Envafolimab

全球3亿乙肝感染者中，近8000万在中国；过去20年，我们靠“吃药压病毒”，却始终迈不过“彻底治愈”这道坎。如今，一场静默而迅猛的突围正在发生——恒瑞、歌礼、众生药业等十余家本土药企不再单打独斗，而是手握靶向衣壳抑制剂、RNA干扰、治疗性疫苗等“新弹药”，密集推进三 联、四联临床试验。治愈，第一次从口号变成可触摸的时间表。 单药时代，我们赢了“控制战”，却输了“歼灭战” 还记得拉米夫定、恩替卡韦这些名字吗？它们曾是乙肝患者的“救命稻草”。但真相很骨感：长期服药只能把病毒DNA压到检测不到，一旦停药，90%以上患者会反弹。更棘手的是，病毒藏身于肝细胞核内——形成稳定的cccDNA“老巢”，现有药物根本打不进去。 就像守城部队天天巡逻，却找不到敌军指挥部在哪。单药，注定只能“控”，无法“除”。 联合疗法不是简单“叠buff”，而是精准分工的特种作战 真正破局的钥匙，藏在“组合拳”里： 第一步：清库存 ——用RNA干扰（如ASC22）或反义寡核苷酸，快速砍掉病毒信使RNA，让乙肝表面抗原（HBsAg）断崖式下降； 第二步：拆堡垒 ——衣壳抑制剂（如ALG-001075、REV-127）干扰病毒组装，阻断cccDNA新生； 第三步：唤免疫 ——治疗性疫苗（如GST-HG141联合KLH）重新唤醒“沉睡”的T细胞，让身体自己认出并清除感染细胞。 这不是1+1+1=3，而是“降抗原→减病毒→重启免疫”的闭环链。临床数据已初见锋芒：歌礼ASC22联合恩替卡韦，30%患者实现HBsAg清除；众生药业ZSP1273+衣壳抑制剂+PD-L1抗体的三联方案，Ib期HBsAg降幅超90%。 本土突围，不止有速度，更有策略纵深 过去，乙肝新药研发被欧美巨头垄断。如今，中国玩家正用“双线并进”撕开缺口： 一条线，是 快速跟进+差异化改良 ——恒瑞的SHR1459衣壳抑制剂，对耐药突变株活性更强；另一条线，是 原创靶点+自主平台 ——前沿生物的FB2001（靶向病毒主蛋白酶）已获FDA快速通道资格，成为首个闯入国际三期的国产乙肝新机制药物。 更关键的是，临床设计越来越“懂中国患者”：针对高病毒载量、HBeAg阳性优势人群优先布局；探索48周甚至更短疗程，直击患者“不敢停药”的核心焦虑。 挑战仍在：钱、时间与信任的三重关卡 联合疗法≠万事大吉。一个现实难题是：三款新药联用，年治疗费用可能突破15万元。医保能否覆盖？商业保险是否跟进？这决定着“治愈”是少数人的特权，还是普通家庭可及的希望。 另一个隐形门槛是医生认知。很多基层医生仍习惯“终身服药”思维，对“有限疗程+功能性治愈”方案存疑。而患者端，有人因害怕副作用拒绝入组临床试验，也有人把“HBsAg转阴”误读为“完全根治”，忽略后续随访重要性。 治愈不是终点，而是新健康管理的起点 业内共识正在形成：未来乙肝治疗目标，已从“病毒抑制”升级为“功能性治愈”——即停药后长期维持HBsAg阴性、DNA不可测、肝功能正常。这意味着，患者不再需要终身服药，肝癌风险大幅下降，生育、就业、投保等生活维度也将松绑。 当恒瑞的III期联合研究预计2025年揭盲，当歌礼宣布启动全球多中心III期，当更多县域医院加入真实世界研究网络……我们看到的不仅是一款款新药，更是一整套中国方案的成熟落地。 乙肝治愈，终于不再是遥望的灯塔。它正乘着本土创新的浪，一桨一桨，驶向岸边。

2026年5月 – 文章主题速览 向上滑动阅览 通过调控银纳米晶形状稳定超晶格的过渡相 通过绕过黄色相实现甲脒铅碘钙钛矿太阳能电池的超高稳定性 利用多重散射电子叠层成像连接弛豫铁电体的实验与理论 多层电容器在室温范围内的电热效应 奥密克戎刺突融合中间态中抗体结合的空间位阻 通过两步机制诱导广谱中和 HIV 抗体为疫苗设计提供启示 人源 DHX29 通过识别非最优密码子使用来调控 mRNA 稳定性 金属间纳米组装体增强全身性 STING 激活 竞争性反应驱动多金属纳米晶的尺寸与组成聚焦 烷叉基功能化实现高度可回收且可规模化的聚羟基脂肪酸酯 SNOR 促进休眠后转录的重新启动 AI 引导设计在 100°C 下运行稳定的高效钙钛矿太阳能电池 一种调控熵效应的分子锁稳定了甲脒铅卤化物钙钛矿 通过界面工程实现的高温忆阻器 准对称双组分蛋白笼的从头设计 多孔材料中客体物种的高保真识别 靶向 GPCR 的微型蛋白的从头设计 DNA 聚合激活一种类逆转录酶抗病毒酶的 RNA 切割活性 (La,Pr,Sm)₃Ni₂O₇ 薄膜中的无节点超导能隙与电子–玻色子耦合 单组分准对称蛋白纳米笼的设计 由纳米石墨烯自下而上合成分子纳米金刚石 TPPP/p25 淀粉样种子活性作为多系统萎缩的特异性生物标志物 Wnt 信号体胞外复合物组装的结构基础 人源 RNA m⁵C 甲基转移酶 NSUN2 的底物选择性机制 硅晶体管的单片三维集成 用于快速作用共价蛋白药物的高通量筛选系统 以下内容仅对原文研究进行摘要，并简要说明赛默飞电镜仪器在相关实验中的应用情况。有关实验细节、数据分析及研究结论，请以原始论文发表内容为准。如有不准确之处，敬请批评指正。 通过绕过黄色相实现甲脒铅碘钙钛矿太阳能电池的超高稳定性 Rice University的Aditya D. Mohite作为通讯作者在《Science》上发表了题为《Bypassing the yellow phase for extremely stable formamidinium lead iodide perovskite solar cells》的研究成果。 通过建模与结构研究，研究表明，在甲脒铅碘（FAPI）钙钛矿中引入氯元素可改变其形成与降解路径的能量学特征。研究团队制备了含两种协同添加剂的薄膜体系［15 mol% 的 FACl（甲脒氯化物）和 0.5 mol% 的 BA₂PbI₄（其中 BA 为丁胺）］。其中，FACl 促进氯的掺入，而两种添加剂共同引入压缩晶格应变，从而稳定 FAPI 的黑相，并在降解过程中绕过黄色相的形成。 该协同添加策略实现了从面共享结构的 2H、4H、6H 和 8H 相向角共享结构的 3C 黑相的有利转变。