CAS Center for Excellence in Molecular Cell Science

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 基于 RNA 和靶向 RNA 的治疗手段，已成为现代医学发展的重要组成部分。近日，Nature Chemical Biology 期刊发表了题为：Challenges and opportunities in RNA-centered therapeutics 的 Q&A 专访文章，采访了 Maria Duca（法国尼斯化学研究所）、Samie Jaffrey（美国威尔康奈尔医学院）和陈玲玲（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心），讨论了新兴技术、战略性资金支持以及跨领域合作在克服当前瓶颈、推动以 RNA 为核心的药物实现临床应用方面所发挥的关键作用。 以下是文中陈玲玲研究员的回答。 1、近年来 RNA 疗法领域最让你震撼的进展是什么？你最关注哪些方法或技术？ 陈玲玲： 作为研究环形 RNA（circRNA）的科学工作者，我认为最具有变革性的近期进展在于 circRNA 疗法的兴起。其共价闭合的环状结构赋予固有的稳定性和低免疫原性——且不需要核苷酸化学修饰——就能实现治疗性蛋白的持续、放大表达。这一特点不仅对传染病疫苗有利，对蛋白替代疗法同样关键，因为它能获得更高的稳态蛋白水平，并减少反复给药的需要。此外，环化也为克服线性的 RNA 适配体（aptamer）难以成药的问题提供了有前景的策略。从制造角度看，酶促/无酶体系生成 circRNA（同样无需核苷酸修饰）在化学、生产与控制（CMC）上可能比其它大型 RNA 疗法更具竞争优势。 聚焦 circRNA 技术本身，最令人兴奋的突破是：通过结构导向的模块化设计实现可规模化合成。优化后的 I/II 型内含子环化体系允许可放大的无酶生产，且免疫原性低。同时，利用优化后的 IRES 开展环化转录本翻译的研究也极具吸引力——尤其是 IRES 与其所承载货物之间的串扰（crosstalk）会影响 IRES 结构完整性，而这正是决定蛋白表达的关键。最后，由于 circRNA 的构象直接决定其稳定性、免疫原性、翻译效率和适配体亲和力（对阻止异常病理蛋白激活或聚集至关重要），理解其独特折叠规律是实现理性设计的关键。因此，我目前最感兴趣的是：为设计好的 circRNA 建立化学探测数据集，并开发新的算法来预测 circRNA 结构，目标是让实验室级别的设计在投入生产前就变得“用户友好”、可预测。 2、未来五年 RNA 疗法最大的机遇和挑战是什么？如何解决？ 陈玲玲： 未来五年，不同类型 RNA 疗法面临的机遇与挑战各不相同。我最熟悉 circRNA，所以聚焦于它的独特潜力。与 siRNA 或 ASO 不同，circRNA 在蛋白替代和拮抗致病蛋白方面优势更明显。 对于“转录组上调”（transcriptome-up）类应用，circRNA 有望优于线性 mRNA 和自扩增 mRNA——因为共价闭环结构带来固有代谢稳定性和低免疫原性，从而支持持续蛋白表达。更重要的是，环化对 RNA 适配体也有独特好处：拓扑约束能提升结合亲和力、特异性和半衰期，使其可作为稳健的“分子诱饵”。但将这些精巧模态推向临床，面临两大核心障碍——制造精度（CMC 复杂性：大规模 RNA 合成 + 下游封装进 LNP）、组织特异性递送（超越肝脏的靶向递送，或限制在特定细胞/区域以治疗全身性/中枢神经系统疾病）。 为此我们需要： 1. 完善制造与分析——扩大无酶环化规模；开发高分辨率分析方法评估 circRNA 纯度，尤其要分辨与全长环状产物共迁移的“缺口”（nicked）RNA 杂质。 2. 优化 LNP 生产工艺——在大尺度下精确控制粒径、Zeta 电位和包封效率。 3. 推进递送系统——开发下一代表面功能化 LNP 或工程化细胞外囊泡，实现细胞特异性靶向。 4. 整合 AI 与结构生物学——用 AI 驱动的计算模型 + circRNA 专属化学探测数据，从“只设计序列”升级为“理性工程复杂三维 RNA 折叠”。 只有系统性推进这些方向，才能把 circRNA 从一项有潜力的技术真正变成面向蛋白替代 + 靶向蛋白调控的多用途临床平台。 3、各种递送策略中哪个最有前景？影响临床转化的关键挑战和方向是什么？ 陈玲玲： 对于瞬时干预（例如 mRNA 疫苗或 RNA 适配体疗法），LNP 仍然是最经临床验证的路线——相比裸 RNA 递送，它对胞外 RNase 的保护能力更强。但对于慢性遗传病，需要持续、局域表达时，载体平台例如 AAV（腺相关病毒）和工程化 VLP（病毒样颗粒）则有独特优势。VLP 可被理性改造以利用病毒趋向性，却没有慢病毒那种基因组整合风险，因此对递送 circRNA 等前沿模态非常有前景。 全领域最关键的挑战仍是跨越生物屏障：精准的肝外靶向 + 高效的内体逃逸。