为 48 mg/天），该患者暂停本品治疗，病情最终缓解，至缓解时间为 8 周。 免疫相关性内分泌疾病 甲状腺功能减退：390 例患者中，共 53 例（13.6%）发生甲状腺功能减退，其中 1-2 级为 52 例（13.3%），3-4 级为 1 例（0.3%），无 5 级发生。 至发生的中位时间为 12.3 周（范围：3.1-60.0 周）。3 例暂停恩沃利单抗治疗，1 例患者永久停止恩沃利单抗治疗。1 例接受了系统性皮质类固醇激素治疗。23 例（43.4%，23/53）患者缓解，至缓解的中位时间为 48.3 周（范围：0.14+-81.14+周）。 甲状腺功能亢进：390 例患者中，共 35 例（9.0%）发生甲状腺功能亢进，严重程度均为 1-2 级，无 3-5 级发生。 至发生的中位时间为 8.1 周（范围：3.7-68.1 周）。4 例暂停恩沃利单抗治疗，未发生永久停药。1 例接受了系统性皮质类固醇激素治疗。31 例（88.6%，31/35）患者缓解，至缓解的中位时间为 4.6 周（范围：1.86-70.00+周）。 甲状腺炎：390 例患者中，共 2 例（0.5%）发生 1 级甲状腺炎，未导致暂停或永久停止恩沃利单抗治疗，未接受过皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。 垂体炎：基于目前数据，尚未观察到垂体炎事件发生。 肾上腺皮质功能不全：基于目前数据，尚未观察到肾上腺皮质功能不全事件发生。 高血糖症及 1 型糖尿病：390 例患者中，共 8 例（2.1%）患者发生免疫相关性高血糖，均是 1 级，目前未发生 1 型糖尿病。 在接受本品治疗的患者中，至发生的中位时间为 30.1 周（范围：1.1-100.1周）。未出现过导致暂停或永久停止恩沃利单抗治疗。均未使用皮质类固醇激素治疗。7 例（87.5%，7/8）患者缓解，至缓解的中位时间为 4.0 周（范围：1.14-38.00 周）。 免疫相关性皮肤不良反应 390 例患者中，共 23 例（5.9%）患者发生免疫相关性皮肤不良反应。23 例患者中，1-2 级为 17 例（4.4%），3-4 级为 6 例（1.5%），无 5 级发生。 至发生的中位时间为 6.1 周（范围：0.6-88.4 周）。3 例（0.8%）暂停恩沃利单抗治疗，1 例（0.3%）患者永久停止恩沃利单抗治疗。3 例（13.0%，3/23）患者接受了系统性皮质类固醇激素治疗，起始剂量是 10 mg/天强的松等效剂量，中位给药持续时间是 0.1 周（范围：0.1-0.3 周）。无患者接受高剂量系统性皮质类固醇激素治疗。18 例患者接受了外用皮质类固醇激素治疗。18 例（78.3%，18/23）患者缓解，至缓解的中位时间为 5.4 周（范围：0.57-55.86+周）。 免疫相关性胰腺炎 390 例患者中，共 1 例（0.3%）患者发生 3 级免疫相关性胰腺炎。 1 例患者首次恩沃利单抗给药后 3 周，发生 3 级无症状性淀粉酶升高，对研究药物采取的措施是剂量无变化，未进行皮质类固醇激素治疗，4 周后缓解；首次给药后 12 周，再次发生 3 级无症状性淀粉酶升高，对研究药物采取的措施是剂量无变化，未进行皮质类固醇激素治疗，4 周后缓解。 免疫相关性血小板减少症 390 例患者中，共 2 例（0.5%）患者发生免疫相关性血小板减少症，均为 3级。 1 例患者首次恩沃利单抗给药后 5 周，发生 3 级血小板减少，未接受皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。 1 例患者首次恩沃利单抗给药后 57 周，发生 3 级血小板减少症，未接受皮质类固醇激素治疗，转归是未缓解。 免疫相关性心肌炎 390 例患者中，共 2 例（0.5%）患者发生免疫相关性心肌炎，其中 1 例为 4级，1 例为 5 级。 1 例患者（2.5 mg/kg 剂量）首次恩沃利单抗给药后第 18 周（即完成 17 次恩沃利单抗给药后），发生 4 级心肌炎，接受了系统性高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为 40 mg/天），AE 持续 4 周后，心肌炎恢复。 1 例患者（150 mg QW 剂量）首次恩沃利单抗给药后第 56 周，发生 2 级免疫性心肌炎，对研究药物采取措施为永久停药，接受了高剂量皮质类固醇激素治疗（甲泼尼龙，起始剂量为 100 mg/天），该受试者最终死亡。 免疫相关性神经系统不良反应 基于目前数据，尚未观察到免疫相关性神经系统不良事件发生。 其他免疫相关不良反应 1 例（0.3%）患者发生 3 级关节痛。 1 例（0.3%）患者发生 5 级超进展肿瘤。 1 例患者（5.0 mg/kg 剂量；肝细胞癌患者）首次恩沃利单抗给药后第 4 周，发生 4 级肝出血，研究者评估属于超进展肿瘤，对研究药物采取措施为永久停药，首次恩沃利单抗给药后第 9 周，该受试者最终因为超进展肿瘤死亡。 1 例（0.3%）患者发生 3 级高钙血症。 其他 PD-1/PD-L1 抗体报道的（≤1%）免疫相关不良反应： 血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征； 心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死； 眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎； 免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病； 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、肌炎； 各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、GBS、脱髓鞘、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）； 皮肤及皮下组织类疾病： SJS、TEN、类天疱疮、银屑病、多形性红斑、剥脱性皮炎； 血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis，又名Kikuchi disease）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症； 消化系统疾病：胃炎、十二指肠炎； 肾脏疾病：肾病综合征。 