在采用 p-i-n 结构的光伏器件中（共 40 个器件），平均光电转换效率达到 24.1%，并且在 85° ± 5°C、单太阳光照及开路条件下持续 1200 小时后，效率仅下降 2%。 在更严苛条件下（15 倍太阳光照、90°C，持续超过 400 小时），稳定的黑色 3C 相并未通过 2H-PbI₂ 相降解，而是通过能量更高的 3R-PbI₂ 相发生转变。这些结果表明，通过调控结构与应变可有效优化 FAPI 钙钛矿的稳定性及其相变路径。 在这项研究中 FAPI-MACl 与 FAPI-CA 薄膜中晶粒SEM图像由Quanta 400环境扫描电镜采集。 图：SEM图像显示 FAPI-MACl 与 FAPI-CA 薄膜中晶粒尺寸的变化 利用多重散射电子叠层成像连接弛豫铁电体的实验与理论 Massachusetts Institute of Technology的James M. LeBeau作为通讯作者在《Science》上发表了题为《Bridging experiment and theory of relaxor ferroelectrics with multislice electron ptychography》的研究成果。 在原本有序的晶体中引入结构和/或化学异质性，可显著改变材料性能。铅基弛豫铁电体（如 0.68Pb(Mg₁/₃Nb₂/₃)O₃–0.32PbTiO₃）是这一现象的典型代表。 这项研究结合多重散射电子叠层成像（multislice electron ptychography, MEP）与键价分子动力学（bond valence molecular dynamics, BVMD）模拟，对材料进行了三维体相结构表征。在不同应变状态下对实验与模拟结果进行实空间比较，揭示了一种连贯的三维“极性浆状”（polar slush）结构图景。 研究表明，从原子尺度到畴尺度的偶极关联同时受到应变和化学构型的调控，其中考虑整体化学无序与残余短程有序的模型与实验结果最为一致。 总体而言，MEP 与 BVMD 的结合为理解复杂材料中原子尺度异质性提供了一个框架，通过互补的三维成像与预测性建模，实现实验与理论的有效衔接。 在这项研究中 双束电镜Helios制备了用于STEM表征的截面样品，STEM实验在球差校正透射电镜Themis-Z上进行，其配备的EMPAD像素化探测器采集了MEP的数据。 图：体相极性位移数据采集与分析示意图 多层电容器在室温范围内的电热效应 University of Cambridge, Murata Manufacturing的N. D. Mathur, X. Moya,M. Guo,S. Hirose作为共同通讯作者在《Nature》上发表了题为《Electrocaloric effects across room temperature in multilayer capacitors》的研究成果。 越来越多的制冷器件利用多层电容器中由超临界驱动的一阶铁电相变所产生的大电热效应，典型材料为 PbSc₀.₅Ta₀.₅O₃（PST）。然而，这类多层电容器仅能在室温以上的居里温度范围内工作，并且需要耗能巨大的 42 天退火过程以实现高 B 位有序度，从而最大化潜热。 这项研究表明，通过引入 PbMg₀.₅W₀.₅O₃（PMW）进行稀释、增强价态不匹配，可在无需退火的情况下维持较高的 B 位有序度和潜热，同时破坏偶极有序，使居里温度降低至约 230 K。 基于 PST–PMW 的多层电容器在室温及更低温度范围内表现出约 3 K 的超临界电热效应。这一性能得益于所施加的 17.1 V μm⁻¹ 电场可稳定循环超过 10⁷ 次而不发生击穿。在理想流体再生器中使用该多层电容器，并假设功回收条件下，其循环效率可达 70–90%。 综上，这些结果表明，PST–PMW 多层电容器有望取代传统 PST 器件，用于实现电热制冷技术。 在这项研究中 截面样品由双束电镜Helios NanoLab制备。STEM-HAADF图像由配备了单色器的球差校正透射电镜Spectra 300采集。 图：MLCs和PST–PMW结构 奥密克戎刺突融合中间态中抗体结合的空间位阻 上海市重大传染病和生物安全研究院孙晓玉，复旦大学生物医学研究院孙蕾，广州医科大学教授王延群及复旦大学基础医学院谢幼华作为共同通讯作者在《Nature》上发表了题为《Steric hindrance of antibody binding in an Omicron spike fusion intermediate》的研究成果。 理解冠状病毒刺突蛋白的构象变化对于开发广谱治疗策略至关重要。跨冠状病毒保守表位——刺突蛋白残基 815–825（以 S2′ 位点为中心）在融合前构象中被掩埋，但在与 ACE2 结合后会瞬时暴露。 这项研究通过整合功能与结构分析表明，靶向该区域的抗体 76E1 能特异性识别一种开放的早期融合中间态构象，在该状态下该表位呈螺旋构象，被称为 S2′ 螺旋（S2′-helix）。SARS-CoV-2 奥密克戎变异株通过多种机制逃逸此类抗体：包括 S2′ 螺旋位置偏移及早期融合中间态中 S1–ACE2 距离受限所导致的空间位阻效应；同时，病毒对组织蛋白酶（cathepsin）介导入侵途径的依赖增强，削弱了 76E1 对 S2′ 切割的抑制作用。其中 H655Y 突变在这一逃逸过程中起关键作用。 研究还发现，抗体分子大小直接影响其接近 S2′ 螺旋的能力。重要的是，通过减小抗体尺寸可逆转上述逃逸机制，并显著增强其对真实奥密克戎变异株及其他人类冠状病毒（包括 SARS-CoV-1 和 HCoV-229E）的中和活性。这些结果表明，靶向 S2′ 螺旋的小分子策略有望成为开发广谱抗冠状病毒疗法的有效途径。 在这项研究中 奥密克戎变异株和中和抗体的复合体单颗粒数据由冷冻电镜Titan Krios采集。 