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A Phase Ⅰ, Open Label, Multi-center Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Preliminary Efficacy of RAG-01 in Patients With Non-muscle-invasive Bladder Cancer (NMIBC) Who Have Failed Bacillus Calmette Guérin (BCG) Therapy
This is an open label, multi-center study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and preliminary efficacy of RAG-01 in patients with NMIBC who have failed BCG therapy.
Safety and Tolerability of RAG-17 in the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients With SOD1 Gene Mutation
The goal of this clinical trial is to evaluate the safety, tolerability and pharmacokinetics of RAG-17 in adult amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients with SOD1 mutation. Patients will receive drug treamtent via dose escalation which ranging from minimum of 60 mg to the maximum tolerated dose (MTD), after reaching the tolerated dose, a fixed dose of the drug is given once every two months for continuous treatment, and the total treatment cycle is 8 months. The duration of this study is two years.
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注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。
2024年6月24日,全球领先的RNAi疗法公司Alnylam Pharmaceuticals(纳斯达克股票代码:ALNY)公布了vutrisiran的HELIOS-B 3期研究达到了主要终点和所有次要终点,包括基线tafamidis使用情况、ATTR疾病类型和疾病严重程度。
根据此积极结果,Alnylam将使用优先审评券向美国FDA递交补充新药申请。
消息公布后,Alnylam股价大涨35%,市值超过280亿美元。
AMVUTTRA®(vutrisiran)是一种RNAi治疗药物,可快速敲低突变型和野生型转甲状腺素(TTR),解决转甲状腺素(ATTR)淀粉样变性的根本原因。AMVUTTRA每季度通过皮下注射给药,已在15多个国家获得批准并上市,用于治疗成人遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性(hATTR-PN)的多发性神经病。
HELIOS-B是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究,旨在评估vutrisiran在ATTR-CM患者中减少全因死亡率和复发性心血管事件的效果和安全性(主要终点)。
该研究将655名成人ATTR淀粉样变性(遗传型或野生型)伴心肌病患者随机分组。在长达36个月的双盲治疗期内,患者被1:1随机分组,每三个月皮下接受一次25mg vutrisiran或安慰剂。双盲期结束后,所有仍在研究中的符合条件的患者都可以在开放标签延长期内接受vutrisiran治疗。
