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点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 KEYNOTE-811研究的成功，让“靶向+免疫+化疗”的三联模式成为HER2阳性胃癌一线治疗的新选择。但一个尖锐的问题也随之浮现：为何约15%的PD-L1阴性患者，未能从这种昂贵的联合方案中获益？ 随着百济神州宣布其HER2双抗泽尼达妥单抗与替雷利珠单抗联合化疗的新适应症在中国申报上市，基于突破性III期研究数据的发布，答案似乎正在浮出水面。 同样的“靶免化”三联模式，机制上的一步之遥，却可能导致临床获益的天壤之别。这背后，是肿瘤治疗从“广谱免疫”向“精准协同”进化的关键一步。 本期内容 01 PD-L1阴性的治疗困局 02 HER2双抗的破局之道 03 免疫疗法 vs. Her2 双抗：各自擅长领域 04 总结与展望 【01 PD-L1阴性的治疗困局】 2024年，KEYNOTE-811研究的最终分析结果正式确立了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗在HER2阳性胃癌一线治疗中的地位。数据显示，在全人群中，该方案显著延长了总生存期。 然而，亚组分析揭示了令人不安的现实：获益几乎全部来源于PD-L1阳性患者。 在PD-L1 CPS ≥1的患者中，免疫联合治疗带来了明确的生存改善，这直接促使FDA将其适应症限定于此人群。 但在PD-L1 CPS <1的患者中，添加帕博利珠单抗不仅未带来PFS获益，甚至呈现出OS的不利趋势。这标志着，对于这部分患者，单纯叠加PD-1抑制剂的策略宣告无效。 核心问题由此暴露：传统免疫检查点抑制剂的作用，高度依赖于肿瘤微环境中既存的、可被激活的T细胞。PD-L1阴性往往意味着“免疫冷肿瘤”，T细胞浸润不足，使得PD-1/PD-L1抑制剂如同“无兵可调”，难以奏效。 02 HER2双抗的破局之道 与KEYNOTE-811的“局限性成功”形成鲜明对比，2025年公布的HERIZON-GEA-01 III期研究带来了颠覆性数据。该研究证实，无论PD-L1表达状态如何，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗的方案，均能带来显著的PFS和OS获益。 关键在于作用机制的彻底不同。 传统的曲妥珠单抗是HER2单抗，主要通过阻断信号传导、诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）起作用。而泽尼达妥单抗作为双特异性抗体，可同时结合HER2受体的两个不同表位。 这种“双靶点、双阻断”带来了多重强化效应： 更强的信号阻断：更彻底地抑制HER2下游促癌通路。 更强的ADCC效应：抗体结构优化，能更有效地募集并激活免疫细胞（如NK细胞）直接杀伤肿瘤。 受体交联与内吞：导致细胞表面HER2受体被快速清除，削弱肿瘤的生存依赖。 机制差异导致了完全不同的疗效逻辑。在PD-L1阴性、“免疫冷”的肿瘤中，传统“免疫+单抗”方案难以启动免疫应答。而HER2双抗不依赖于预先存在的肿瘤免疫环境，它通过自身强效的ADCC等作用，直接“加热”肿瘤微环境，可能反而为后续的PD-1抑制剂（替雷利珠单抗）发挥作用创造了条件。 这正是“协同增效”的本质：双抗负责“制造”免疫反应，PD-1抑制剂负责“解除刹车”，两者形成了完美的前后接力。 同样，康宁杰瑞/石药的KN026也展现了类似潜力。临床研究显示，KN026联合其PD-L1/CTLA-4双抗KN046，在HER2阳性胃癌中取得了高缓解率。这也印证了通过强化HER2靶向杀伤来克服免疫耐药策略的可行性。 【03 免疫疗法 vs. Her2 双抗】 两者的对比，清晰地划定了新旧方案的疆界，也预示了治疗格局的演变。 这种差异不仅是技术的进步，更是治疗理念的进化。HER2双抗方案的核心优势在于“确定性” ——无论患者的免疫微环境状态如何，其强大的HER2靶向杀伤能力都能提供基础疗效，再联合免疫治疗以期实现“锦上添花”。这为所有HER2阳性患者提供了一个“不挑人”的、更可靠的一线选择。 04 总结与展望 PD-L1阴性困局的破解，标志着HER2阳性胃癌治疗进入了一个新阶段。