图：奥密克戎变异株对 76E1-FL 部分免疫逃逸的分子机制 通过两步机制诱导广谱中和 HIV 抗体为疫苗设计提供启示 California Institute of Technology, University of Pennsylvania的Pamela J. Bjorkman,Beatrice H. Hahn, George M. Shaw作为共同通讯作者在《Science》上发表了题为《Induction of broadly neutralizing HIV antibodies by a two-step mechanism informs vaccine design》的研究成果。 HIV-1 疫苗与治愈研究面临的一个主要障碍，是缺乏一种可在短时间内稳定诱导广谱中和抗体（bNAbs）的杂合遗传背景动物模型。这项研究设计了一种以表位为导向的猿–人免疫缺陷病毒（SHIV.5MUT），在感染后一年内于 22 只猕猴中的 14 只成功诱导出广泛且高效的 V3 糖链靶向抗体，而对照组 14 只动物中均未出现此类抗体。 研究表明，SHIV.5MUT 通过一种“两步机制”诱导 bNAbs：首先诱导一波针对 V1 区域的抗体，这些抗体对病毒施加选择压力，使其 Env 蛋白演化出缩短且低糖基化的 V1 环结构；随后，这种结构变化进一步促进了 V3 糖链靶向 bNAb 前体的激活与成熟。 猕猴来源的 bNAbs 在免疫遗传学和结构上均表现出多样性，并与人类 V3 糖链靶向 bNAbs 高度相似。Env 与 bNAb 的共进化分析揭示了多样化的 bNAb 前体谱系及其对应的 Env 变体，从而提供了用于疫苗设计的分子蓝图。 在这项研究中 5MUT-3fill复合物单颗粒数据由冷冻电镜Titan Krios采集。 图：SHIV.5MUT 诱导的 V3 糖链靶向广谱中和抗体与 5MUT-3fill 复合物的冷冻电镜密度图 人源 DHX29 通过识别非最优密码子使用来调控 mRNA 稳定性 Kyoto University的Masanori Yoshinaga，Takuhiro Ito作为共同通讯作者在《Science》上发表了题为《Human DHX29 detects nonoptimal codon usage to regulate mRNA stability》的研究成果。 同义密码子的使用在原核和真核生物中均参与调控全局基因表达。非最优密码子已知会促进信使 RNA（mRNA）的降解，但其在人体细胞中的分子机制仍不清楚。 通过全基因组 CRISPR 筛选，这项研究鉴定出 RNA 结合蛋白 DHX29 是调控密码子依赖性基因表达的关键因子。冷冻电镜结构及选择性核糖体测序结果表明，DHX29 可直接结合于翻译中的 80S 核糖体 A 位点入口，该位置也是 eEF1A•GTP•氨酰 tRNA 三元复合物的结合位点，提示其可能参与监测氨酰 tRNA 的取样过程。 进一步的蛋白质组学分析显示，DHX29 能招募 GIGYF2•4EHP 复合物，从而在全局范围内抑制含非最优密码子的 mRNA。这些结果建立了同义密码子使用与基因表达调控之间的分子机制联系。 在这项研究中 DHX29和核糖体复合体的单颗粒数据由冷冻电镜Titan Krios采集。 金属间纳米组装体增强全身性 STING 激活 University of Michigan的James J. Moon作为通讯作者在《Science》上发表了题为《Intermetallic nanoassemblies potentiate systemic STING activation》的研究成果。 天然系统通过利用金属离子形成有序结构以调控生物过程，这一机制启发了纳米治疗策略的理性设计。环磷酸鸟苷–腺苷单磷酸合成酶–干扰素基因刺激因子（cGAS–STING）通路在抗肿瘤免疫中发挥关键作用，但由于药代动力学性能不佳及毒性问题，其全身性激活一直较为困难。 这项研究报道了一种结构有序的金属间纳米颗粒 CRYSTAL，可实现高效的全身性 STING 激活。CRYSTAL 由锰离子与环二核苷酸插层自组装而成，从而实现精确的结构调控。在极低的静脉给药剂量（0.003 mg·kg⁻¹）下，CRYSTAL 即可在小鼠、犬和非人灵长类动物中激活 STING 通路，且未引发细胞因子释放综合征。 在晚期肿瘤小鼠和兔模型中，CRYSTAL 可诱导显著的肿瘤消退，重塑免疫抑制微环境，并促进依赖宿主 STING 的 CD8⁺ T 细胞启动。在人类头颈部鳞状细胞癌组织样本中，CRYSTAL 亦能激活干扰素反应，显示出其在癌症免疫治疗中的转化潜力。 在这项研究中 纳米颗粒的STEM-TEM图像和元素面分布图由Talos F200X采集。 图：CDA/Mn/His₁₁ 纳米组装体 竞争性反应驱动多金属纳米晶的尺寸与组成聚焦 Stanford University，Korea Advanced Institute of Science and Technology的Matteo Cargnello，Hee-Tae Jung作为共同通讯作者在《Science》上发表了题为《Competitive reactivity drives size- and composition-focusing in multimetallic nanocrystals》的研究成果。 多金属纳米晶（NCs）由于其组成金属之间的协同作用，展现出独特的物理化学性质。尽管胶体化学方法能够在一定程度上调控尺寸和组成，但不同金属前驱体之间的竞争反应性常常使复杂纳米晶的合成变得困难。 这项研究系统阐明了如何利用溶液中不同金属之间的竞争反应性，实现具有均一尺寸和组成的五元金属纳米晶的可控制备，尽管体系中存在多条竞争反应路径。机理研究表明，异源二聚体是关键中间体，可通过选择性成核过程促进更多金属的引入。 值得注意的是，引入更多种类金属会抑制均相成核，从而实现尺寸和组成的“聚焦”，形成具有明确多金属域结构的复杂纳米晶。 在负载条件下，这些纳米晶表现出优异的热稳定性，并在氨分解反应中展现出良好的催化活性，为设计用于能源相关应用的复杂纳米材料提供了一种有前景的策略。 在这项研究中 球差校正环境透射电镜Titan ETEM拍摄了BF-TEM图像，配备了SuperX能谱探测器的球差校正透射电镜TitanX和双球差校正透射电镜Spectra 300拍摄了HAADF-STEM和元素面分布图。 