结果显示,在双盲期间,总体患者(n=654;HR:0.718,p=0.0118)和接受单药治疗患者(即基线时未接受ATTR-CM获批疗法tafamidis治疗的患者,n=395;HR:0.672,p=0.0162)分别实现了全因死亡率和复发性心血管事件综合指标28%和33%的降低。
研究还显示,总体和单药治疗患者在所有次要终点均有显著改善,包括疾病进展的关键指标:6分钟步行测试(6-MWT)、堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)和第30个月时纽约心脏协会(NYHA)分级(所有指标的p值均<0.025)。重要的是,使用vutrisiran治疗还降低了总体患者(HR:0.645,p<0.025)和单药治疗患者(HR:0.655,p<0.05)第42个月时的全因死亡率,这是一项预定的意向性治疗分析,包括来自开放标签扩展阶段最长六个月的数据。
在HELIOS-B研究中,vutrisiran显示了令人鼓舞的安全性和耐受性,与其已知的安全特性一致。Vutrisiran和安慰剂组的不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)和导致停药的不良事件的发生率相似。Vutrisiran组中没有任何不良事件的发生率比安慰剂组高出3%以上。
"HELIOS-B研究获得了压倒性的积极数据,表明vutrisiran有望满足ATTR淀粉样变性伴心肌病患者的需求,这是一种持续进展、使人衰弱并最终致命的疾病,"Alnylam公司首席医学官、医学博士Pushkal Garg说,"研究结果显示,vutrisiran改善了ATTR心肌病所有患者组的心血管预后,包括存活率、功能和生活质量。我们正抓紧向监管机构提交这些令人信服的数据,以便将这种药物带给世界各地的患者。"
Alnylam公司首席执行官、医学博士Yvonne Greenstreet说:"HELIOS-B研究的结果令我欣喜若狂,它表明vutrisiran有可能成为ATTR淀粉样变性伴心肌病患者的变革性药物。如果监管审查通过,vutrisiran 有可能成为治疗这种疾病的新标准,推动 Alnylam 进入下一个大幅增长的时代。"
总结
Alnylam是siRNA领域的领导者,由Alnylam与赛诺菲合作开发的皮下注射RNAi疗法Fitusiran、由Alnylam和再生元合作开发的皮下注射RNAi疗法Cemdisiran都已处于收获阶段,即将递交上市申请。
siRNA领域已成为生物制药公司的兵家必争之地,国外Ionis、Alnylam引领发展;国内目前致力于小核酸药物的研发企业约有40家,包括舶望制药、瑞博生物、圣诺医药、思合基因、中美瑞康、圣因生物、维亚臻生物等,通过自主研发和合作引进,迅速成长。
参考资料:公司公告
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[ 重磅苏州新药峰会推荐 ]
8月16日论坛4:临床开发论坛
09:00-09:30新质生产力引领临床试验高质量发展
09:30-09:50临床试验数字化的现状与未来
09:50-10:10基因治疗产品的早期临床研究及案例分享
10:10-10:30临床试验创新设计与实施
10:30-10:50抗肿瘤药物临床试验中的终点选择
10:50-11:10创新药国际多中心临床试验的策略定制与考量
11:10-11:30
中国临床试验出海的机遇与挑战
11:30-11:50真实世界数据在临床研究中的应用
11:50-13:30午餐
13:30-14:00监管科学视角下临床研究设计和质量的重大意义
14:00-14:30新法规时代对药品临床试验的科学监管
14:30-15:00数字化助力监管决策——面向药品现代化监管的智能化服务平台
15:00-15:20从患者角度出发看DCT临床实践的融合与落地
15:20-15:40
临床试验的“质”与“量”的博弈 — 付出越大,环节越多,质量就越好吗?
15:40-16:00临床试验不良事件的损害赔偿与风险管理
确认嘉宾
邓晓宇,希毅医学,创始人/总经理
侯 艳,北京大学,教授
胡 皓 ,医数康成,总经理
吕 华,天泽云泰,高级副总裁
任以中,葆元医药,医学事务高级总监
汤在详,苏州大学生物统计学,教授
田少雷,国家局食品药品审核查验中心原学术委员会副主任委员、处长
王维玉,北京灵迅医药科技公司,联合创始人
夏素琴,创达医药,总经理