注射部位反应 接受本品治疗出现注射部位反应的严重程度均为 1-2 级，无 3-5 级发生，其中在 2 例及以上患者中发生的注射部位反应包括：注射部位反应 17 例（4.4%）、注射部位痛 3 例（0.8%）、注射部位肿胀 3 例（0.8%）、注射部位皮疹 2 例（0.5%）。无患者发生注射部位反应相关的严重不良事件或导致永久停药事件发生。 超敏反应 共 2 例患者发生药物性超敏反应，1 例是 2 级，1 例是 3 级，2 例患者永久停药后，超敏反应均完全缓解。 免疫原性 所有治疗用蛋白质均可能存在着免疫原性相关的潜在风险。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的 ADA 发生率时应慎重。 在接受本品的可评价患者中，通过采用电化学发光法（ECL）检测 ADA 阳性，对 ADA 阳性患者的血清进一步采用基于功能细胞的中和抗体（Nab）生物测定方法进行 Nab 检测。结果显示，在 CN001 研究 17 例有治疗期间 ADA 数据的患者中，共 7 例（41.2%）患者 ADA 呈现阳性，3 例（17.6%）患者检出 Nab阳性。在 CN006 研究中，共 102 例患者至少有基线 ADA 检测结果，纳入 ADA分析集，其中 65 例（63.7%）患者出现过 ADA 阳性，包括 2 例基线 ADA 阳性，34 例（33.3%）患者检出 Nab 阳性。尚未观察到 ADA 阳性对恩沃利单抗的药代动力学（PK）暴露、安全性或有效性产生不利影响。 【禁忌】对本说明书【成份】项下的活性成份和任何辅料过敏者禁用。 【注意事项】免疫相关不良反应 基于本品自身作用机制，接受本品治疗的患者可能发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。应持续进行患者监测（至少至末次给药后 5 个月）。 对于疑似免疫相关不良反应，需要进行充分的评估以查明病因或排除其他因素。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过暂停或停止本品治疗并给予皮质类固醇激素治疗和/或支持治疗来处理。根据免疫相关不良反应的严重程度，进行的治疗调整方案参见【用法用量】。使用皮质类固醇治疗不良反应，症状改善后，需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇激素治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。 除了可用激素替代疗法控制的内分泌疾病外（参见【用法用量】项下剂量调整部分和【不良反应】），对于任何复发性 3 级或 4 级免疫相关不良反应，以及任何危及生命的免疫相关不良反应，应永久停药。 免疫相关性肺炎 已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎，（参见【不良反应】）。免疫相关性肺炎的临床表现缺乏特异性，应密切监测患者的症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，并采用影像学、肺功能、支气管镜、动脉血压饱和度等检查进行充分评估和确认，排除感染、疾病相关等其他病因，必要时联合呼吸科、肿瘤科、放射科会诊进行早期诊断治疗。 出现 2 级免疫相关性肺炎的患者，暂停本品治疗，给予皮质类固醇治疗（初始推荐剂量为 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量），在 4-6 周内按每周 5-10 mg 逐步减量，直至不良反应恢复至 0-1 级。应加用预防性抗生素以预防机会性感染。出现 3 级或 4 级免疫相关性肺炎，应静脉使用（甲）泼尼龙 1-2 mg/kg/天或等效剂量；如果治疗 48 h 后无改善，可加用英夫利昔单抗 5mg/kg 或吗替麦考酚酯 1g Bid（每日 2 次），静滴。或静脉用免疫球蛋白连续 5天，或环磷酰胺。激素应在 4-6 周内逐步减量。针对机会感染，预防使用抗生素。出现 3 级或 4 级或复发性 2 级免疫相关性肺炎的应永久停药（参见【用法用量】）。 免疫相关性腹泻及结肠炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻的报告（参见【不良反应】）。应监测患者是否有腹泻或结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、便意急迫、粘液便或血样便，少部分患者还可表现为口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、肛裂）以及关节疼痛、内分泌紊乱、皮肤病变等肠外表现，应予以早期识别，并排除感染和基础疾病相关的病因。 在恩沃利单抗治疗期间，发生腹痛、腹泻等症状的患者要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性，需排除干扰和基础疾病相关因素。对于 2 级或 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎的患者，应暂停本品治疗，直至不良反应恢复 1 级及以下。从初始剂量 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量开始给予皮质类固醇治疗，排除感染情况下使用易蒙停（Imodium）进行药物支持治疗，如果症状持续≥3-5 天或改善后复发，考虑静脉用糖皮质激素或非糖皮质激素类药物（例如英夫利昔单抗）。4 级或复发性 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎，应永久性停用本品，静脉注射 1-2 mg/kg/天甲泼尼龙或等效药物，直至症状恢复至 1 级，然后开始逐渐减量 4-6 周，如果症状在 2-3 天内给予皮质类固醇仍难以缓解，则考虑早期英夫利西单抗 5-10mg/kg。监测腹泻/结肠炎患者的脱水情况，建议患者调整饮食，补充足量的清洁液体。如果无法口服摄入足量液体，应通过静脉滴注替代液体和电解质。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。（参见【用法用量】）。 免疫相关性肝炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高，并排除感染及与基础疾病相关的病因，以达到及时发现、及时干预的目的。