烷叉基功能化实现高度可回收且可规模化的聚羟基脂肪酸酯 National Laboratory of the Rockies，Colorado State University的Gregg T. Beckham，Eugene Y.-X. Chen作为共同通讯作者在《Science》上发表了题为《Alkylidene functionalization produces highly recyclable and scalable polyhydroxyalkanoates》的研究成果。 可回收、可规模化生产且能够在同一聚合物体系内灵活调控性能的材料，对于实现循环材料经济至关重要。为此，合成聚（3-羟基脂肪酸酯）（PHA）作为一种高性能、可化学回收的生物 PHA 替代物受到关注，但其单体合成复杂且回收效率有限，制约了其大规模应用。 这项研究考察了一种 β-异丙叉基取代的 PHA（i-PHA）。其内酯单体可通过现有工业方法由生物质来源的异丁酸制备。该烷叉基取代基能够抑制 PHA 解聚过程中常见的脱羧降解，从而实现接近定量的单体化学回收。 此外，通过对 β-异丙叉侧基进行可控加氢，可获得具有多种性能的 PHA 材料，其性能可覆盖从高强纤维、延展性热塑性材料到高粘接性能环氧树脂等多种应用，并可与多类通用高分子材料相竞争。 在这项研究中 SEM图像由扫描电镜Quanta 400D拍摄。 图：以 8 m/min 和 50 m/min 牵引速度制备的 P3H(Me)₂iPP 纤维的SEM图像 SNOR 促进休眠后转录的重新启动 European Molecular Biology Laboratory, University of Virginia的Simone Mattei, Ahmad Jomaa 作为共同通讯作者在《Nature》上发表了题为《SNOR promotes translation restart after dormancy》的研究成果。 细胞休眠通过可逆性抑制蛋白质合成，使细胞在长期营养匮乏条件下得以存活。然而，当营养恢复时，处于失活状态的真核核糖体如何被重新激活仍不清楚。 这项研究利用裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）的高分辨率原位冷冻电子断层成像，鉴定出一种含 SBDS 结构域的核糖体相关因子 SNOR。SNOR 在葡萄糖耗竭诱导的休眠状态下结合于肽基转移酶中心，并与 eIF5A 的经次精氨酸化（hypusination）的环结构相互作用。 不同于经典的核糖体休眠因子，SNOR 并不直接抑制核糖体功能，而是赋予休眠核糖体在营养恢复时快速重启翻译的能力。在葡萄糖补充后，SNOR 与 eIF5A 协同作用，促进多核糖体的有效恢复，并推动细胞退出休眠状态。 这些结果揭示了一种应对营养胁迫的核糖体“重启模块”，将碳源限制与核糖体活性位点的监测及蛋白质合成的重新激活联系起来。 在这项研究中 酵母薄片样品由冷冻双束电镜Aquilos 2制备，电子断层成像由冷冻电镜Titan Krios采集。 图：通过原位冷冻电子断层成像（cryo-ET）鉴定与休眠核糖体结合的含 SBDS 结构域因子 SNOR AI 引导设计在 100°C 下运行稳定的高效钙钛矿太阳能电池 上海交通大学的赵一新，缪炎峰和王衍明作为共同通讯作者在《Science》上发表了题为《AI-guided design of efficient perovskite solar cells operationally stable at 100°C》的研究成果。 自钙钛矿太阳能电池（PSC）首次问世以来，实现其长期运行稳定性一直是该领域的重要目标与争议焦点。这项研究提出了一种由四个智能体协同工作的人工智能（AI）框架，用于指导稳定型钙钛矿光伏器件中光吸收层、抗紫外空穴传输材料以及稳健异质界面的理性设计。 通过热力学驱动的单晶生长以及薄膜实验表征验证，该多智能体框架筛选出一种高度稳定的甲脒–铯铅碘钙钛矿材料：FA₀.₉₂Cs₀.₀₈PbI₃。进一步基于 AI 的分析结果，研究者设计了一种具有优异抗紫外性能的定制化空穴传输分子——（4′-(3,6-dimethoxy-9H-carbazol-9-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl）phosphonic acid，并在器件结构中引入双侧金属氧化物层。 所设计的 PSC 在 100°C 连续运行 1000 小时后，仍可保持初始效率的 97%。这一成果展示了一条可实现全链条协同优化的 AI 驱动路径，为加速 PSC 的实际应用提供了具有前景且易于推广的新策略。 在这项研究中 透射薄片样品由Helios 5 CX制备，TEM图像在透射电镜Talos F200X上采集。 一种调控熵效应的分子锁稳定了甲脒铅卤化物钙钛矿 华中科技大学陈炜和刘宗豪联合韩国成均馆大学Nam-Gyu Park/Sanwan Liu俄罗斯科学院Pavel A. Troshin和深圳职业技术大学李竞白作为共同通讯作者在《Science》上发表了题为《An entropy-regulating molecular lock stabilizes formamidinium lead halide perovskite》的研究成果。 甲脒铅碘（FAPbI₃）钙钛矿太阳能电池（PSC）的一个关键限制在于：其离子–共价特性的 Pb–I 八面体晶格在运行条件下本征稳定性不足，相较之下，更不利于光伏性能的六方 δ 相却更易形成。 这项研究提出了一种“熵调控分子锁”策略，采用 1-pyridin-3-ylmethyl-piperazine hydrochloride（3-PMPCl）作为功能分子。3-PMPCl 与钙钛矿晶格表面之间的强相互作用可调节有机阳离子的旋转自由度，并抑制由 [PbI₆]⁴⁻ 八面体无序化或膨胀所带来的不利熵增。 这种有利于降低熵的环境从本质上提高了相变能垒。由于 3-PMPCl 在材料中的均匀分布和强吸附作用，FAPbI₃ 的 α 相在高温和高湿条件下得以稳定。 