目前内体滞留严重限制了大片段 RNA 货物的细胞质生物利用度，迫使配方越来越复杂，又往往引发剂量限制性先天免疫反应。 未来方向可集中在三条线—— 1. 开发主动靶向的表面功能化 LNP/工程化 VLP，实现超越肝脏的细胞特异性摄取。 2. 探索新型进入机制，比如融合性蛋白脂质载体，尝试绕过内溶酶体通路、避免内体滞留。 3. 按模态特性匹配载具设计——例如针对 circRNA 结构更紧凑的特点量身定制递送载体，实现低免疫原性 + 高效递送。 最终，RNA 递送需要一次范式转变：把这些策略集成起来，才能实现安全、精准、有效的临床转化。 4、不同 RNA 模态（mRNA、适配体、siRNA、ASO、circRNA、RNA 编辑……）从基础研究到临床批准的主要瓶颈？如何取得系统性突破？ 陈玲玲： 尽管 circRNA 和 RNA 编辑潜力巨大，它们临床转化的壁垒远高于小 RNA（siRNA/ASO）。小 RNA 受益于非常成熟的固相合成；而大 RNA 模态在 CMC 和结构不可预测性上吃尽苦头—— 生产临床级、高纯度、均一的大片段 RNA 产品极难；circRNA 制备中残留的线性前体或剪接中间体可触发强烈先天免疫反应，危及安全与药效。 与小 RNA 相对明确的靶标结合不同，大 RNA 展现的是复杂、受拓扑动力学约束的折叠；circRNA 的拓扑约束直接左右翻译效率和免疫原性，但现有算法根本无法可靠建模。 系统性突破需要一场从“经验试错”到“多学科理性工程”的范式转换—— 1. 发展优化合成工艺 + 放大高分辨率色谱纯化，确保超纯、低免疫原性产物。 2. 建立以模态专属化学探测数据训练的预测计算模型，理性设计序列，最大化翻译效率与结构稳定性。 3. 全行业急需标准化质量控制指标，精确评估 RNA 拓扑、纯度和残余免疫原性，打通从台面转录组学到监管合规临床制造的鸿沟。 5、与传统蛋白靶向小分子相比，RNA 靶向小分子（rSM）的独特优势和局限是什么？ 陈玲玲： rSM 的比较优势在于大幅扩展可成药范围：传统小分子被限缩在基因组中 ~2% 编码蛋白、且有明确疏水口袋的那部分；而 rSM 作用于上游转录本层面，可触及约 ~70% 的非编码转录组，绕过经典“不可成药”靶点，通过调控其前体 mRNA 发挥作用。而且 rSM 能实现蛋白水平抑制剂做不到的机制干预——例如纠正异常可变剪接或直接调控 RNA 降解命运。 但 rSM 药物发现也有传统小分子未见的结构性难题—— RNA 高度动态柔性，缺乏像酶活性位点那样的深层稳定结合口袋，结构导向理性设计困难。 RNA 骨架密集负电，要让小分子既形成强静电亲和又不丧失跨膜所需的脂溶性，构成药代矛盾。 特定二级结构基序（发夹结构、RNA 凸起等）在全转录组中广泛重复，导致靶标选择性难保证，存在脱靶毒性风险。 6、从 bulk 走向单细胞/亚细胞高分辨率工具后，如何理解 RNA 药物在细胞内的工作机制？这些数据如何反哺合成 RNA 或小分子设计？ 陈玲玲： 从 bulk 转录组跃迁到单细胞、亚细胞的高分辨率分析，对揭示 circRNA 等复杂模态的“结构–功能”关系至关重要。Bulk 测序会把细胞异质性抹平、剥离空间背景，这对 circRNA / ASO 等而言是不够的——因为它们的亚细胞定位本身就决定药效。 借助先进化学探测 + 单分子成像，我们能实时观察动态 RNA-蛋白互作，揭示拓扑约束如何主导行为——例如一个 circRNA 适配体如何稳健结合 PKR 等免疫传感器，而这些全局平均法根本看不到。从化学生物学角度，这些空间/单分子数据提供了理性药物设计的结构蓝图：不再仅凭序列，而是映射到真实细胞环境中的精确三维构象与互作界面，从而工程化出靶标亲和力更高、脱靶更低的合成 RNA 或小分子。同时，理解 RNA 药物的空间药代动力学还能反过来指导调控元件的精细调优，确保治疗性 RNA 不仅递送到位，还在病灶细胞的特定亚细胞区室里“真正干活”。 7、AI 和计算生物学将怎样改变 RNA 药物发现？还存在哪些关键局限？ 陈玲玲： AI 和计算生物学正在触发 RNA 药物发现的范式转移，正如 AlphaFold 之于蛋白工程。 历史上 RNA 结构预测依赖热力学自由能最小化，且几乎只用线性转录本训练——对 circRNA 这种带拓扑约束的模态根本不准。但若把高通量化学探测数据喂进去，AI 就能破译这些隐藏的构象架构，进而实现：快速计算筛选 RNA 靶向小分子、生成优化的高特异性 RNA 适配体/调控元件，并对体内翻译效率和稳定性做出更可预测的判断。 不过当前最大瓶颈是严重的“数据荒”：与蛋白结构的海量标注库不同，实验测定的高分辨率 3D RNA 结构数据极其稀缺；RNA 又是高度动态的构象集合体，ground-truth 很难拿到。除非全领域协作补齐更广、更模态专属的结构数据集（尤其是非典型折叠如 circRNA），否则 AI 对动态 RNA 三级结构的预测上限仍会被锁死。补上这个数据缺口是最关键的下一个前沿。 8、你所在国家或地区如何支持基础与转化 RNA 研究？全球经费格局平衡吗？