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。 2 级转氨酶或总胆红素升高，应暂停本品治疗，给予皮质类固醇激素治疗（初始推荐剂量为 0.5 -1 mg/kg/天泼尼松或等效剂量），随后逐渐减量，持续 4-6 周，并将监测频率增加至每 3-7 天一次，直到恢复到≤1 级且泼尼松≤10 mg/天或等效剂量再继续用药。3 级或 4 级转氨酶或总胆红素升高，应永久停药。3 级建议给予 1-2 mg/kg/天甲泼尼龙或等效剂量开始皮质类固醇激素治疗，增加实验室检测频率至每 1-3 天一次，4 级建议静脉注射 2 mg/kg/天甲泼尼龙等效剂量，每天监测实验室检查，考虑住院监测。（参见【用法用量】）。 免疫相关性肾炎或肾功能障碍 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肾炎及肾功能障碍的症状和体征。应评估是否有其他原因（近期静脉造影剂、药物、体液状况等），排除疾病相关性病因。对于免疫相关性肾炎或肾功能障碍，尿常规及沉渣、24 h 尿蛋白和血清肌酐监测是早期筛查的重要指标。初步排除其他因素后仍不能确诊的，肾活检是确诊肾脏病变的金标准。如发生免疫相关性肾炎或肾功能障碍，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。 2 级血肌酐升高应暂停本品治疗，如果排除其他病因，开始 0.5-1 mg/kg/天泼尼松或等效剂量皮质类固醇激素治疗，如果恶化或未缓解，给予 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，并永久停药。3 级或 4 级血肌酐升高应永久停药，给予 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性内分泌疾病 在接受本品治疗的患者中观察到免疫相关内分泌疾病，包括甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、垂体炎、肾上腺功能不全和高血糖等（参见【不良反应】）。 应密切监测患者甲状腺功能的变化及甲状腺疾病的临床症状和体征。在恩沃利单抗治疗期间，如果患者同时服用 β 受体阻滞剂，甲状腺功能异常的症状有可能被掩盖，因此应注意结合病史，必要时应于内分泌科就诊。对于甲状腺功能异常者应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。 对于症状性 2 级及以上甲状腺功能减退，可以通过给予甲状腺激素替代疗法进行管理，无需中断治疗，适当对促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）进行随访和监测（参见【用法用量】）。 对于症状性 2 级及以上甲状腺功能亢进，应暂停本品治疗，直至恢复至≤1级甲状腺功能亢进，根据需要给予 β 受体阻滞剂（如阿替洛尔、普萘洛尔）用于缓解症状，水化和支持治疗，通常不使用糖皮质激素缩短病程。对于 3-4 级症状严重，需要药物治疗或危及生命的患者，应暂停本品治疗，直至症状恢复或缓解至基线水平。如果症状严重或担心甲状腺风暴，住院并使用泼尼松 1-2 mg/kg/天或等效剂量。当症状恢复至 0-1 级，糖皮质激素开始减量，过程不少于 4 周，考虑使用碘化钾（SSKI）或亚硫酰胺（甲基咪唑（MMI）或丙基硫氧嘧啶（PTU））。应考虑内分泌会诊，对于持续性甲状腺功能亢进（>6 周）或临床疑似，检查是否为格雷夫斯氏病（做甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）或促甲状腺激素受体抗体（TRab）检测）（参见【用法用量】）。 如果患者出现垂体炎的临床症状，应完善相关检查，应对体征和症状进行监测，监测和评估垂体功能和激素水平，并排除其他病因。发生 2 级中度症状垂体炎时应暂停本品治疗，完成垂体轴评估后，建议口服泼尼松 0.5-1 mg/kg/天或等效剂量；如果 48 h 内没有改善，按照重度类型，静脉使用甲泼尼龙或等效剂量；并按临床需要开始激素替代治疗。发生 3-4 级重度症状垂体炎，应暂停本品，完成垂体轴评估后，开始静脉用甲泼尼龙 1 mg/kg/天或等效剂量按临床需要使用内分泌替代治疗，当症状恢复至 0-1 级，糖皮质激素开始减量，过程不少于 4 周，直至激素替代治疗至临床稳定（参见【用法用量】）。 对于肾上腺皮质功能不全患者，应对体征和症状进行监测，并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能和激素水平。发生 2 级及以上肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗（参见【用法用量】）。 如果患者有血糖升高，应检查糖化血红蛋白，必要时应于内分泌科就诊。对于出现对于高血糖症和 1 型糖尿病患者，应密切监测血糖水平，按需给予胰岛素替代治疗。2 级及以上高血糖症或 1 型糖尿病患者应暂停本品治疗，直至不良反应恢复至 0-1 级。应继续监测血糖水平，以确保采用适当的胰岛素替代治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见【不良反应】）。对 1 级或 2 级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生 3 级皮疹或者疑似 SJS 或 TEN 时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生 4 级皮疹、确诊 SJS 或 TEN 时应永久停药（参见【用法用量】）。 免疫相关的皮肤不良反应多数为轻度的皮肤不良反应，只有极少数会危及生命。对于皮疹、皮炎、斑丘疹及皮肤瘙痒等，在恢复至 1 级及以下时，可继续本品治疗。对于严重的甚至危及生命的皮肤不良反应，如 SJS、TEN、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS），早期识别与正确的治疗十分关键。 免疫相关性胰腺炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胰腺炎报告（参见【不良反应】）。