基于该策略，研究团队实现了经认证的 27.6% 光电转换效率（PCE）的 FAPbI₃ 基 PSC。然而，此类高效率器件的运行稳定性仍低于当前最先进水平。通过采用更稳定的铋电极，虽然效率略有下降，但器件在 85°C、单太阳光照条件下运行 1011 小时后，仍能保持初始 PCE（26.8%）的 93.0%。 这些结果表明，熵调控分子锁策略为实现高效率且高稳定性的 FAPbI₃ 钙钛矿太阳能电池提供了有效途径。 在这项研究中 3-PMPCl的表面形貌由扫描电镜Nova 450拍摄。 图：对照组与 3-PMPCl修饰薄膜的表面及截面SEM图像 通过界面工程实现的高温忆阻器 University of Southern California的J. Joshua Yang作为通讯作者在《Science》上发表了题为《High-temperature memristors enabled by interfacial engineering》的研究成果。 能够在高温环境下可靠运行的非易失性存储器（NVM）对于极端环境中的电子器件至关重要。这项研究报道了一种石墨烯（Gra）/HfOx/钨（W）忆阻器，其在高达 700°C 的条件下仍可稳定工作，具有超过 10³ 的开关电流比（ON/OFF ratio）、超过 50 小时的数据保持能力以及超过 10⁹ 次的开关循环寿命。 透射电子显微镜（TEM）分析显示，在传统 Pt/HfOx/W 忆阻器中，高温退火后钨会显著扩散进入惰性铂（Pt）电极，这正是传统器件发生热失效的原因；而在 Gra/HfOx/W 器件中未观察到这一现象。第一性原理计算表明，其增强的热稳定性来源于钨在石墨烯表面较弱的吸附作用以及相比 Pt 等金属更高的表面扩散能垒。 这些结果突出了界面工程在器件稳定性中的关键作用，并展示了二维材料在实现高可靠性高温非易失性存储技术方面的巨大潜力。 在这项研究中 透射薄片样品由双束电镜Helios Nanolab 600制备，TEM和EELS实验在球差校正透射电镜Titan 80-300和Spectra 200上进行。配备能谱探测器的Talos F200X和Spectra 200采集了元素面分布图。 图： 利用HRTEM、EDS和EELS进行机制研究 准对称双组分蛋白笼的从头设计 University of Washington的Shunzhi Wang, David Baker作为共同通讯作者在《Nature》上发表了题为《De novo design of quasisymmetric two-component protein cages》的研究成果。 准对称二十面体病毒衣壳通过使用同一种亚基在对称不等价的位置采取不同构象，并以五边形和六边形进行铺排，从而获得比严格对称二十面体更大的尺寸。通过计算设计重现这种准对称结构，对于纳米材料工程而言是一项重大挑战。 这项研究提出了一种基于“几何受挫”（geometric frustration）的计算设计策略，用于构建具有可定制性质的双组分准对称蛋白笼。研究者设计了互补的三聚体和二聚体蛋白组分，使其能够共同组装形成具有正曲率的局部六边形结构。 由于六边形晶格无法完全铺满球面，这些组分会通过引入诱导曲率的五边形缺陷，自发形成封闭的类球形笼状组装体，这一点已通过电子显微镜得到证实。 通过设计具有不同局部曲率编码能力的二聚体，研究者实现了蛋白笼尺寸的可编程调控，其直径范围从 40 nm 到超过 200 nm，分子量从 2 MDa 到超过 50 MDa，可与天然病毒衣壳相媲美。 进一步地，研究者还在这些大型蛋白笼上功能化附加蛋白结构域，以实现核糖核蛋白货物装载及细胞摄取。带有荧光标记、在哺乳动物细胞中表达的蛋白笼组装体可作为流变学探针和货物招募平台，从而系统研究尺寸依赖性的细胞质扩散与蛋白定位行为。 因此，长期以来吸引结构生物学家关注的准对称结构，如今已可通过计算蛋白设计实现，并可立即应用于生物制剂递送和分子细胞生物学研究。 在这项研究中 负染色TEM图在Talos L120C上采集，Cryo-TEM图由Glacios采集。 图：可通过设计的二聚体连接子的曲率对蛋白笼尺寸进行编程调控 多孔材料中客体物种的高保真识别 浙江工业大学朱艺涵、李小年，华南理工大学韩宇、大连化物所郭鹏作为共同通讯作者在《Nature》上发表了题为《High-fidelity identification of guest species in porous materials》的研究成果。 微孔晶体中的主–客体化学是催化、分离和传感等关键应用的基础，但如何在宿主骨架中明确识别客体物种，始终是该领域的核心挑战。近年来，低剂量相位衬度电子显微技术的发展使得客体基团的实空间成像成为可能，并推动了该领域的发展。然而，这项研究表明，这些技术的标准实现方式可能由于非理想的衬度传递而在孔道内部产生伪影对比，从而影响客体物种识别的可靠性。 为解决这一问题，研究团队开发了一种基于高斯加窗单边带电子叠层成像（Gaussian-apodized single-sideband electron ptychography）的重构方法。该方法能够有效抑制此类伪影，并获得具有化学可解释性的相位图像。 研究将该方法应用于一种重要催化体系，实现了对微孔沸石宿主中客体金属–氧簇的无偏识别。相关结果还得到了衍射与光谱分析的支持。除揭示此前未报道的沸石骨架限域金属活性位点外，该方法还可望实现对晶态多孔材料中多种局域非均匀结构的高保真可视化。 在这项研究中 4D-STEM方法在球差校正电镜Spectra 300上开发并收集所有实验数据。 图：高斯加窗单边带叠层成像的原理与工作流程 靶向 GPCR 的微型蛋白的从头设计 University of Washington的Edin Muratspahić,Christoffer Norn作为共同通讯作者在《Nature》上发表了题为《De novo design of miniproteins targeting GPCRs》的研究成果。 G 蛋白偶联受体（GPCR）在生理过程中发挥关键作用，也是药物发现与开发中的核心靶点。