如何更好地支持高风险、长周期研究？ 陈玲玲： 在中国，基础与转化 RNA 研究得到强有力的系统性支持——例如国家自然科学基金（NSFC）等政府举措，以及上海等地活跃的生物科技孵化生态，能有效促成产学研合作；在全球层面，COVID-19 mRNA 疫苗的成功引发了资本不成比例地涌入线性 mRNA + LNP 平台，这种“疫苗偏差”使得同样关键却更复杂的方向——RNA 表观遗传学、circRNA 适配体、罕见病疗法——相对资金不足，造成管线战略失衡。 要真正支持高风险、长周期转化研究，资助模式必须结构性进化—— 传统的 2–3 年学术资助周期会激励安全的渐进式工作、惩罚冒险的基础探索； 应转向 5–10 年的延长期资助机制，以里程碑驱动而非即时论文产出为导向，并对新模态开发中固有的早期失败保持容忍； 同时通过可持续的公私合作设立“桥接基金”，跨越从基础发现到临床转化的“死亡之谷”，保证变革性 RNA 技术不断粮。 9、学术界、产业界和医院如何更好联动，加速从基础发现到真实世界应用？ 陈玲玲： 加速 RNA 疗法进临床需要一个紧密集成的生态—— 1. 共建共享研究中心——科学家、药物开发者、临床医生近距离协作。临床医生能说清真实患者需求，产业能把实验室发现转化为安全有效的疗法。 2. 完善数据共享基础设施——医院与研究单位安全共享患者数据与生物样本，才能更快验证假设、精准匹配临床试验受试者。 3. 简化监管与法律框架——为知识产权共享与临床试验设立标准、易用的指引，减少法律瓶颈，让新发现从“实验台”顺畅进入“病床”。 贯穿始终的前提是：一切努力必须把患者获益放在首位。 10、需要哪些共享分子标准或协作平台，才能确保新 RNA 发现对整个领域都可靠、安全？ 陈玲玲： 为确保 RNA 药物安全可靠，全球科研圈可以采纳共享质量标准并开放数据交换： 首先建立严格的分子标准：包括评估 RNA 纯度、稳定性及递送工具的通用指南，并提供标准化生物参考物质，让不同实验室的结果可对齐、可比。 其次搭建开放平台：例如一个面向 RNA 安全性报告的全球开放数据库——某些序列或递送方案引发的失败/不良反应也能登记，防止重复踩坑；再辅以 RNA 结构开放数据库，让大家从同一套生物蓝本出发。 共同的质量规则和开放数据网络，才能让全球 RNA 共同体减少错误、建立公众信任，并把拯救生命的治疗安全地推向前方。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41589-026-02227-9 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

2017年深秋的一个夜晚，中国科学院神经科学研究所的实验室里，传来一声微弱的啼叫。一只小猴子睁开了眼睛——它叫“中中”。几天后，它的双胞胎妹妹“华华”也呱呱坠地。 这不是普通的猴宝宝。它们是世界上首次利用体细胞克隆技术诞生的非人灵长类动物。从1996年多莉羊诞生之后，全球科学家花了整整二十年，无数尝试都以失败告终，因为灵长类动物的卵细胞极其脆弱，体细胞核移植后胚胎发育率低得可怜。而中国科学家做到了。 不夸张地说，这个消息当时在全球科学界投下了一枚重磅炸弹。《细胞》杂志主编艾米莉·马库斯评价说，这是全世界科学家努力了二十年的里程碑。但在我看来，比“世界首例”更重要的，是中国从此在干细胞这个关乎人类健康未来的核心领域，真正站上了牌桌——而且一上来，就拿到了最好的牌。 可能有人会问：克隆猴子有什么用？解释这个问题，得先弄清楚什么叫“体细胞克隆”，以及为什么灵长类这么难。 简单来说，体细胞克隆就是把成年动物的一个普通细胞（比如皮肤细胞）的细胞核，移植到一个去除了核的卵细胞里，让它发育成胚胎。这个过程在牛羊猪身上早就实现了，但对猴子——也就是和人类最接近的灵长类——始终是死胡同。难点在于：猴子的卵细胞对操作极其敏感，稍微碰一下就会死给你看；而且供体细胞的“重编程”过程在灵长类里异常复杂，很多关键机制到现在都没完全搞明白。中国团队是怎么破局的？他们从两万多个卵母细胞中精挑细选，反复优化显微操作的环境参数，最终把植入胚胎的存活率提升到了一个不可思议的水平。79个优质胚胎，植入21只代孕母猴体内，终于迎来了“中中”和“华华”。 那“中中”和“华华”到底能干什么？最直接的应用，是建立人类疾病的灵长类动物模型。小鼠模型用了这么多年，但在神经退行性疾病（比如阿尔茨海默病、帕金森病）、生殖系统疾病等方面，小鼠和人的差距实在太大了。新药在小鼠身上效果显著，一到人体临床试验就失败，这种案例数不胜数。而猴子与人类的基因相似度高达93%以上，大脑结构和生理机制更是高度相近。有了克隆技术，科学家可以批量化培育出基因完全一致的猴群，一部分作为对照组，一部分植入致病基因作为实验组，从而精准地研究疾病机制和测试候选药物。这意味着，很多目前在人类身上无法治愈的疾病，终于有了一个足够接近、足够可控的“演练场”。在我看来，这项技术给未来新药研发节省的时间和成本，是无法用金钱衡量的。 然而，克隆出“中中”和“华华”之后，中国科学家并没有停下脚步。