CAS Center for Excellence in Molecular Cell Science

7月30日，国际学术期刊Cell Research在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）李劲松研究组与上海交通大学医学院李庆研究组、广州国家实验室张满研究组、浙江大学医学院胡荣贵研究组和上海科技大学郑辉研究组合作完成的最新成果“TRIM37 interacts with TRIM28 to maintain primordial germ cell identity during migration”。该研究首次揭示了E3泛素连接酶TRIM37在原始生殖细胞迁移阶段维持细胞命运的关键作用，解析了TRIM37通过结合TRIM28在细胞核内协同AP2γ抑制体细胞转录程序的分子机制，为理解胚胎生殖细胞命运维持及生殖系统发育提供了新的理论基础。 原始生殖细胞（Primordial germ cells，PGCs）是生命世代延续的起点，也是胚胎发育过程中唯一能够将遗传信息传递给下一代的细胞。在胚胎发育过程中，PGCs完成特化后需经历长距离迁移，最终定植于生殖嵴并发育形成精子和卵子。尽管PGC特化机制已得到广泛研究，但其在迁移过程中如何持续维持种系细胞身份、避免体细胞发育程序异常激活，一直是发育生物学领域未被回答的重要科学问题。 为了筛选调控PGC发育的新基因，研究团队进一步优化了此前建立的半克隆技术介导的功能基因在体遗传筛选体系，针对E3泛素连接酶TRIM家族在PGC发育中功能，开展了在体遗传筛选，并通过多种独立的遗传改造模型进行验证，最终确定Trim37是维持PGC发育所必需的关键因子。进一步分析发现，Trim37缺失并不影响PGCs的早期特化，而是在胚胎E9.5迁移阶段开始导致PGCs快速减少，并最终在E12.5左右完全丢失。PGC体外诱导体系和特异性条件敲除模型进一步证实，TRIM37以细胞自主方式发挥作用，其功能主要发生于PGC迁移过程中，而非早期诱导特化阶段。 为了阐明PGC缺失的原因，研究团队结合单细胞转录组、谱系追踪及体外诱导PGCLC体系开展系统分析。结果表明，Trim37缺失后，部分PGCs逐渐偏离正常发育轨迹，失去生殖细胞特征，同时异常激活大量中胚层发育及器官形成相关基因，表现出明显的体细胞样转录特征。谱系示踪实验进一步证明，部分Trim37缺失的PGCs已不再表达生殖细胞的标记蛋白。这些结果表明，TRIM37对于维持迁移期PGCs的生殖细胞身份至关重要，其缺失导致PGCs发生命运改变，并异常启动体细胞发育程序。 机制研究进一步发现，TRIM37通过MATH结构域与TRIM28直接结合，并利用RING结构域催化TRIM28发生单泛素化及多泛素化修饰。该修饰增强了TRIM37与TRIM28之间的相互作用，并促进TRIM37在细胞核中的稳定富集。无论破坏TRIM37与TRIM28结合、强制TRIM37定位于胞质，还是破坏TRIM37泛素连接酶活性，均会导致PGC发育异常。进一步质谱鉴定TRIM28的K774和K779为关键泛素化位点，相应位点突变小鼠胚胎同样表现出PGC数量显著下降，证明TRIM37介导TRIM28泛素化对于维持PGC命运具有重要功能。 研究团队进一步结合ATAC-seq、CUT&RUN及CUT&Tag等多组学分析发现，TRIM37缺失后，TRIM28在大量体细胞发育相关位点的结合显著下降，同时这些区域染色质开放程度增加，并伴随H3K27ac活化修饰增强，最终导致体细胞发育程序异常激活。进一步分析表明，这些TRIM28结合区域富集AP2γ结合位点，TRIM37能够与AP2γ发生相互作用，且AP2γ条件性敲除同样导致迁移期PGCs大量缺失。研究据此提出，AP2γ可能协同TRIM37–TRIM28抑制复合物作用于部分体细胞基因位点，共同维持PGCs的生殖细胞身份。 值得注意的是，人类TRIM37突变可导致Mulibrey综合征并伴随生殖功能障碍。研究团队构建了患者相关突变小鼠模型，发现均能够重现PGC发育缺陷。此外，人类PGCs中同样表达TRIM37、TRIM28及AP2γ，暗示该调控网络具有较高的进化保守性。该研究首次建立了TRIM37–TRIM28–AP2γ协同维持迁移期原始生殖细胞命运的分子模型，揭示了PGCs在完成特化之后仍需要持续主动抑制体细胞发育程序，以维持生殖细胞身份。这一发现不仅深化了对哺乳动物生殖细胞发育机制的认识，也为理解不孕不育等生殖相关疾病的发生机制提供了新的理论依据，并为未来相关疾病的干预与治疗提供了潜在靶点。 分子细胞卓越中心李劲松研究员、上海交通大学医学院李庆研究员、广州国家实验室张满研究员、浙江大学医学院胡荣贵研究员、上海科技大学郑辉教授为该论文共同通讯作者。李庆研究员（原分子细胞卓越中心副研究员）、分子细胞卓越中心博士毕业生印熙娣（现上海市第一人民医院博士后）、浙江大学医学院李传银博士、上海科技大学博士研究生郭力为该论文共同第一作者。浙江大学陈迪团队和爱丁堡大学Ian Chambers团队为该工作提供重要指导和帮助。该项研究工作得到国家自然科学基金、科技部、上海市科委等部门资助。该项研究工作得到分子细胞卓越中心细胞分析技术平台、分子生物学技术平台、动物实验技术平台以及上海科技大学高性能计算平台支持。 TRIM37复合体维持迁移中原始生殖细胞命运的功能与机制 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41422-026-01272-2 原文链接： https://cemcs.cas.cn/kyjz/202608/t20260804_8259089.html 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