张 淼,南京麦普斯医药科技有限公司,创始人
郑 航 ,重庆医科大学药学院,教授
周 焕,中国药理学会药物临床试验专委会青年主任委员
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【关于药融圈】
药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务,针对客户的真实需求制定系统化解决方案,通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉,同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的,帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议,涵盖小分子新药,大分子新药,改良型新药,BD跨境交易等多个领域,服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。
小核酸这座金矿并非“任人开采”,想要站稳脚跟,成为真正领先全球的赛道,仍有尚多“大山”需要翻越。
小核酸药物正在成为MNC在中国挖掘的新“金矿”。
今年以来,小核酸领域内频现大额交易出海。先是瑞博生物与勃林格殷格翰达成20亿美元合作,共同开发NASH/MASH小核酸疗法;接着诺华斥资42亿美元引进舶望制药多款心血管siRNA药物。
与此前的ADC出海潮相比,近来小核酸药物的总成交金额明显更高,而且被MNC“看中”的药企也更加年轻。经过一系列连续License-out交易,中国创新药企已经站上全球药物研发的潮头。
小核酸药物并非新生事物,早在疫情之前它就是MNC布局的核心方向。虽然,与全球相比,我国小核酸药物的开发仍处于发展初期,如今随着两起重磅并购交易的落地,本土小核酸药物正冲向到创新药核心战场,而中国药企也不再只是全球药物研发的“配角”与追随者。
在本土医药行业的不断演进中,小核酸药物以其独特的作用机制和治疗潜力,逐渐显露头角并有希望成为引领新兴疗法的潜力股。6月13日,由思拓凡Cytiva主办、E药经理人承办的非“凡”小核酸创新论坛,让行业内外的目光再度聚焦于这一领域。
在论坛上,参会嘉宾指出,在国内,核酸制药产业用“中国速度”迅速达成了上下游原辅料、研发/生产工艺、化学修饰、递送技术等领域的积累,核酸药物未来的潜力与市场空间巨大。2023年开始,国内小核酸药物发展进入快车道,目前已有30余款小核酸药物研发进入临床研究阶段。但与此同时,整个行业必须解决的递送、转化及产品的商业化、出海等难题仍然存在。
于论坛举办期间,“非凡小核酸创新领袖联盟”正式成立,“小核酸市场存在诸多行业挑战,例如小核酸药物的化学修饰、递送技术、工艺开发、商业化生产等环节仍需进一步改进和完善;作为一种新兴的治疗方法,其安全性和有效性需要得到充分的验证,这也增加了其上市的难度;另外对企业非常重要的一点是,小核酸药物生产成本高昂,可能影响其在广泛患者群体中的可及性,需要探索降低成本的策略。”谈及推动“非凡小核酸创新领袖联盟”成立的初衷,思拓凡大中华区高级市场总监陆弢表示。
Cytiva作为小核酸生产领域的先行者,在拥有四十年核酸合成经验的基础上,看到了中国小核酸行业的机遇和挑战并存,“‘非凡小核酸创新领袖联盟’成立的初衷旨在搭建一个专业可持续的洞察和经验交流互鉴平台,促进小核酸创新技术进度,推动Biotech与资本、大药厂BD的对接交流,为创新者提供融资机会,构建与政府交流平台,为政策制订建言,推动政策落实,从而促进整个小核酸创新生态更好的发展。”
“第三次浪潮”的二次进化
小核酸药物的发展,足可以用“十年饮冰,难凉热血”形容。
19世纪以来,全球的生物制药工业经历了小分子药物和蛋白类药物两大浪潮,但二者的研发受到靶点可成药性的限制,开发难度不断增加。小核酸药物的发现为业界带来了曙光,由于其作用于基因转录和翻译过程,因此小核酸药物可从根源上调控致病基因的表达,解决某些疾病的蛋白靶点难以成药的问题。这也是为何小核酸药物成为被公认的“第三次制药浪潮”。
虽然小核酸药物真正上市的时间较晚,但是从科研的阶段来看,小核酸药物是比当下火热的PD1抗体更早发现的划时代、诺贝尔奖级别的治疗手段。
行业曾经历两次泡沫破灭的低谷,在不断推进临床试验的同时,也曾曝出严重的安全性事件,彼时RNAi效应遭到了有效性和安全性双重质疑。不仅如此,2003年Fomivirsen因销售额过低退市,随后ASO药物III期临床接连失败后,多家大药企放弃并出售小核酸开发的平台。