2023年底，又一个重磅消息传来：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心联合多家单位，在国际上首次成功构建了高比例胚胎干细胞来源的出生存活嵌合体猴，研究成果登上《细胞》杂志的封面。什么是嵌合体？就是用一个胚胎的干细胞注射到另一个胚胎里，最后长出来的个体携带两个不同来源的细胞系。听起来有点像“怪物”，实际上这是评估胚胎干细胞多能性的金标准——只有那些真正具备分化潜能的干细胞，才能在嵌合体中存活下来并贡献到各种组织里去。以前这个实验在小鼠身上做了无数次，但在灵长类上从来没人成功过。中国团队又一次拔下了这个“钉子”。他们不仅证明了猴胚胎干细胞可以高效地贡献到胎盘和生殖细胞在内的各种组织，还为实现灵长类的基因打靶和疾病模型构建扫清了最关键的技术障碍。 不过，真正让我觉得中国在这一领域从“跟跑”彻底转向“领跑”的，还不是克隆猴，而是另外两个方向上的突破。 先说化学重编程。2025年，北京大学邓宏魁团队的成果引发关注——他们首次报道了仅用化学小分子，就可以将人成体细胞诱导为多能干细胞。你知道这意味着什么吗？以前要得到多能干细胞，要么用病毒导入外源基因（有致癌风险），要么从胚胎中提取（涉及伦理争议）。邓宏魁的方法，只靠几种常见的化学小分子，像熬药一样“煮”一下体细胞，就能把它变回无所不能的“种子细胞”。这个过程更安全、更可控，也更适合大规模制备。我读到这个成果的时候，脑子里蹦出来的念头是：这相当于把过去需要复杂基因操作才能做的事情，简化成了“扔几包调料进去就行”。而且，这项技术的核心专利已经成功转化为新药临床试验，说明它不是停留在纸面上的漂亮论文，而是真正要走向病房、走向患者的。 再说临床转化。2026年，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心与上海长征医院联合攻关，实现了全球首例干细胞来源的再生胰岛移植治疗1型糖尿病。这不是“控制血糖”，是“功能性治愈”——患者实现了胰岛功能重建，最长已经临床治愈超过26个月。长期以来，1型糖尿病患者靠注射胰岛素维持生命，但并发症依然难以避免。传统的胰岛移植虽然有效，但供体胰腺极度匮乏，一个捐献者的胰腺只能满足一两个患者的需求。现在，我们的科学家在实验室里用干细胞定向分化出了功能完整的人胰岛组织，让“按需生产”变成了现实。这个团队还把自己的再生胰岛药物推到了中美两国的新药临床试验阶段，是全球唯一同时获得两国批准的再生胰岛产品。我想起一位研究员采访时说的话：“那时候几乎没人相信干细胞能做出真正有功能的胰岛。”可他们就是不信邪，一个从基础研究端发力，一个从临床需求端倒逼，两个人“一拍即合”，硬是在没人走过的路上趟出来了。 除了这些硬核技术突破，还有一个让我特别感慨的变化：中国正在从“被别人定规则”变成“自己定规则”。2024年，中国牵头制定了全球首个干细胞数据国际标准ISO 8472-1:2024，主导了37%的标准内容。以前在细胞治疗这个领域，标准是西方国家定的，我们的科研人员只能去适应别人的规则；现在，全球搞干细胞研究的人都得按“中国规则”来。在我看来，这种话语权的转移，比一两篇顶刊论文更能说明问题——它意味着我们不仅掌握了核心技术，还掌握了定义什么是“好技术”的权力。 从1964年朱壬葆院士在简陋实验室里培养出小鼠造血干细胞，到今天中国在全球干细胞领域多个赛道领跑，这六十年的路走得并不容易。二十年前被国际空间站拒之门外的时候，谁能想到今天我们在太空生命保障上实现了氧气和水100%再生的纪录？同理，当年在干细胞领域被西方封锁技术资料的时候，谁又能想到今天我们的化学重编程、嵌合体猴、再生胰岛这些成果，让曾经瞧不起我们的那些国家排队来谈合作？ 我记得“中中”和“华华”诞生那天，有记者问研究团队组长蒲慕明：“接下来是不是要克隆人了？”他当场回答：绝对不行，我们只做疾病模型研究，绝不触碰伦理红线。这句话我到现在都记得很清楚。我觉得这正是中国科学家最可贵的品质——有攀登技术高峰的勇气，也有守住底线的清醒。 从克隆猴到嵌合体猴，从化学重编程到再生胰岛移植，从被规则约束到制定规则……中国干细胞用短短二十多年时间，打了一场漂亮的翻身仗。而在我看来，这场仗最精彩的不是已经拿下的阵地，而是前面还有多少高地等着我们去攀登：人造器官、衰老逆转、癌症治愈——这些曾经只在科幻小说里出现的情节，正在一个个变成实验室里的日程表。 “中中”和“华华”今年该上“幼儿园”了。它们肯定不会想到，自己当年那一声啼哭，给一个民族在生命科学领域的自信，添了一个重重的注脚。 作品声明：仅在头条发布，观点不代表平台立场