KEYNOTE-811方案曾带来希望，但其人群局限性也凸显了肿瘤异质性的挑战。 以泽尼达妥单抗、KN026等为代表的新一代HER2双抗，通过机制创新绕过了对肿瘤固有免疫状态的依赖，真正实现了“靶向治疗”与“免疫治疗”的协同，而非简单叠加。 随着相关适应症的申报和未来获批，临床实践将可能从“先检测PD-L1，再选择方案”向“确诊HER2阳性，即可首选高效双抗联合方案”转变。这不仅将简化治疗决策，更重要的是，确保了每一位HER2阳性患者都能获得最有效的一线治疗机会。 未来，更多HER2双抗药物的临床数据将进一步丰富这一领域。但可以预见的是，能够“全人群获益”的治疗方案，终将定义新的标准，引领胃癌靶向治疗进入一个更精准、也更普惠的时代。 新增科普账号，用更通俗的语言讲透临床知识，欢迎关注。 ★

吴妮 | 撰文  又一 | 编辑 在行业整体商业化兑现的大背景下，谁也没有想到，石药成为头部药企中唯一营收下滑的企业。2025年，石药实现营收260.06亿元，同比下降10.4%。 就在2022年和2023年，一度出现“石药将超越恒瑞”的论调。彼时的恒瑞正处于转型最艰难、试错成本最高的阶段，连续引进的三个管线，天广实的CD20单抗、万春药业的普那布林、璎黎药业的PI3kδ抑制剂都没砸出水花。 而当时的石药赢在了“预期”：40个一类新药处于临床阶段，Nectin-4 ADC和Claudin 18.2 ADC两款产品成功授权出海，新冠mRNA疫苗（SYS6006）也被纳入国内紧急使用。 时过境迁，石药的这些预期并未兑现。Claudin 18.2 ADC合作终止，Nectin-4 ADC（CRB-70）的海外临床数据出现滑坡。整体产出效率偏低，近五年仅有12款产品递交上市申请。 石药仿佛正经历恒瑞三四年前的那种阵痛期，年销售额超70亿的主力产品恩必普受医保谈判降价影响，销售收入下滑，而新产品的放量仍需时间。 在这种局面下，BD或许是最快挽回业绩的方式。2025年，石药尝试了“预告式BD”，虽在短期内拉抬了市值，却也消耗了市场信任。 恒瑞已经“摸着石头过河”，度过了转型最艰难的时刻，创新药收入逐步增长。那么，石药会“摸着恒瑞”过河吗？ -01- 转型慢一步 2018年，石药的“销研比”（销售费用/研发费用）高达的4.6:1，同期恒瑞仅为2.4:1。这意味着，石药将更多的资源投入到了销售端，而非研发端。 当时石药的核心管线包括治疗缺血性脑卒中的大单品恩必普，以及三款改良型抗肿瘤药：长效升白针（津优力）、白蛋白紫杉醇（克艾力）和多美素（多柔比星脂质体）。2018年正值这些产品持续放量阶段，石药将资金投入销售费用，扩大销售队伍，拓展医院覆盖范围，也是顺理成章的选择。 但这个选择导致了决定性的差距。2018年后，随着国谈与集采政策接连落地，仿制药价格大幅跳水。恒瑞医药凭借创新药收入，逐步对冲了集采和医保谈判降价带来的冲击，而石药至今仍没有走出仿制药降价的阴影。 2025年，核心大单品恩必普因国家医保目录谈判调整而降价，销售收入出现下滑。核心肿瘤药多美素、津优力在集采中价格分别暴跌89%和58%，导致抗肿瘤业务收入锐减60.8%。新上市品种增长虽快，但体量尚小，未能弥补缺口。 尽管近年来石药大幅追赶，研发投入已接近恒瑞水平，但一方面投入时机偏晚，收获期尚未到来，另一方面研发效率不高。 尽管石药早在2018年就落子PD-1、GLP-1等热门方向，但成果落地缓慢，PD-1药物恩舒幸2024年才获批上市，赛道已然十分拥挤。 在石药近两年获批产品中，最能打的是明复乐。作为脑血管病领域的创新药，恩必普是脑卒中急性期后的用药，而明复乐覆盖发病4.5小时内的急性期溶栓，两者能形成协同效应，能进一步巩固石药在脑血管病领域的优势。 其余品种还是仿制药/生物类似药路线，首个奥马珠单抗生物类似药恩益坦，DPP-4抑制剂普卢格列汀片、术后镇痛的首仿药美洛昔康纳晶。继续走“首仿+销售驱动”的老路，意味着其创新管线的成果转化效率远未达标。 -02- 未来的希望 石药目前最明显的优势，依然扎根在小分子领域。 2024至2025年，石药完成三笔重磅对外授权，将Lp(a)抑制剂（授权阿斯利康）、MAT2A抑制剂（授权百济神州）、口服GLP-1小分子（授权Madrigal）。此外，石药还将AI药物发现平台授权给阿斯利康，达成53.3亿美元的战略合作。