然而，由于 GPCR 属于整合膜蛋白且构象高度动态变化，设计能够作用于其的蛋白激动剂或拮抗剂一直极具挑战。 这项研究开发了计算驱动的从头设计方法，并结合一种基于显微成像的高通量“受体转向”（receptor diversion）筛选体系，用于生成具有高亲和力、高效能和高选择性的 GPCR 结合微型蛋白（miniproteins）。 研究者设计了多种微型蛋白激动剂，可激活与瘙痒和疼痛相关的受体；同时还设计了拮抗剂，用于抑制与癌症、糖尿病和肥胖等代谢性疾病以及偏头痛相关的受体。 对其中五种受体结合设计体进行冷冻电镜结构解析后发现，其结构与计算设计模型高度一致。此外，其中一种设计的趋化因子受体拮抗剂在体内可动员造血干细胞和祖细胞，其效果与临床已使用药物相当，但不良反应更少。 在这项研究中 五种受体结合设计体的单颗粒数据由冷冻电镜Titan Krios采集。 图：MRGPRX1 与 NK1R 激动剂的表征 DNA 聚合激活一种类逆转录酶抗病毒酶的 RNA 切割活性 华中科技大学的朱斌，王雄略， 武汉大学的王隆飞作为共同通讯作者在《Science》上发表了题为《DNA polymerization activates RNA cleavage of a reverse transcriptase–like antiviral enzyme》的研究成果。 防御相关逆转录酶（DRTs）通常通过转录非编码 RNA（ncRNA）参与抗病毒防御，但不依赖 ncRNA 的 DRT 的作用机制仍不清楚。 这项研究表明，单一的 DRT4 可通过整合 DNA 聚合酶、外切核酸酶和 RNA 内切核酸酶三种活性，实现靶向 RNA 的抗噬菌体防御。 首先，DRT4 通过其 DNA 聚合酶与外切核酸酶活性之间的动态平衡感知噬菌体感染。当 dNTP 水平升高时，该平衡向聚合酶活性方向偏移，从而促进以蛋白质为引物的单链 DNA（ssDNA）合成。 其次，当 ssDNA 达到足够长度，并同时存在噬菌体 DNA 结合蛋白和脱氧鸟苷三磷酸（dGTP）时，会共同激活 DRT4 一种特殊的 RNA 内切核酸酶活性。该活性可从噬菌体 RNA 和宿主 RNA 的 3′ 端切除鸟苷单磷酸（3′-GMP），从而终止感染过程。 这些发现揭示了一种结合核酸合成与降解功能的独特免疫策略，拓展了 DRT 的功能范畴，并为开发新的 DNA 与 RNA 加工技术提供了基础。 在这项研究中 DRT4的单颗粒数据由冷冻电镜Titan Krios采集。 图：DRT4 介导的蛋白引发型非模板 DNA 聚合反应 (La,Pr,Sm)₃Ni₂O₇ 薄膜中的无节点超导能隙与电子–玻色子耦合 南科大的薛其坤、陈卓昱和中科大何俊峰作为共同通讯作者在《Science》上发表了题为《Nodeless superconducting gap and electron-boson coupling in (La,Pr,Sm)3Ni2O7 films》的研究成果。 在常压条件下发现 Ruddlesden–Popper（RP）双层镍酸盐薄膜中的超导性，为直接研究超导态的电子能量尺度及配对机制提供了机会。 这项研究通过开发超高真空低温淬冷与转移技术，利用角分辨光电子能谱（ARPES）对超导 (La,Pr,Sm)₃Ni₂O₇ 薄膜进行了测量。结果显示，在布里渊区对角方向上存在约 18 meV 的超导能隙，并伴随明显的相干峰。 该有限能隙在整个布里渊区内均持续存在，表明该体系不存在能隙节点（即为无节点超导能隙）。此外，在费米能级下约 70 meV 的能量–动量色散关系中观察到“拐点”（kink）结构，表明体系中存在电子–玻色子耦合。 无节点超导能隙与电子–玻色子耦合的同时出现，为理解 RP 双层镍酸盐中的配对对称性及“胶水”机制提供了重要线索。 在这项研究中 薄膜的HAADF-STEM图像在球差校正透射电镜Titan Themis 60-300上采集。 图：STEM-HAADF图像。为保护 STEM 样品，在其表面生长了 SrTiO₃ 封帽层 单组分准对称蛋白纳米笼的设计 University of Washington的Sangmin Lee, David Baker作为共同通讯作者在《Nature》上发表了题为《Design of one-component quasisymmetric protein nanocages》的研究成果。 尽管由单一构件能够形成的最大完全对称封闭组装体是由 60 个亚基构成的二十面体，但病毒可以通过“准对称性”（quasisymmetry）形成包含数百至数千个相同亚基的衣壳结构，即同一种亚基在组装体中占据对称不等价的位置。 准对称单组分组装体由于仅需一种构件即可实现较大的内部空间，因此在生物制剂递送方面具有显著优势。然而，这类结构的设计极具挑战，因为需要使化学上完全相同的亚基既能够采取不同构象，又能在不同的对称不等价位置形成不同相互作用。 这项研究提出一种观点：在具有预设曲率且相互作用强烈的构件体系中，准对称性可以通过自发对称性破缺产生。研究进一步表明，将这一原理与结合笼体结构参数化表示及 RoseTTAFold diffusion 生成模型的设计方法相结合，可生成丰富多样的准对称组装体。 电子显微镜验证了所设计的 T 值介于 3 到 36 之间的蛋白笼结构，其亚基数为 180–2,160 个，直径范围为 68–220 nm；同时还验证了 T 值介于 1 与 3 之间、非二十面体的网格蛋白（clathrin）样组装体。冷冻电镜结构解析揭示，在 T = 3 架构中，六聚体（hexons）与五聚体（pentons）的形成所对应的整体对称性破缺，来源于设计的亚基界面中的局部对称性破缺。 这些结果表明，通过设计整体系统性质，可以实现对复杂体系精细结构架构的调控；同时，该方法为设计用于生物制剂递送及其他应用的大型准对称组装体提供了路线图。 在这项研究中 蛋白笼的单颗粒数据由冷冻电镜Titan Krios采集。负染色TEM在Talos L120C上采集。 