应对血淀粉酶和脂肪酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时）及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。发生 3 级或 4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2, 3 级胰腺炎时，应暂停本品治疗，直至不良反应恢复至 0-1 级。发生4 级或复发性 3 级或 4 级胰腺炎时，应永久停药（参见【用法用量】）。 免疫性相关性血小板减少症 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少症报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。发生 3 级血小板减少时，应该暂停用药，给予对症支持治疗，直至不良反应恢复至 0-1 级，根据临床判断是否给予皮质类固醇激素治疗及是否可重新开始本品治疗。发生 4 级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇激素治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性心肌炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告（参见【不良反应】）。免疫相关性心肌炎的症状可能为非特异性的，主要包括胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、急性心衰、ECG 发现的传导阻滞等。常呈急性或爆发性发作的特征，患者出现胸痛、活动时呼吸困难以及下肢水肿等临床症状，并在数天或 1 周-2 周内迅速加重，甚至出现心源性休克或心脏骤停。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，一旦患者出现心脏异常症状，应尽快完成相应临床评估（动态观察炎症指标、心电图、心肌酶等无创评估，必要时完善冠状动脉造影或增强 CT、心脏核磁共振、心内膜活检等），尽早明确诊断，排除其他病因。 对于 1 级心肌炎患者，暂停本品。尽快完成炎症指标（血沉、C 反应蛋白）、心肌酶、脑钠肽（BNP）、心电图、超声心动图等无创评估，应注意动态观察上述检测指标以评估病情严重程度同时进行病因的鉴别诊断。发生 2 级及以上心肌炎时，应永久停药。一旦怀疑心肌炎，迅速使用大剂量皮质类固醇激素治疗（泼尼松 1-2 mg/kg，基于症状选择口服或静脉剂型）；在对大剂量皮质类固醇激素无即时反应的患者中，考虑给予心脏移植抗排斥药物剂量皮质类固醇激素（甲泼尼龙1 g/天）并加用吗替麦考酚酯、英夫利西单抗或抗胸腺细胞球蛋白。必要时考虑心脏病科室会诊。连续密切监测心肌酶谱、心功能等（参见【用法用量】）。 免疫相关性神经系统不良反应 外周神经毒性：评估神经病变的其他原因，如：药物、感染、代谢/内分泌失调、环境暴露、血管或自身免疫性疾病、创伤等。根据神经病学椎管成像，考虑 EMG/NCS（肌电图/神经传导检查）。发生 2 级外周神经毒性应暂停本品治疗，3 级或 4 级外周神经毒性必须永久停药。 重症肌无力：发生 2 级重症肌无力应暂停本品治疗，给予口服吡啶斯的明治疗，根据症状改善情况停药，并考虑给予皮质类固醇治疗并基于症状改善情况类固醇逐渐减量。3 级或 4 级重症肌无力必须永久停药。需住院治疗，神经内科会诊。并给予皮质类固醇治疗，监测症状、肺功能和神经病学评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗。避免使用可能使肌无力恶化的药物（参见【用法用量】）。 其他免疫相关不良反应 其他 PD-1/PD-L1 抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应（参见【不良反应】）。 对于其他疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生 2 级或 3 级免疫相关不良反应，应暂停本品治疗。1 级脑炎应暂停用药。4 级首次发生的其他免疫相关不良反应永久停药。2 级及以上脑炎、以及 GBS 需永久停药（参见【用法用量】）。 对于任何复发性 3 级或 4 级免疫相关不良反应（除外内分泌疾病），以及末次给药后 12 周内：2 级或 3 级不良反应未改善到 0-1 级（除外内分泌疾病）或者皮质类固醇激素剂量不能减量至每天≤10 mg 或等效剂量及必须永久停药，根据临床指征，给予皮质类固醇激素治疗（参见【用法用量】）。 注射部位反应 已经在本品临床试验中观察到 1-2 级注射部位反应（参见【不良反应】）。注射部位反应主要特征为注射部位发生的红斑、水肿、瘙痒、疼痛等。对于 1-2 级注射部位反应，通常不需要停药。根据临床需要予以对症治疗（如注射部位冷敷、外用抗组胺或皮质类固醇类药物等），并密切观察。对于 3-4 级注射部位反应，应永久停药，给予适当的药物治疗，并密切患者临床症状及体征直至缓解。必要时住院治疗（参见【用法用量】）。 超敏反应 已经在本品临床试验中观察到 2-3 级药物性超敏反应（参见【不良反应】）。超敏反应可能表现出的症状包括：发热、瘙痒、皮疹、荨麻疹、喘息或心动过速、呼吸困难等。对于 1 级超敏反应，通常不需要停药，予以密切观察和监测。对于2 级超敏反应，应立即停止本品给药。予以苯海拉明 50mg 伴或不伴地塞米松10mg 静脉输注，并监测患者直至症状消失。根据观察到的反应强烈程度，应该在下一周期的治疗中提前给予抗组胺药，并且减慢皮下注射本品的速度。对于 3-4 级超敏反应，应立即停止本品给药，且后续永久停药。予以苯海拉明 50mg 伴或不伴地塞米松 10mg 静脉滴注，和/或根据需要给予肾上腺素，并监测患者直至症状消失（参见【用法用量】）。 对驾驶和操作机器能力的影响 基于本品可能出现乏力等不良反应（参见【不良反应】），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。 配伍禁忌 在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期：尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。动物研究已显示 PD-1 抗体具有胚胎胎儿毒性（参见【药理毒理】）。