从卖分子到卖平台，石药在小分子上的积累，正不断转化为真金白银的出海订单。 商业化前夕的西罗莫司，稳稳落在石药的舒适区内。这款改良型小分子药瞄准CDK4/6抑制剂治疗失败后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者——一个选择极为有限的蓝海市场。石药通过白蛋白结合型技术实现注射给药，解决了口服剂型在肿瘤部位浓度不足的痛点，有望成为这一细分市场的重磅品种。 不过，真正撑起未来想象空间的，是肿瘤、ADC和双抗。 2025年，石药的ROR-1 ADC成功实现海外授权。针对肺癌的EGFR ADC也具有出海潜力，是国内首个进入III期临床的同类产品，已获FDA快速通道资格，针对EGFR-TKI耐药后肺癌患者，ORR达63.2%，DCR达94.7%。它瞄准的是TKI耐药这一治疗难题，全球市场庞大。 双抗方面，从康宁杰瑞引进的KN026有望2026年获批，填补国内HER2阳性胃癌二线空白。JSKN003是“双抗+ADC”下一代产品，在HER2低表达乳腺癌中，ORR达40%（非头对头对比DS-8201的16.7%），严重副作用发生率6.3%，并已在卵巢癌、结直肠癌等实体瘤中显示潜力，获FDA突破性疗法认定。 石药的前沿布局远不止ADC，其八大技术创新研发平台，涵盖了纳米制剂、mRNA、siRNA、细胞治疗等多个方向，战线拉得很长。其中，mRNA领域的进展最为突出：从预防性疫苗扩展到治疗性疫苗，VZV mRNA疫苗和HPV治疗性mRNA疫苗正加速推进临床；同时，石药也是少数将基于LNP/mRNA的CAR-T疗法推进临床的企业，瞄准多发性骨髓瘤、红斑狼疮、重症肌无力等适应症。 但这些布局目前仍充满不确定性，短期内也很难真正改善石药的基本面。 -03- 新时期：二代接手，冲刺港股 2025年12月，石药集团迎来两个标志性节点：新诺威向港交所递表，冲刺A+H上市；创始人蔡东晨的长子正式接任集团CEO。 新诺威是2004年从石药集团分拆出来的，主业是咖啡因和保健品，2019年在A股上市。此后几年，它经历了多次资本运作，身份彻底转变。2023至2025年，新诺威分两次以总计约29.7亿元收购巨石生物80%股权，将后者的ADC、mRNA疫苗等前沿管线收入囊中，成了石药创新的核心资产。2025年12月，新诺威又与中奇制药合资成立润石生物，将集团旗下全部GLP-1靶点管线单独装入其中。 经过这一系列操作，新诺威彻底转型为“石药集团旗下创新药核心平台”。 注入创新药资产后，新诺威的市值从不足百亿一度飙升至500亿元以上，实现了显著的市值跃升。然而，创新药转型的业绩阵痛也被压在了这家公司身上。被收购的巨石生物2024年净亏损高达7.27亿元，直接导致石药创新整体由盈转亏，当年亏损3.04亿元。 最新发布的2025年年报显示，公司实现营业收入21.58亿元，同比增长8.93%，但归属净利润为-2.41亿元，连续第二年亏损。 这就不难理解为什么石药创新要在2025年12月冲刺港股。招股书明确表示，募资将用于支持生物制药研发和商业化。港股平台能对接国际资本、吸引海外投资者，为未来的国际化BD和海外研发提供便利。本质上，这是在为持续烧钱的创新药业务寻找一条长期的“输血”通道。 蔡磊长期负责石药集团海外研发与销售，其背景与石药创新的创新+国际化路线高度契合。石药创新闯港股和二代接班在同一时间发生，这盘资本棋局最终能否成功孵化出真正的重磅创新药，将是石药新管理层必须回答的命题。 2025年，石药已经收到来自资本市场的提醒，其预告式BD虽在短期内拉高了市值，却也消耗了市场信任。更令人担忧的是，2025年底，执行董事潘卫东因内幕交易被证监会罚款500万元，暴露出公司治理层面的合规隐患，石药在资本市场的信誉再一次受到冲击。 资本终须回归服务研发的本质。 至于石药还有多少时间，关键要看恩必普。尽管其注射剂和胶囊的专利已分别于2022年6月和2023年12月到期，但还有一项核心专利的保护期延续到了2032年。看起来时日仍多。 信息来源：深蓝观 往期推荐 ! 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。  喜欢的点个“看一看”和"喜欢"吧 不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~