图：dQS_T3 结构中对称性破缺的冷冻电镜结构 由纳米石墨烯自下而上合成分子纳米金刚石 Max Planck Institute for Polymer Research的Yingke Wu, Tanja Weil作为共同通讯作者在《Nature》上发表了题为《Bottom-Up Synthesis of Molecular Nanodiamond from Nanographene》的研究成果。 含有色心的纳米金刚石是量子技术中极具前景的构建单元，可用于量子计算、纳米尺度核磁共振（NMR）谱学、单自旋磁测量、宽场量子成像以及单光子源等领域。然而，尺寸超小且结构均一的纳米金刚石的可控“自下而上”合成长期以来仍是一项重大挑战。现有方法通常得到尺寸、形貌、杂质含量及缺陷质量均不均一的材料。 这项研究表明，具有明确结构且以氢封端的分子纳米石墨烯可作为化学受限前驱体，在高压高温条件下合成尺寸为 3–4 nm、单分散且高结晶性的分子纳米金刚石（m-NDs）。这些纳米金刚石仅具有单一 sp² 表面重构，并可实现毫克级产量。 此外，该“自下而上”平台还支持一种双组分策略，可在合成过程中引入基于硅和锗的色心，从而无需离子注入、辐照或后处理即可获得 SiV⁻ 和 GeV⁻ 发光中心。 由于纳米石墨烯前驱体同时决定了受限碳骨架与氢含量，该方法能够在前驱体层面实现对纳米金刚石尺寸与组成的内在调控，尤其适用于与生物及量子传感相关的低纳米尺度范围。 因此，作为超大多环芳香烃的分子纳米石墨烯，为高质量分子纳米金刚石和荧光纳米金刚石提供了一种可扩展、模块化的制备路线，并为定制化量子材料和纳米器件的设计提供了通用原则。 在这项研究中 TEM和SAED实验在透射电镜Tecnai G2 F20上进行。 图：m-ND 的SAED图样和HRTEM图像 TPPP/p25 淀粉样种子活性作为多系统萎缩的特异性生物标志物 上海交通大学Bio-X研究院李丹，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪，及复旦大学附属华山医院王坚作为共同通讯作者在《Cell》上发表了题为《TPPP/p25 amyloid seeding activity as a specific biomarker for multiple system atrophy》的研究成果。 在人类体液中检测 α-突触核蛋白（α-syn）淀粉样种子已成为临床诊断突触核蛋白病的重要研究方向。然而，作为一种通用生物标志物，α-syn 缺乏足够特异性，难以可靠地区分不同疾病类型。 这项研究报道了微管聚合促进蛋白（TPPP/p25）可作为脑脊液（CSF）中的特异性生物标志物，用于诊断多系统萎缩（MSA）。研究表明，天然状态下的 TPPP/p25 具有自我保护机制，可防止发生淀粉样聚集；而疾病相关突变会破坏这种保护作用，从而触发 TPPP/p25 聚集。 冷冻电镜（cryo-EM）分析显示，其结构良好的核心结构域（CORE）会发生显著构象变化，从而介导淀粉样纤维形成。基于这一机制认识，研究者开发了一种种子扩增检测方法，采用简化的 CORE 单体（miniCORE）作为底物，可在脑脊液中检测 TPPP/p25 淀粉样种子，并能够稳健地区分 MSA 与帕金森病（PD）及其他神经退行性疾病。这些发现确立了错误折叠的 TPPP/p25 作为一种具有前景的、针对 MSA 的特异性体液生物标志物。 在这项研究中 微管聚合促进蛋白（TPPP/p25）的单颗粒数据在冷冻电镜Titan Krios上采集。 图：TPPP/p25 纤维的冷冻电镜结构分析 Wnt 信号体胞外复合物组装的结构基础 上海科技大学的许文青作为通讯作者在《Cell》上发表了题为《Structural basis of Wnt signalosome extracellular complex assembly》的研究成果。 Wnt 蛋白被 Frizzled（Fzd）受体及低密度脂蛋白受体相关蛋白 5/6（LRP5/6）共受体识别，是经典 Wnt 信号通路激活所必需的。然而，Wnt 如何同时与 Fzd 和 LRP5/6 相互作用并激活胞内 Wnt/β-catenin 信号仍不清楚。 这项研究解析了 Wnt3a/Fzd8/LRP6 胞外复合物的冷冻电镜（cryo-EM）结构，其组成为 2:4:2 化学计量比：即一个 Wnt3a–Wnt3a 同源二聚体，其中每个 Wnt3a 单体分别结合两个 Fzd8 受体和一个 LRP6 共受体。 这一结果表明，Wnt3a 可诱导 Fzd 富半胱氨酸结构域（Fzd-CRD）发生四聚化，而这进一步可能促进胞质侧寡聚化 Disheveled（Dvl）向 Fzd 的募集。实际上，对 Wnt3a–Wnt3a 界面关键残基的突变会破坏 Fzd–LRP 的聚集以及下游信号传导，支持 Wnt3a 二聚化在 Wnt 信号体组装与信号激活中的关键作用。 研究还揭示了 Wnt3a N 端螺旋结构域如何识别 LRP6 胞外结构域（LRP6-ECD）的 E3 β-螺旋桨结构，以及 Wnt3a 的 N–C 发夹结构如何与 LRP6-E3 和 E4 螺旋桨之间的凹槽相互作用。这些结构信息为开发靶向 Wnt 通路的治疗策略提供了重要基础。 在这项研究中 Wnt3a/Fzd8/LRP6 胞外复合物的单颗粒数据由冷冻电镜Titan Krios采集。 人源 RNA m⁵C 甲基转移酶 NSUN2 的底物选择性机制 University of Texas Southwestern Medical Center的Yunsun Nam作为通讯作者在《Nature》上发表了题为《Substrate selectivity of the human RNA m5C methyltransferase NSUN2》的研究成果。 RNA 修饰的特异性沉积对于调控基因表达至关重要。5-甲基胞嘧啶（m⁵C）是一种常见的表观转录组修饰，而 NSUN2 是负责多种 RNA 类型 m⁵C 甲基化的关键酶。NSUN2 功能失调与多种疾病相关，包括癌症和神经系统疾病。 由于 NSUN2 具有广泛的底物适应性，其底物特异性及其在生物学和疾病中的分子功能一直难以厘清。