已知人 IgG1 会穿过胎盘屏障，作为一种 IgG1 Fc 融合蛋白，本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。 哺乳期：目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人 IgG 会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，需要整体评估母乳喂养对于婴儿的获益以及治疗对母亲的获益后，决定是否停药，建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少 5 个月内停止哺乳。 避孕：育龄期妇女在接受本品治疗期间，以及最后一次本品给药后至少 5 个月内应采用有效避孕措施。 生育力：尚无本品对两性生育力潜在影响的临床数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。 【儿童用药】本品用于 18 岁以下患者的安全性和有效性尚不明确。 【老年用药】基于 2 项研究中共 390 例接受过至少一次给药患者的数据，本品目前临床试验中有 54 例＞65 岁老年患者，占所有患者数的 13.9%。老年患者与年轻患者所有级别的药物不良反应发生率分别为 92.6%和 94.0%、3 级及以上的药物不良反应发生率分别为 40.7%和 37.5%，临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 【药物相互作用】本品是一种重组人源化 PD-L1 单域抗体 Fc 融合蛋白，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因蛋白类产品不经细胞色素 P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。 因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用系统性皮质类固醇激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关不良反应，可在开始本品治疗后使用系统性皮质类固醇激素及其他免疫抑制剂（参见【注意事项】）。 【药物过量】本品在临床研究中应用的最高剂量为 10 mg/kg QW。在 CN006 研究中，目前已报道 1 例方案规定的药物过量案例，该例患者（计划剂量方案：150 mg QW）在研究期间发生了 1 次药物过量事件，剂量为 300 mg，但该患者无任何相关临床症状/体征，无相关的安全性事件发生，且该剂量低于临床研究中应用的最高剂量（10 mg/kg QW）。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。 【临床试验】dMMR/MSI-H 晚期实体瘤 CN006（CTR20181127）研究是一项在中国 MSI-H/dMMR 晚期恶性实体瘤患者中开展的开放性、单臂、多中心 II 期临床研究，旨在评估恩沃利单抗单药的有效性和安全性。关键入组标准包括需既往至少接受过一线系统治疗、至少有一个可测量病灶和 ECOG 评分≤1 分。患有活动性脑转移、活动性自身免疫性疾病或需使用系统性激素治疗的患者需排除。 入组患者接受恩沃利单抗 150 mg 皮下注射，每周 1 次，直至疾病进展、死亡或出现不可耐受的毒性反应或撤回知情同意。在首次研究药物治疗后每 8 周进行一次肿瘤影像学疗效评估。本研究的主要疗效终点为独立影像评估委员会（BIRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）评估经确认的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点包括研究者评估的 ORR（RECIST v1.1 标准），BIRC 和研究者评估的缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS），以及总生存期（OS）。 本研究共入组 103 例患者，其中既往氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的 MSI-H 晚期结直肠癌和既往至少一线治疗失败的 dMMR/MSI-H 非结直肠癌实体瘤患者 79 例。 在 79 例患者中，中位年龄为 55.0 岁（范围：25-77 岁），男性占 65.8%，74.7%患者 ECOG 体能状态评分为 1，其余均为 0。96.2%患者基线肿瘤临床分期为 IV期。针对晚期疾病的中位系统治疗方案数为 3.0（范围：1-7）个。53.2%患者既往接受过 3 个或 3 个以上方案的系统治疗。 在 79 例患者中，大多数患者（59/79 例）的 MSI-H/dMMR 肿瘤状态为经中心实验室 PCR 法所确定的 MSI-H 患者，其余 20 例患者的 MSI-H/dMMR 肿瘤状态为经当地实验室 IHC 法所确定的 dMMR 患者。 79 例患者中位随访时间为 15.9（范围：1.3-27.9）个月，最后 1 例受试者随访 14.6 个月。关键有效性结果总结参见表 4 和表 5。 表 4 关键有效性结果 注：NR-尚未达到；CI=置信区间 *包括既往氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的晚期结直肠癌、既往至少一线治疗失败的非结直肠癌实体瘤。 表 5 不同瘤种 BIRC 评估的客观缓解情况 注：SD=疾病稳定；PD=疾病进展；NE=不可评估；CI=置信区间； *包括既往氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的晚期结直肠癌、既往至少一线治疗失败的非结直肠癌实体瘤。 # 包括 1 例胆管癌和 2 例肝胆管细胞癌； ￥ 包括 1 例尿路上皮癌、1 例膀胱癌和 1 例肾盂癌； & 包括 1 例子宫肉瘤和骨肉瘤。 本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。 【药理毒理】药理作用 程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号（如 IFN-γ）诱导。PD-L1 通过与 PD-1 和CD80（B7.1）的相互作用阻断 T 细胞功能和激活。