调研时间范围：2025年6月 — 2026年6月报告生成日期：2026年6月13日调研范围：基因组学、蛋白质结构预测、单细胞组学、AI/机器学习、药物发现、宏基因组学、空间转录组学等一、AI大模型与基因组学1.1 Evo 跨模态基因组大模型核心发现：斯坦福大学 Brian L. Hie 团队在 Science 发表 Evo 模型，这是首个实现从 DNA、RNA 到蛋白质跨模态解码与生成的大模型。基于 3000 亿 DNA token 训练、70 亿参数，采用 StripedHyena 混合架构，可在单碱基分辨率下处理 131072 个 token 的长序列。关键能力：零样本预测基因突变效应；生成的 CRISPR-Cas9 蛋白经实验验证具有切割活性；多基因系统生成成功率接近 50%。期刊/出处：Science，2025 年信息来源：CSDN 前沿趋势综述（1.2 SYMPLEX 功能基因挖掘大模型核心发现：中国科学院深圳先进技术研究院开发 SYMPLEX 模型，通过自动化解析千万级文献，实现高价值功能基因精准挖掘。应用于 mRNA 疫苗加帽酶挖掘，成功识别 18779 条高置信度基因序列。关键突破：筛选出的新型加帽酶催化效率超越国际头部企业商业化产品 2 倍以上，编码序列长度缩减 30%。期刊/出处：中国科学院深圳先进技术研究院，2025 年信息来源：CSDN 前沿趋势综述（同上）二、蛋白质结构预测2.1 AlphaFold 3 应用拓展与 SiteAF3 增强工具核心发现：AlphaFold3 在 2025 年得到了广泛的应用验证和增强。芝浦工业大学利用 AF3 成功预测了人类 25 种苦味受体（T2R）的三维结构，其中 T2R14 和 T2R46 预测结构与实验数据的吻合度优于 AF2。研究还提出了 SiteAF3——基于条件扩散的位点特异性折叠方法，在蛋白质-小分子、蛋白质-肽、蛋白质-核酸复合物预测中持续超越 AF3 基线。关键突破：SiteAF3 在孤儿蛋白和别构配体预测方面表现尤为突出，是”从结构预测到药物设计”的重要桥梁工具。期刊/出处：Current Research in Food Science（2025.9）；PNAS（2025.10）；Journal of Chemical Information and Modeling（2025.7）信息来源： 芝浦工业大学（PNAS（2.2 AlphaFold 数据库突破 2 亿结构与诺奖级影响核心发现：截至 2025 年底，AlphaFold 蛋白质数据库已收录超过 2 亿条结构预测，被全球约 330 万研究者使用，覆盖 190 多个国家。使用 AlphaFold 的团队提交的新型实验结构比对照组高约 40%~50%。关键突破：AlphaFold 相关论文发表在 Nature 上的引用滚动平均超 800 次/年，被临床论文引用概率约为普通结构生物学工作的两倍。期刊/出处：Nature 专题盘点，2025 年 11 月信息来源：36氪（三、单细胞组学3.1 Stereo-cell 技术发布——单细胞组学迈向临床核心发现：华大生命科学研究院在 Science 发表 Stereo-cell 技术，基于高密度 DNA 纳米球（DNB）阵列芯片，一次实验可捕获百万数量级细胞，同步获取形态、转录和蛋白特征。关键突破：颠覆传统单细胞测序局限，实现多模态整合、原位动态捕捉、极限样本兼容，是”单细胞组学迈向临床细胞组学的里程碑”。期刊：Science，2025 年 8 月信息来源：科技日报（3.2 scHiCAR——单细胞转录组、表观组与三维基因组的三模态解析核心发现：Nature Biotechnology 发表 scHiCAR 技术，首次实现同一单细胞内同时捕获转录组、表观基因组和三维基因组。应用于 162 万个小鼠大脑细胞分析，并追踪骨骼肌再生中的动态细胞命运转变。关键突破：无需昂贵微流控设备，成本极低，一次实验可分析数百万个细胞。期刊：Nature Biotechnology，2026 年 2 月信息来源：腾讯新闻（3.3 wellDR-seq——高通量单细胞基因组与转录组联合测序核心发现：中科院分子细胞科学卓越创新中心开发 wellDR-seq，首次实现在单细胞水平定量描述基因拷贝数变化与表达变化之间的复杂剂量调控关系。应用于 12 例乳腺癌中超过 3 万个单细胞。关键发现：鉴定 LumHR 细胞谱系为 ER 阳性乳腺癌的起源细胞，为乳腺癌早期诊断提供新思路。期刊：Cell，2025 年 9 月信息来源：中科院之声（3.4 全球首个细胞分辨率胰腺癌预后分析平台 ctPANDA核心发现：复旦大学附属肿瘤医院团队在 Cancer Cell 发布 ctPANDA 平台，整合 152 例胰腺癌患者单细胞核测序数据与临床随访信息，绘制覆盖 23 种细胞类型的基因表达-生存全景图谱。关键突破：首次系统发现”双面基因”——同一基因在不同细胞类型中作用截然相反，有效指导精准药物研发。期刊：Cancer Cell，2026 年 6 月信息来源：复旦大学新闻四、空间转录组学4.1 SenNet 人类细胞衰老图谱（Cell 封面文章）核心发现：NIH SenNet 联盟在 Cell 封面发表人类细胞衰老全景图谱，整合单细胞和空间多组学数据与 AI 分析，绘制了迄今最系统、最全面的人类细胞衰老图谱。定义”衰老表型”（Senotypes）新分类系统。