这项研究揭示了 NSUN2 在催化循环不同阶段与 RNA 底物相互作用并修饰胞嘧啶的机制。 进一步研究表明，RNA 二级结构在促进 NSUN2 对多个 tRNA 位点进行修饰过程中发挥重要作用。研究团队发现，位于 m⁵C 修饰位点周围的 RNA 双链结构是甲基化所必需的关键识别元件。基于这一发现，研究者构建出一种最小化底物模型，该模型保留了 NSUN2 偏好底物的核心特征：一种双茎结构，其第一茎 5′ 端包含 CNNRR 基序。对 NSUN2 底物特异性酶活机制的解析，为理解并靶向 NSUN2 依赖性甲基化提供了新的机会。 总体而言，这项研究强调了 RNA 结构与序列在决定底物特异性及调控 RNA 修饰酶活性中的关键作用。 在这项研究中 NSUN2–tRNA的单颗粒数据由冷冻电镜Titan Krios采集。 图：人源 NSUN2–tRNA 反应中间体的冷冻电镜结构 硅晶体管的单片三维集成 University of Illinois Urbana-Champaign的Qing Cao作为通讯作者在《Nature》上发表了题为《Monolithic three-dimensional integration of silicon transistors》的研究成果。 单片三维（3D）集成电路在集成密度、能耗以及互连带宽方面具有显著优势，但其实现需要在受限热预算条件下，在上层结构中构建高性能半导体与晶体管，而该热预算必须兼容后端工艺（back-end-of-line, BEOL）集成。 目前，兼容后端工艺的晶体管已基于激光退火多晶硅、金属氧化物半导体、碳纳米管以及二维硫族化物等材料实现。然而，这些器件的性能与可靠性远逊于底层硅基金属氧化物半导体场效应晶体管（MOSFET），从而削弱了单片 3D 集成所带来的整体优势。 这项研究表明，通过一种可扩展至晶圆级、且对基底形貌和表面粗糙度具有容忍性的卷式转移印刷（roll-transfer-printing）工艺，可实现均匀掺杂、超薄（≤10 nm）单晶硅纳米膜的垂直堆叠。这使得在不超过 400 °C 的工艺温度下，能够在同一初始基底上依次制备多层互补无结晶体管（junctionless transistors）。 这些器件实现了接近前端工艺硅基 MOSFET 的性能，其电流密度超过 650 µA µm⁻¹，并具有小于 10 nm 的层间对准精度，可满足高密度垂直集成需求。研究进一步基于最高三层晶体管级集成，垂直构建了包括反相器、NAND 门、NOR 门以及静态随机存取存储器（SRAM）单元在内的逻辑器件。 这些成果为构建基于硅的单片三维集成电路提供了一条有前景的技术路线，尤其适用于科研与小规模原型开发。 在这项研究中 横截面样品由双束电镜Scios 2制备。STEM实验在球差校正电镜Themis Z上采集。 图：单晶硅纳米膜的晶圆级单片三维堆叠 用于快速作用共价蛋白药物的高通量筛选系统 西湖大学的党波波、周挺和李恬作为共同通讯作者在《Science》上发表了题为《A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs》的研究成果。 共价蛋白药物具有重要的治疗潜力，但其应用受到两个主要限制：一是与靶标结合速度较慢，二是缺乏适用于高通量筛选的平台。实现快速共价结合需要同时优化结合亲和力、蛋白稳定性以及反应基团（warhead）的空间构型，而这本质上是一个多维度优化问题。 这项研究开发了一种结合酵母展示技术和化学选择性修饰的筛选平台，可在不提高反应基团本征反应活性的情况下，筛选出快速作用的共价蛋白。利用该系统，研究者成功构建了一种靶向程序性死亡配体 1（PD-L1）的共价拮抗纳米抗体，其交联动力学显著加快［表观速率常数（kobs）= 0.18 min⁻¹，半衰期（t₁/₂）= 3.8 min］，并且在肿瘤抑制效果上优于恩沃利单抗（envafolimab）和阿替利珠单抗（atezolizumab）。 同样地，研究者还开发了快速作用的共价白细胞介素-18（IL-18）（kobs = 0.54 min⁻¹，t₁/₂ = 1.3 min），以及一种靶向 SARS-CoV-2 受体结合结构域（RBD）的共价微型蛋白。 这些结果表明，该平台适用于多种蛋白药物形式，为快速作用共价蛋白药物的开发提供了通用策略。 在这项研究中 Legobody(IB101)–PD-L1复合体的单颗粒数据由冷冻电镜Titan Krios采集。 通过调控银纳米晶形状稳定超晶格的过渡相 University of Michigan,  Brown University的Sharon C. Glotzer, Ou Chen作为共同通讯作者在《Science》上发表了题为《Stabilizing in-transition phases of superlattices through shape control of silver nanocrystals》的研究成果。 在纳米尺度组装体系中，由于中间相本身具有内在不稳定性，高对称晶格之间转变路径上的过渡结构很少能够被直接观察到。 这项研究报道了一种形状接近截角八面体的银纳米晶（作者称为 mecons），其能够自组装形成稳定的超晶格。这些超晶格对应于一种此前未被观察到的结构相，该相沿着 Nishiyama–Wassermann 马氏体转变路径连接面心立方（FCC）与体心立方（BCC）结构，充当两者之间的“桥梁相”。 这些超晶格不仅具有很高的结构纯度和稳定性，还构建出一种稳定且可调控的非对称（dissymmetric）相景观。 值得注意的是，在这种银纳米晶超晶格中，还观察到了光–物质耦合现象。该效应来源于量子尺度上的等离激元（plasmon）与光子（photon）杂化，从而形成新的光学耦合态。 这些发现不仅为研究晶体结构转变过程中的过渡相提供了新平台，也为构筑具有可调光学性质的纳米超晶格材料开辟了新的方向。 在这项研究中 透射电镜Talos F200X拍摄了纳米样品的HAADF-STEM图像。 图：球形银纳米晶与 mecon 形银纳米晶及其组装形成的超晶格结构