临床的失败和市场的遇冷让小核酸药物的天然缺陷浮出水面:核苷酸分子链条稳定性差,半衰期较短,容易发生降解;同时靶标性差,可能会出现脱靶问题。而困境之中也蕴含着生机,小核酸药物发展历程中划时代的两大技术——化学修饰和递送技术的出现,让行业重回正轨,进入快速发展的新篇章。
有了化学修饰和递送系统两大武器后,小核酸药物发展迅速,目前全球已获批上市的小核酸药物共有16款,包括5款siRNA药物、9款ASO和2款核酸适配体。
尽管国内外核酸药物产业如火如荼,呈爆发之势,核酸药物产业仍存在亟待解决的技术壁垒,其细胞摄取效率低、内吞体逃逸难等缺陷都限制了核酸药物作为一种新的治疗模式的有效性。
“我们目前在CMC遇到的些挑战,包括杂质率的把控、工艺放大等,这就需要企业把每一步的原材料利用程度变得更高。”锐正基因共同创始人陶佳林表示,小核酸药物所需的寡核苷酸原料的生产采用固相合成技术,对工艺开发、放大和质量控制具有很高的壁垒。前期投资包括寡核苷酸原料固相合成设备和清洁环境,必须符合GMP要求。随着市场需求的不断增加,及时供货也成为产品开发和商业化的重要挑战。
另外,作为新兴赛道,“摸着石头过河”的本土药企们也面临着经验上的缺乏。“小核酸作为全球的新赛道,我们在与整个产业沟通的过程中,发现不仅在中国,全球的从业者们同样存在很多痛点。比如说经验的缺乏,作为全新的赛道,在放大、生产质量控制以及将来的成药性上,都面临很多技术以及商业化方面的经验挑战;其次,作为新兴赛道,通常会有非常明显的人才的匮乏。这种匮乏不仅体现在研发、技术层面,也体现在商业化等层面。”Cytiva基因药物大中华区总经理袁铭表示。
打破桎梏,成就世界“头部战场”
从医药产业逻辑出发,穿透蛋白质表象的小核酸药物无疑是一次技术飞跃,如果这项技术成熟,那么极有可能突破现阶段的人类医疗极限。小核酸药物大概率会是下一座待开采的金矿,或将诞生药王级重磅产品。
相较于传统药物,小核酸药物具有靶点筛选快、研发成功率高、治疗领域广、药效长、耐药率低等优点,如今在遗传性疾病和罕见病领域已经表现出显著应用效果。
与全球相比,我国的小核酸药物开发处于发展初期,中国企业从2007年开始入局,主要处于临床和临床前研究阶段。据Insight数据库统计,我国目前开展的小核酸药物研发项目共35项,ASO药物20项,siRNA项目15项。
但随着越来越多企业的入局,诸多优势逐渐显现,小核酸药物潜力将有望被全面激发,行业迎来快速发展期,推动更多高质量企业走出海外。目前,越来越多的本土小核酸药物研发企业通过与国际生物制药巨头合作加速“出海”进度。
“今年发生在中国药企两笔重大的BD表明,一方面说明小核酸产业已经开始进入了相对成熟的时期,另一方面表明中国Biotech所做的工作越来越多的得到了全球MNC的认可。比如上边谈到的CMC挑战,瑞博生物实际上在小核酸药物CMC开发上已经有了多年的沉淀,最近两年连续4个品种通过欧盟QP认证,支持在欧盟2期临床研究,为小核酸药物出海奠定了坚实基础。”在瑞博生物高级副总经理、CSO高山看来,当下本土的小核酸领域已经处在爆发前夕。
对于前景极大的小核酸药物市场,一批致力于小核酸药物开发的生物技术公司如圣诺医药拥和瑞博生物在该领域有了超过15年的深耕,圣诺有自研递送系统——多肽纳米颗粒,同时公司也有多款siRNA药物进入临床;瑞博更是开启中国小核酸临床研发的先河,在亚洲范围内率先将基于GalNAc的siRNA药物推进临床开发阶段,更有多款产品进入临床2,3期研究,在肝外靶向也有全球领先的技术;一批近几年涌现的如舶望制药也均在小核酸药物领域也有了较深积累;中美瑞康的临床也已获FDA批准启动。
除这些企业外,君实生物、信达生物、恒瑞医药等头部药企已经抢先布局。去年4月,君实生物开启了一项ANGPTL3 siRNA药物临床,成为率先探索小核酸药物的创新药企。无独有偶,恒瑞医药也在2023年启动了siRNA药物HRS-5635的临床试验。同样看中小核酸药物的还有华东医药和信达生物,它们均与圣因生物达成合作,切入小核酸药物研发领域。
如何打破跟随者的难题,趁着新兴技术的浪潮一举站上全球制药的顶峰?
目前,国外小核酸领域的研发大多集中在罕见病、遗传病等适应症,在乙肝、眼科、神经疾病、癌症、病毒感染、心血管疾病等治疗领域也持续发力。不同的是,我国在研项目中占比最多的是心血管系统疾病,为39%,其次为乙肝、遗传病。
这种差异会不会成为本土小核酸落于人后的障碍?