关键突破：构建 SenCat 多组学衰老目录，开发基于机器学习的衰老识别模型；发现血浆衰老标志物可预测肾脏疾病、虚弱症和糖尿病风险。期刊：Cell（封面），2026 年 6 月 11 日信息来源： NIH（澎湃新闻（4.2 人类胚胎器官发生时空图谱（Nature）核心发现：复旦大学附属妇产科医院、华大生命科学研究院等在 Nature 发布覆盖人类原肠胚后关键发育时期（CS12-CS23）的全胚胎时空转录组图谱。关键突破：依托 Stereo-seq 技术和 DNBSEQ 测序平台，首次实现人类胚胎器官发生阶段的系统性时空分子图谱。期刊：Nature，2026 年 5 月信息来源：华大时空知识库（4.3 小鼠全脑空间转录组图谱核心发现：中科院脑智卓越中心联合华大等机构在 Neuron 发表小鼠全脑单细胞空间转录组图谱，采集 123 张左半球冠状切片，获得超 420 万个具空间定位的细胞数据。关键突破：首次整合 lncRNA 空间表达数据，在线数据库平台开放共享。期刊：Neuron，2026 年 2 月信息来源：中科院脑智卓越中心（4.4 SpatialMETA——空间转录组与代谢组跨模态整合算法核心发现：浙江大学刘琬璐团队开发 SpatialMETA 算法（Nature Communications），首次实现空间转录组与代谢组的高效融合。关键突破：在肾透明细胞癌、胶质母细胞瘤数据集中成功识别免疫相关空间簇群。期刊：Nature Communications，2025 年信息来源：CSDN 前沿趋势综述4.5 全小鼠全身空间转录组技术（Array-seq + AI）核心发现：芝加哥大学 Chevrier 团队在 Cell 发表新系统，结合 Array-seq 空间转录组技术和机器学习模型，绘制全小鼠全身切片中所有器官、组织区域和约 75% 已知细胞类型的基因表达图谱。关键突破：为构建”虚拟小鼠”奠定基础，为系统性炎症等疾病研究提供了此前无法想象的规模的数据集。期刊：Cell，2026 年 3 月信息来源：芝加哥大学（五、RNA 编辑与基因治疗5.1 LEAPER 3.0——新一代 RNA 编辑技术核心发现：北京大学魏文胜团队在 Cell 发表 LEAPER 3.0，首次利用 AlphaFold 3 解析内源 ADAR 编辑酶与 RNA 互作机制，通过引入可编程 RNA”凸起”结构精确调控 ADAR 作用范围。关键突破：在 DMD、Usher 综合征、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）等遗传疾病模型中表现显著优于前代技术。AATD 致病位点上实现约 40% 的持续性精准修复。期刊：Cell，2026 年 6 月 10 日信息来源：魏文胜实验室（5.2 RNA 编辑治疗 DMD 进入临床核心发现：魏文胜团队在 Cell 发表基于 LEAPER 平台的 RNA 外显子跳跃技术治疗杜氏肌营养不良症（DMD）成果。在非人灵长类模型中一次给药实现超一年的治疗获益，3 名 DMD 患儿接受治疗后一年随访显示持续改善。关键突破：我国原创 RNA 编辑技术首次落地罕见病临床研究。期刊：Cell，2026 年 6 月 10 日信息来源：科技日报（5.3 CIRC 环状 RNA 平台——突破载量上限核心发现：北京大学魏文胜团队在 Nature Communications 开发 CIRC 方法，首次成功环化 12,206 nt、编码全长抗肌萎缩蛋白的 RNA，刷新环状 RNA 载荷长度纪录。关键突破：无需改造天然内含子，效率高、条件温和，为大蛋白缺陷相关疾病开辟新路径。期刊：Nature Communications，2025 年 8 月信息来源：魏文胜实验室（六、AI 药物发现与计算生物学6.1 斯坦福 Virtual Lab——AI 多智能体自主药物发现核心发现：斯坦福 James Zou 团队在 Nature 发表 Virtual Lab，由 LLM 担任 PI 引导 AI 科学家团队自主设计纳米抗体。设计近 100 种纳米抗体结构，超 90% 经验证有效结合原始病毒。人类科学家仅介入约 1% 的操作。关键突破：多智能体 AI 系统首次实现自主药物研发全流程。期刊：Nature，2025 年 7 月（doi: 10.1038/s41586-025-09442-9）信息来源：Healthcare Discovery（6.2 Virtual Biotech——11 个 AI Agent 实现 184 倍加速核心发现：斯坦福团队在 bioRxiv 发布的 Virtual Biotech 系统，由 11 个 Agent 模拟完整生物技术公司架构，实现约 184 倍于单 Agent 方法的速度提升。系统发现靶向细胞类型特异性基因的药物从 I 期到 II 期成功率高 40%、到 IV 期获批概率高 48%。