PD-L1 通过与其受体结合降低细胞毒性 T 细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。 恩沃利单抗注射液为 PD-L1 单域抗体与突变的人免疫球蛋白 IgG1 可结晶片段（Fc）的融合蛋白，可与 PD-L1 结合，阻断 PD-L1 与 PD-1 或 CD80 之间的相互作用，解除肿瘤通过 PD-1/PD-L1 通路对 T 细胞的抑制作用，激活抗肿瘤免疫应答。恩沃利单抗未见诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。 在重建人免疫系统的 A375-hPDL1 细胞小鼠移植瘤模型中，恩沃利单抗可抑制肿瘤生长。 毒理研究 遗传毒性：恩沃利单抗尚未开展遗传毒性研究。 生殖毒性：恩沃利单抗尚未开展生殖毒性研究。食蟹猴 4 周和 26 周重复给药毒性试验中，恩沃利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但上述试验中的部分动物尚未性成熟。 文献报道，PD-1/PD-L1 通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制 PD-L1 信号可导致胎儿流产率增加。因此，妊娠期给予恩沃利单抗具有流产率或死胎增加的潜在风险。文献报道，PD-1 与 PD-L1 基因敲除小鼠中可见免疫介导的疾病。基于作用机制，胎仔暴露于恩沃利单抗可能会增加免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险。 致癌性：恩沃利单抗尚未开展致癌性试验。 其他毒性：文献资料显示，在动物模型中抑制 PD-1/PD-L1 信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1 基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示，PD-L1 和 PD-1 敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低。 【药代动力学】17 例中国晚期恶性实体瘤患者药代动力学结果显示，单次给予本品后，在0.3-10 mg/kg 的剂量范围内体内暴露（Cmax、AUC0-t、AUC0-inf）随剂量增加而增加。在 2.5-10 mg/kg QW 剂量范围内，患者在多次给药 4-6 周期（28 天/周期）后血药浓度有达稳态趋势。 吸收：本品在 0.3-10 mg/kg 剂量范围单次皮下注射给药后，中位达峰时间（Tmax）在 72-120 h 范围；暴露量随给药剂量的增加而增大。本品在 0.3-10 mg/kg 剂量范围多次皮下注射给药后，中位达峰时间（Tmax）在 48-96 h 范围，Cmax 的几何均值为 2.2-141.5 µg/ml，AUC0-120 h 的几何均值分别为 216.4-15036.9 h*µg/ml。 分布：在 1-10 mg/kg 剂量范围内单次皮下注射给给予恩沃利单抗后，各个剂量组的表观分布容积（Vd/F）基本不随给药剂量递增而变化，Vd/F 的几何均值范围为0.181-0.257 L。在 1-10 mg/kg 剂量范围内多次皮下注射给予本品后，恩沃利单抗在各个剂量组的 Vd/F 的几何均值范围为 0.12-0.412 L。 消除：在 1-10 mg/kg 剂量范围内单次皮下注射恩沃利单抗后，表观清除率（CL/F）基本未随给药剂量递增表现出明显变化规律。CL/F 的几何均值范围为 0.0003-0.0008 L/h，各剂量组的消除半衰期（t1/2）的均值在 208.6-646.4 h 之间。在 1-10mg/kg 剂量范围内多次皮下注射给予本品后，CL/F 未随给药剂量递增表现出明显变化规律，CL/F 的几何均值范围为 0.0004-0.0009 L/h，各剂量组的 t1/2 的均值在 168.3-555.0 h 之间。 特殊人群药代动力学 儿童与青少年：本品儿童与青少年人群的临床试验数据有限。 肾损害：本品肾功能损害患者的临床试验数据有限。 肝损害：本品肝功能损害患者的临床试验数据有限。 【贮藏】2~8℃避光保存，避免冰冻和曝光。 【包装】1 瓶/盒。 【有效期】18 个月。 【执行标准】药品注册标准：YBS01072021 【批准文号】国药准字 S20210046（附条件批准上市） 【药品上市许可持有人】企业名称：四川思路康瑞药业有限公司 企业地址：四川省成都市金牛区花照壁西顺街 318 号 1 栋 1 单元 12 层 1201 号 邮政编码：610036 全国药物警戒电话：4006008189 传 真：010-67888635 网 址：http://www.3d-medicines.com 【生产企业】企业名称：江苏康宁杰瑞生物制药有限公司 生产地址：中国（江苏）自由贸易试验区苏州片区苏州工业园区星湖街 218 号C23 楼 401、501 单元 邮政编码：215123 联系方式：0512-62850800 传 真：0512-67997918 网 址：http://www.alphamabonc.com

编者按：前列腺癌是男性中最常见的癌症之一。近年来，一系列创新疗法的获批，深刻变革了这一疾病的治疗格局。面对临床上目前尚未满足的治疗需求和挑战，当下还有数百项新药管线正在临床研究中探索治疗前列腺癌的潜力。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款前列腺癌创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速包括前列腺癌在内的各类癌症创新疗法的研发进程、造福病患。 前列腺癌是男性中最常见的癌症之一。随着诊疗手段的进步、人口老龄化趋势等，前列腺癌发病率还在大幅增加。 值得欣慰的是，过去几十年里，前列腺癌的诊疗也在“突飞猛进”。去势治疗、靶向疗法、免疫疗法以及放射性配体药物等一系列创新疗法的问世深刻变革了这一疾病的治疗格局。1960年代，即便在欧美发达国家，50-60%的前列腺癌确诊患者生存时间不超过5年。如今，90%以上的前列腺癌患者可以实现长期生存。 今天这篇文章将回望前列腺癌创新疗法的发展历程，向那些拯救无数患者的英雄们致敬。 图片来源：123RF 诺奖级发现打破前列腺癌治疗僵局 医学界对前列腺癌的探索始于二十世纪初。1904年，泌尿科先驱Hugh Hampton Young博士完成了全球首例前列腺根治性切除术。