“首先在递送上可能很多人会纠结能不能实现像GalNAc那么高效,但从市场的角度来说,未必要考虑这些问题。目前在科学层面并没有出现像GalNAc这种高表达和特异性结合的递送系统。但我们可以在在非特异性递送上,通过一些局部给药的方式,比如像CNS领域通过鞘内给药,其实也能实现很好的治疗效果。”思合基因创始人&CEO王海盛认为,小核酸药物的突围要打开思路,突破只追求“科学性”的框架,“药物发现很多时候并不是解决一个单独的科学问题,更多的实际上是在应用层面去满足未满足的临床需求。”
“首先要坚持原始创新。包括技术平台、作用机制上的创新,也包括小核酸领域赋能技术的创新。”中美瑞康首席战略官谢文凯表示,想要在激烈的竞争中突出重围,最重要的一点便是一定要有原始创新,“第二点是要有差异化的布局,考虑到整个行业的发展、未来的竞争格局,在靶点的选择、疾病治疗领域的选择上以及相互竞争的这个形势上,都要进行仔细的考量;第三,眼光要放远一点,不能局限在中国市场。”
正如谢文凯所说,国内患者群体基数较大,未来有一定的发展空间。下一步,该赛道相关企业提高自主创新研发能力是关键,逐步进入差异化和突破性研发阶段,提高核心竞争力。
参考资料:
《国内小核酸企业管线数量TOP15》:https://mp.weixin.qq.com/s/2iFlla8sfQ8Hmqwddi-YWA
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主办单位:BiG生物医药创新社
联合主办:科望医药
会议时间:6月26-29日(周三/六)
展览时间:6月27日(周四)
会议规模:800-1000人
会议地点: 苏州工业园区;中茵皇冠假日酒店
会议主语言:中文(6月26-27日)
国际篇语言:英文(6月28-29日)
十年一药曙光现,大浪淘沙始见金。2024年6月26-29日,中国苏州,金鸡湖畔东方之门,BiG将召开第十届IMPACT年会,以「敬献中国创新药下一个十年」为主题。
诚如医药笔记所言,对于中国生物医药行业,信心和创新仍然是资本寒冬中最为稀缺的东西。在科创板收紧、港股分化的背景下,寒意传导到一级市场,资金紧张成为常态。更具差异化特色、更具创新竞争力的产品和技术成了必然的趋势。
Light at the end of the tunnel.(隧道尽头的一束光),我们相信触底反弹之后,生物医药来日之路,必定光明灿烂。
本次BiG十周年庆典,将首次分为国内和国际篇章,通过搭建创新药国际化交流平台,邀请行业内基础研究、研发,临床和商业运营的专家英才齐聚,以原创科学和临床需求为出发点,讨论创新技术平台和创新疗法的重大进展和发展前景,共同探索和预见中国创新药联结全球,下一个黄金十年的到来!
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会议门票:审核制(免费);含主论坛+分论坛,不含餐;优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构
分论坛三
主题:减重&代谢,siRNA、GLP-1 and Beyond
策划:史艺宾、喻志云
时间:6月27日 (周四)14:00-18:00
地点: 苏州工业园区;中茵皇冠假日酒店 B2皇冠宴会厅C
上半场:siRNA,从肝内代谢到肝外多疾病领域
14:00-14:20 Global Pharma R&D Landscape 2024
周淑华:Citeline首席分析师(TBD)
14:20-14:50 siRNA在心血管疾病临床进展
李 勇:复旦大学附属华山医院心脏科副主任,心血管研究室主任
14:50-15:15 肝内代谢领域,siRNA创新方向
舒东旭:舶望制药联合创始人/CEO
15:15-16:00 Panel:小核酸药物如何差异化创新?肝外递送如何突破?如何降低成本?
史艺宾:大睿生物创始人/CEO、BiG青委(主持)
李 勇:复旦大学附属华山医院心脏科副主任,心血管研究室主任
舒东旭:舶望制药联合创始人/CEO
李龙承:中美瑞康创始人/CEO
胡新辉:凯莱英医药集团 CTO/CBO
16:00-16:20 Break
下半场:减重,GLP-1 and Beyond
16:20-16:45 减重领域市场前景及口服GLP-1的下一代创新
林熹晨:上海硕迪生物总经理、CSO
16:45-17:05 AI 助力多肽与XDC药物研发创新之旅
郑 铮:予路乾行创始人兼董事长
17:05-18:00 Panel:GLP-1的下一站创新,口服、双/多激动剂等
喻志云:经纬创投合伙人、BiG青委(主持)
林熹晨:上海硕迪生物总经理、CSO
郑劲草:锐格医药CMO(中国)&临床开发负责人
邓 焕:信达生物心血管代谢与神经医学负责人
BiG十周年日程架构
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