期刊：bioRxiv，2026 年 2 月信息来源：同上6.3 PDGrapher——哈佛 AI 工具精准识别疾病逆转靶点核心发现：哈佛医学院在 Nature Biomedical Engineering 发布 PDGrapher，利用图神经网络聚焦疾病多重驱动因子，准确识别将病变细胞恢复健康的基因和药物组合。在 11 种癌症的 19 个数据集中，排名正确靶点能力比其他模型高 35%，速度快 25 倍。期刊：Nature Biomedical Engineering，2025 年 9 月信息来源：哈佛医学院（6.4 AI 制药产业里程碑——晶泰科技首次盈利与多笔重磅合作核心发现：AI 制药行业迎来拐点，晶泰科技在 2025 年首次实现全年盈利，成为 AI for Science 领域首家盈利的港股上市公司。NVIDIA 与礼来宣布联合投资 10 亿美元的 AI 药物研发实验室；礼来与 Insilico Medicine 达成 27.5 亿美元合作。关键数据：截至 2026 年初，超过 173 个 AI 发现药物项目在活跃临床开发中。信息来源：新民晚报（2026.6.13）；Healthcare Discovery 综合报道七、泛基因组与基因组学7.1 千人级别人类泛基因组——西湖大学杨剑团队核心发现：西湖大学杨剑团队利用混合测序策略（PIGA 方法），构建了包含 1116 个二倍体基因组的人类泛基因组（平均 QV 值 46），为当前全球最大规模。发现了超 4 亿碱基对的非参考序列（占人类基因组总大小的 13%），包括 2620 万碱基对的功能基因元件。关键突破：绘制了包含 3540 万个小变异和大量复杂变异的遗传变异图谱。期刊：Nucleic Acids Research / 预印本，2026 年 4 月信息来源：西湖大学（7.2 65 人 130 个单倍型组装的人类泛基因组（Nature）核心发现：国际团队在 Nature 发表基于 65 个不同人群个体、130 个单倍型组装的人类泛基因组，关闭了 92% 的先前组装缺口，39% 染色体端到端完整。完全解析了 1246 个人类着丝粒，发现 α-卫星高阶重复序列长度存在高达 30 倍变异。关键突破：每人平均可检测 26,115 个结构变异，显著扩展了对复杂结构变异的认知。期刊：Nature，2025 年 8 月（doi: 10.1038/s41586-025-09140-6）信息来源：Broad Institute（7.3 首个阿拉伯人类泛基因组（Nature Communications）核心发现：利用 PacBio HiFi 长读长测序构建首个阿拉伯人群泛基因组（53 个个体），发现超 1.11 亿碱基对的此前未测序 DNA 序列和 894 万个小变异、23.5 万个结构变异。**期刊：Nature Communications，2025 年 7 月信息来源：PacBio（7.4 SARS-CoV-2 大规模泛基因组（Nature Genetics）核心发现：UCSD 团队开发 GPU 加速的 TWILIGHT 工具和 PanMAN 压缩泛基因组技术，在 Nature Genetics 发表全球最大 SARS-CoV-2 泛基因组（1620 万基因组），仅需 735 MB 存储空间（压缩比约 3000 倍）。关键突破：首次实现参考基因组无关的百万级病毒基因组比对和泛基因组分析。期刊：Nature Genetics；Bioinformatics（ISMB 2025），2026 年信息来源：AMD（八、宏基因组学8.1 CHM13-T2T 参考基因组优化宏基因组分析（mSystems）核心发现：中科院团队在 mSystems 系统证明，使用 CHM13-T2T 端到端人类参考基因组结合 bwa-mem 对齐算法是去除宏基因组数据中宿主污染的最优策略。关键突破：T2T 基因组比 GRCh38 新增 216 Mbp 序列，显著提高了低微生物生物量样本中的微生物分类准确性。期刊：mSystems，2025 年 9 月信息来源：mSystems（doi: 10.1128/msystems.00840-25）8.2 MetaNet——多组学网络分析工具（Bioinformatics）核心发现：浙江大学蒋超团队在 Bioinformatics 发布 MetaNet 工具，支持超过 10,000 个特征的大规模数据集快速网络构建，提供超 40 种布局算法。关键突破：面向多组学数据网络分析的高性能、可扩展集成 R 包工具，已在 CRAN 发布。期刊：Bioinformatics，2026 年 5 月信息来源：浙江大学（8.3 BugBuster——自动化可重复宏基因组分析流程核心发现：新型模块化、可重复的宏基因组分析工作流 BugBuster 在 Bioinformatics Advances 发布，基于 Nextflow 和 Docker 容器化，覆盖从质控到抗性基因检测全流程。期刊：Bioinformatics Advances，2025 年 6 月信息来源：Bioinformatics Advances（8.4 模式动物肠道噬菌体多样性研究核心发现：中科院深圳先进院马迎飞团队在 Microbiome 首次系统揭示小鼠、猪、食蟹猴三种模式动物肠道噬菌体分布规律，构建高质量病毒数据库，发现 315 个 crAss 样噬菌体和 245 条巨型噬菌体。