这一术式至今仍是早期前列腺癌的关键治疗方式。与此同时，放疗研究热潮兴起，并应用于前列腺癌治疗。 由于早期放疗技术尚不成熟，操作过程给患者带来巨大痛苦，难以广泛应用；而手术对已发生转移的晚期患者效果也十分有限。在二十世纪中期，一名70岁出头、已出现骨或软组织转移的前列腺癌患者，往往等于被宣判死刑，生存期通常仅有1~2年。 1940至1941年间，芝加哥大学医学院Charles Brenton Huggins医生与两名学生连续发表三篇论文，指出通过睾丸切除术或雌激素治疗以抑制雄激素活性，可使许多转移性前列腺癌患者的肿瘤缩小。 Huggins的发现开启了前列腺癌治疗的新纪元——去势治疗。由于超过80%的前列腺癌依赖雄激素，去势治疗能缓解绝大多数患者的病情。这一贡献使Huggins荣获1966年诺贝尔生理学或医学奖。值得一提的是，他提出的口服雌激素药物去势疗法也是第一个有效的全身性癌症治疗方法。直至今日，去势疗法仍是前列腺癌最普遍且有效的治疗手段之一。 LHRH激动剂与拮抗剂 口服雌激素与睾丸切除术开启了前列腺癌治疗的全新时代，但这些去势手段的局限性很快显现：口服雌激素在降低血清睾酮的同时，会引发显著的心血管毒性并增加血栓风险；此外，单纯消除雄激素仍不足以治愈晚期前列腺癌。 医学界亟需更安全有效的去势疗法，而这一需求最终催生了另一项诺奖级的突破。 1971年，美国科学家Andrew Schally博士历时艰苦实验，从16万头猪的下丘脑中成功分离出800微克名为“促黄体生成素释放激素（LHRH）”的激素。该激素可刺激脑垂体释放黄体生成素（LH），进而激活睾丸合成雄激素睾酮。 有趣的是，Schally博士发现，虽然LHRH激动剂在初期会引起血清睾酮短暂升高，但长期使用却能抑制垂体LHRH受体功能，最终使血清睾酮降至去势手术相当的水平。基于这一发现，他将LHRH激动剂用于前列腺癌患者的治疗，并观察到患者癌症相关骨痛得到显著缓解。 这一重大成果使沙利博士于1977年荣获诺贝尔生理学或医学奖。1985年，FDA批准了第一个用于治疗晚期前列腺癌的LHRH激动剂Lupron（leuprolide，亮丙瑞林）。随后，Zoladex（goserelin，戈舍瑞林）和Trelstar（triptorelin acetate，醋酸曲普瑞林）相继上市。这类药物能使70–80%患者的肿瘤得到有效抑制，且避免了口服雌激素的心血管与血栓风险，至今仍是去势治疗的首选方案之一。 然而，LHRH激动剂也存在缺点：正如沙利博士最初所观察到的，用药初期睾酮的短暂升高可能导致部分患者病情恶化。为此，科研人员转向研发LHRH拮抗剂。 2008年，皮下注射型LHRH拮抗剂Firmagon（degarelix，地加瑞克）获批上市，它能快速降低血清睾酮，避免治疗初期因睾酮升高带来的癌症恶化风险。2020年，全球首个口服LHRH拮抗剂Orgovyx（relugolix，瑞卢戈利）问世，为患者提供了更为便捷的治疗选择。 图片来源：123RF 抗雄激素药物开辟全新方向 在沙利博士研究LHRH的同一时期，上世纪60年代末，科学家成功发现了雄激素受体，这为去势治疗开辟了全新方向。由于LHRH激动剂和拮抗剂常伴随影响性功能、引发潮热等副作用，研究人员将目光转向靶向雄激素受体本身的抗雄激素药物（即雄激素受体拮抗剂），期望能避免上述问题。不久，首个甾体类抗雄激素——环丙孕酮（cyproterone）问世。 科学界对这款抗雄激素寄予厚望，但很快发现其能够透过血脑屏障，不仅作用于前列腺癌细胞上的雄激素受体，还会与下丘脑和垂体中的受体结合，阻断雄激素合成的负反馈调节，最终反而导致血清睾酮水平上升，无法实现去势治疗效果。 为克服这一局限，研究人员尝试在其分子中引入乙酸酯基团，合成了Androcur（cyproterone acetate，醋酸环丙孕酮）。该药物既保留了对前列腺癌细胞的雄激素拮抗作用，又可作为孕激素激动剂作用于垂体孕激素受体，从而间接降低血清睾酮。凭借这一双重机制，其疗效与口服雌激素大致相当，并于1973年在欧洲获批上市。 然而，Androcur仍存在局限性，尤其是其对雄激素分泌的影响会导致性欲减退和性功能障碍。因此，行业开始转向研发非甾体类抗雄激素，以期减少此类副作用。 Eulexin（flutamide，氟他胺）成为首个进入临床试验的非甾体类抗雄激素，于1989年获美国FDA批准用于前列腺癌治疗。随后在90年代，Casodex（bicalutamide，比卡鲁胺）、Nilandron（nilutamide，尼鲁米特）也相继获批，共同构成了第一代抗雄激素药物，也称为第一代雄激素受体拮抗剂。 尽管副作用更小，后续研究却发现第一代抗雄激素与环丙孕酮类似，仍能穿过血脑屏障，促进黄体生成素释放，导致血清睾酮升高。此外，在针对转移性前列腺癌的随机试验中，单独使用第一代抗雄激素治疗，虽然在耐受性上优于其他药物或去势手术，但在总生存期和无进展生存期方面并未显示出优势。 尽管存在这些缺陷，第一代抗雄激素的出现仍为治疗策略带来重要补充。对于LHRH激动剂或拮抗剂疗效不足的患者，可联合使用抗雄激素药物，或在初始治疗阶段即采用“LHRH激动剂+抗雄激素”的联合雄激素阻断方案，从而获得更好的治疗效果。 改写去势抵抗性前列腺癌治疗格局 尽管已有上述疗法，大多数前列腺癌患者在治疗后仅能获得数年缓解，随后肿瘤便会产生耐药，进展为去势抵抗性前列腺癌，这成为最终导致患者死亡的主要原因。在很长一段时间里，这类患者只能依赖多西他赛、卡巴他赛等化疗药物，疗效仍不理想。 进一步研究发现，去势抵抗性前列腺癌细胞大多出现雄激素受体扩增、点突变或剪接变体表达等问题。这意味着并非雄激素信号通路抑制本身无效，而是第一代抗雄激素难以抑制这些变异后的信号通路。更甚的是，长期使用第一代抗雄激素后，部分药物可能从拮抗剂转变为激动剂，反而促进肿瘤进展。这意味着，患者迫切需要新一代抗雄药物。 2010年后，前列腺癌治疗迎来新药爆发期：多个第二代抗雄激素相继上市，彻底改变了去势抵抗性前列腺癌的治疗格局。比如，2011年获FDA批准的Zytiga（abiraterone，阿比特龙）是一种特殊类型的抗雄激素，它不直接作用于雄激素受体，而是通过抑制雄激素合成发挥作用。 图片来源：123RF 紧随其后，Xtandi（enzalutamide，恩扎卢胺）于2012年获FDA批准。作为新机制的雄激素受体拮抗剂，它不会出现从拮抗剂向激动剂转变的现象，然而高剂量恩扎卢胺存在诱发癫痫的风险，这为后续药物研发提供了重要参考。2018年，Erleada（apalutamide，阿帕他胺）获FDA批准，其更少透过血脑屏障，从而有效降低了癫痫风险。 