关键突破：发现食蟹猴肠道微生物组与人类相似性最高，为人类肠道微生物研究提供了更理想模型；Cas14 蛋白（最小仅 153 个氨基酸）具备新型基因编辑工具开发潜力。期刊：Microbiome，2025 年 6 月信息来源：中国科学院（九、虚拟细胞与系统生物学9.1 CausCell——虚拟细胞的”白盒”框架核心发现：微软亚洲研究院与同济大学在 Nature Communications 发布 CausCell，首次将结构因果模型与扩散模型深度融合，实现细胞尺度的因果解耦表征与可控反事实生成。关键突破：区别于单细胞大模型的”黑盒”表征，CausCell 提供可解释的”白盒”新路径，在小样本情境中成功识别衰老相关基因。期刊：Nature Communications，2025 年 8 月信息来源：微软研究院（9.2 AI 虚拟细胞（AIVC）多尺度建模综述核心发现：Briefings in Bioinformatics 发表 AIVC 系统综述，提出统一的 AI 虚拟细胞定义与技术框架，涵盖”基因-蛋白质-通路-细胞”跨尺度耦合机制，系统总结了现有模型与数据集。期刊：Briefings in Bioinformatics，2026 年 3 月信息来源：学术论文（十、数据与知识双向转化10.1 生物数据与知识的双向转化（综述）核心发现：中科院上海生命科学信息中心在 生命科学 期刊系统阐述了”数据-模型-知识-数据”闭环协同的生命科学研究新范式。AI 就绪数据推动跨模态融合与深度表征，数字孪生、虚拟细胞等模型将机制知识编码为可执行系统架构。期刊：中国生命科学（Chinese Bulletin of Life Sciences），2026 年 1 月信息来源：中科院上海营养与健康研究所10.2 IntegrAO——不完整多组学数据整合框架核心发现：IntegrAO 框架采用”部分图融合 + GNN 嵌入对齐”的无监督策略，解决了临床样本中常缺失部分组学数据的整合难题。关键突破：无需排除缺失数据样本或插补缺失值，在涵盖六种组学模式的五个癌症队列中展现出强大鲁棒性。期刊：2025 年信息来源：CSDN 前沿趋势综述10.3 MARRVEL-MCP——AI 辅助遗传诊断工具核心发现：贝勒医学院在 American Journal of Human Genetics 发布 MARRVEL-MCP，将大语言模型与结构化生物数据库结合，使非专家也能用自然语言查询遗传变异。小模型 gpt-oss-20b 的准确率从 41% 提升至 94%。期刊：American Journal of Human Genetics，2026 年 5 月信息来源：贝勒医学院（总览总结子领域代表性成果数顶级期刊分布AI 大模型与基因组学2Science蛋白质结构预测2PNAS, Nature 盘点单细胞组学4Science, Nature Biotechnology, Cell, Cancer Cell空间转录组学5Cell（封面）, Nature, Neuron, Nature CommunicationsRNA 编辑与基因治疗3Cell（2篇）, Nature CommunicationsAI 药物发现4Nature, Nature Biomedical Engineering泛基因组与基因组学4Nature, Nature Genetics, Nature Communications宏基因组学4mSystems, Bioinformatics, Microbiome虚拟细胞与系统生物学2Nature Communications, Briefings in Bioinformatics数据与知识双向转化3Am J Hum Genet, 生命科学总体趋势判断（2025.6–2026.6）：AI 全面渗透：从基因组大模型（Evo）、结构预测（AlphaFold3）到自主药物发现（Virtual Lab/Virtual Biotech），AI 正从辅助工具变为生命科学的核心驱动引擎空间组学爆发：空间转录组学从单器官发展到全胚胎、全小鼠全身尺度，SenNet 人类衰老图谱是年度标志性成果RNA 编辑进入临床：LEAPER 技术从实验室走到患者治疗（DMD），是我国原创 RNA 编辑技术的里程碑单细胞技术升维：从单一转录组到三模态（转录+表观+三维基因组）同步解析，从”黑盒”到”白盒”因果建模泛基因组规模化：人类泛基因组从数十人扩展至千人级别，不同人群特异性泛基因组相继发布AI 制药工业化：173 个 AI 发现药物进入临床，头部公司实现盈利，产业拐点已至免责声明：本报告基于公开搜索结果和学术论文信息整理，所有信息来源均已标注。部分成果的准确技术细节请参考原始论文。报告生成时间 2026 年 6 月 13 日，仅覆盖 2025 年 6 月至 2026 年 6 月期间的信息。