2019年，Nubeqa（darolutamide，达罗他胺）成为最新获批的二代抗雄激素。该药物对所有已知的雄激素受体突变均保持抑制作用，甚至对导致恩扎卢胺和阿帕他胺耐药的突变也有效，使其成为应对耐药问题的重要工具。 此外，中国NMPA于2022年与2025年分别批准艾瑞恩（瑞维鲁胺）与海纳安（氘恩扎鲁胺）上市，进一步丰富了患者的治疗选择。 “合成致死”机制破局前列腺癌靶向治疗 在过去二十多年中，针对肿瘤特定分子特征的靶向治疗已成为癌症治疗的重要突破。然而，前列腺癌领域在这方面长期进展有限。直到一类基因突变——DNA损伤修复（DDR）基因异常，出现在研发人员的视野中。 在乳腺癌和卵巢癌中，基于“合成致死”原理开发的PARP抑制剂，已被证明对BRCA1/2突变及其他DDR异常有效。研究显示，在晚期前列腺癌患者中，高达11.8%存在DDR种系变异；而在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，约23%携带ATM、CHEK2、BRCA1、BRCA2等DDR基因突变。 这些数据提示，PARP抑制剂或许也能对部分前列腺癌患者产生疗效。 临床研究证实了这一设想。2020年，Lynparza以及Rubraca（rucaparib，芦卡帕利）获得FDA批准，用于治疗携带特定DDR异常的转移性去势抵抗性前列腺癌。2023年，另外两种PARP抑制剂——Talzenna（talazoparib，他拉唑帕利）和Zejula（niraparib，尼拉帕尼）也进入了前列腺癌的治疗领域。 自此，前列腺癌靶向治疗领域不再是一片荒漠。 “不限癌种”免疫疗法造福患者 免疫治疗是近年来深刻改变癌症治疗格局的重要突破之一。早在2010年，前列腺癌领域就迎来了首个免疫疗法——癌症疫苗Provenge（sipuleucel-T）。尽管前列腺癌比许多实体瘤更早拥有免疫治疗选择，但遗憾的是，以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂对大多数前列腺癌患者效果有限。然而，对于少数特定分子特征的患者，情况则有所不同。 2017年，FDA划时代地批准了Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）用于治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的癌症，不限癌种。自此，具备MSI-H/dMMR特征的前列腺癌患者也拥有了新的治疗希望。此后，更多抗PD-1/PD-L1抗体药物，如Jemperli（dostarlimab）、百泽安（tislelizumab，替雷利珠单抗）、恩维达（envafolimab，恩沃利单抗）、普佑恒（pucotenlimab，普特利单抗）等，也相继获批用于MSI-H/dMMR实体瘤的治疗。 虽然MSI-H/dMMR在前列腺癌中较为罕见，但对这部分少数患者而言，免疫治疗无疑带来了全新的生机。 “定点靶向”放疗提供新选择 尽管拥有了更多治疗选择，但转移性去势抵抗性前列腺癌目前仍无法治愈。对于那些历经多种治疗后病情仍持续进展的患者，开发新疗法显得尤为迫切。 科学家将目光聚焦于前列腺特异性膜抗原（PSMA）。作为一种在前列腺癌细胞表面高表达的跨膜酶，PSMA在大多数转移性去势抵抗性前列腺癌患者的转移灶中也广泛存在，因而成为理想的靶向治疗目标。 有了明确的靶点，接下来需要寻找能精准杀伤癌细胞的“箭头”。研究人员此次将希望寄托于放疗。2006年，美国普渡大学的科学家设计出一种高亲和力的PSMA配体，并提出将其与放射性药物连接。2012年，德国研究人员进一步优化了该配体的亲和力，推动了一种全新药物的成型——即结合放射性同位素镥-177的高亲和力PSMA配体。 经过多年临床研究，前列腺癌治疗在2022年迎来又一次变革：FDA批准了首个用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的放射性配体药物Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，镥[177Lu]-特昔维匹肽）。Pluvicto的获批是放射性配体疗法领域的重大突破，也为那些已用尽传统治疗手段的晚期前列腺癌患者带来了新的希望。 更多新药研发已在路上 尽管各类创新疗法接连出现，极大丰富了前列腺癌患者的治疗选择。但由于发病率高，这类癌症每年仍造成大量死亡。患者仍然需要更优的治疗方案。 令人期待的是，众多创新机制的疗法已在路上。例如前文提到的基于“合成致死”机制的靶向疗法，目前研发管线中约有40款新药，靶点涵盖PARP、EZH2、ATR、PLK1、POLQ、USP1、PRMT5等。此外全球也有40余款放射性配体疗法正在临床阶段探索治疗前列腺癌的潜力，靶点主要为PSMA，还包括SSTR2、GRPR、DLL3、NTSR1、KLK2等。靶向配体形式涵盖小分子、抗体与多肽，所用放射性同位素包括Lu 177、Ac 225、Ga 68、In 111等。 靶向蛋白降解药物（TPD）通过直接降解雄激素受体蛋白，可更深度、持久地抑制该信号通路，有望克服传统雄激素受体拮抗剂耐药性，成为一股新生力量。例如，Arvinas公司开发的第二代雄激素受体靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC®）ARV-766，在早期临床试验中已表现出能够选择性降解野生型和带有临床耐药相关突变的雄激素受体的能力。公开资料显示，目前已有10多款TPD疗法进入临床阶段，用于治疗前列腺癌。 在助力各类疗法从创新概念走向临床验证的过程中，药明康德致力于支持全球客户加速研发进程，凭借CRDMO平台能够“端到端”助力各类分子从发现、到开发，再到生产交付的全过程。以放射性配体药物为例，药明康德综合性的放射性药物发现平台整合了多肽发现和放射性药物开发能力，提供包括多肽合成、螯合剂合成、放射性标记、成像、药理学研究和监管申报支持等完善的服务。一体化平台能够让多个团队并行攻坚、高度协作，帮助合作伙伴快速推动项目进展，节省宝贵的开发时间。在TPD药物开发方面，药明康德已经助力70多种TPD分子进入临床前候选药物（PCC）阶段，10多种已进入后期开发阶段。 展望下一个25年，我们期待与产业同道继续并肩前行，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。