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今日焦点：中科院团队在《细胞》（Cell）发表世界首个无剪接体内含子真核细胞，历时6年敲除酵母全部300个内含子，证明内含子并非真核细胞生存必需元件——这一基础研究突破为合成生物学"最小基因组"构建奠定关键基石。1.【新药审批】 事件：美国食品药品监督管理局（FDA）于8月6日加速批准Replimune公司溶瘤病毒疗法Tudriqev（vusolimogene oderparepvec, RP1）联合纳武利尤单抗，用于治疗既往接受抗程序性死亡受体1（Programmed Death-1, PD-1）抗体方案后疾病进展的不可切除晚期皮肤黑色素瘤成人患者。该批准基于1/2期IGNYTE研究数据，在91例疗效可评价人群中，客观缓解率（ORR）为24.2%，中位缓解持续时间14.1个月。此前FDA曾两次发出完整回应函（CRL），7月30日专家咨询委员会以10:3投票支持批准。 关注原因：历经两次CRL后终获批，验证了溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂在PD-1耐药黑色素瘤中的临床价值，也为Replimune确证性III期IGNYTE-3研究铺平了道路。2.【新药审批】 事件：药捷安康自主研发的全球首创多靶点激酶抑制剂捷恩泰（替恩戈替尼片，Tinengotinib）于8月6日获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往经成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR）抑制剂治疗后进展的晚期胆管癌。关键II期FIRST-08研究入组50例极致难治患者，ORR为28.0%，中位无进展生存期（PFS）6.0个月，中位总生存期（OS）20.7个月，18个月生存率51.8%。海外药企Relay Therapeutics等同类研究此前均宣告失败。 关注原因：全球首个专门攻克FGFR抑制剂获得性耐药的原创靶向药，打破了FGFR赛道长期由海外企业垄断的格局，标志着中国小分子创新药实现"全球独跑"。3.【新药审批】 事件：Moderna公司季节性流感信使核糖核酸（messenger RNA, mRNA）疫苗mFlusiva（mRNA-1010）获FDA批准，用于50岁及以上成人主动免疫。III期临床试验在11个国家入组超4万名受试者，与标准剂量活性对照疫苗相比，mFlusiva针对任何甲型或乙型流感病毒株引起的流感样疾病表现出26.6%的相对疫苗效力（rVE），其中A/H1N1、A/H3N2和B/Victoria谱系对应rVE分别为29.6%、22.2%和29.1%。 关注原因：这是FDA批准的首款季节性流感mRNA疫苗，标志着mRNA技术平台继新冠疫苗后，正式拓展至季节性传染病预防领域，对全球流感防控格局有深远影响。4.【临床进展】 事件：康诺亚生物（02162.HK）于今日（8月10日）公告，其自主研发的1类新药CM512注射液（靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin, TSLP）×白细胞介素-13（Interleukin-13, IL-13）双特异性抗体）治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的II期临床研究达到全部研究终点。CM512各剂量组疗效相当，给药第4周即快速缩小鼻息肉并显著改善鼻塞，一针疗效可维持半年。安全性方面，CM512组未发生严重不良事件，抗药抗体（ADA）发生率极低。公司将启动III期研究，用药方案明确为300mg，每24周一次。 关注原因：TSLP×IL-13双靶点双抗在CRSwNP中展现"半年一针"的差异化给药优势，若III期验证成功，有望大幅改善该慢性疾病的治疗依从性和患者体验。5.【临床进展】 事件：绿竹生物（02480.HK）于8月9日公告，其核心产品LZ901重组带状疱疹疫苗在中国进行的III期临床试验结果已于8月7日发表在国际学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）。该研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共入组26,039名40岁及以上受试者。结果显示：疫苗总体保护效力为91.6%（95% CI: 86.3%-95.3%），针对实验室确诊病例的保护效力为92.1%，针对带状疱疹后遗神经痛的保护效力达95.9%，安全性良好。 关注原因：LZ901成为首个将III期结果发表于Nature Communications的国产带状疱疹疫苗，保护效力数据与GSK的Shingrix（重组带状疱疹疫苗）处于同一水平，有望打破进口疫苗在该领域的市场主导地位。6.【企业动态】 事件：当地时间8月3日，核医学公司Curium Pharma与Lantheus Holdings正式签署合并协议，Curium以每股102.5美元现金收购Lantheus全部流通股，基础对价70亿美元，若2030年前达成销售里程碑，股东可额外获最高每股12美元或有价值权（CVR），总对价封顶80亿美元（约540亿人民币），创核药领域并购金额之最。Lantheus董事会全票通过，预计2027年上半年完成交割。 关注原因：这是核药赛道史上最大并购，Curium补齐Lantheus的PSMA-PET诊断入口（Pylarify），Lantheus获得Curium的核素供应链和放射配体治疗管线，合并后将构建覆盖70国的诊疗一体化核药平台，重塑全球核药竞争格局。7.【企业动态】 事件：8月4日，康宁杰瑞生物制药宣布与美国AI制药公司Pathos AI达成授权许可协议，将全球首创TROP2/HER3双特异性抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）JSKN016的海外权益授予Pathos AI。康宁杰瑞可获得1.25亿美元不可退还首付款及最高20.93亿美元里程碑付款，加上分级特许权使用费，交易潜在总金额超22亿美元。同日，Pathos AI还宣布与阿斯利康（AstraZeneca）达成合作，引进一款新型雌激素受体α（ERα）蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）用于ER+/HER2-乳腺癌。 关注原因：一日双交易的AI制药公司Pathos AI通过AI平台Foundry识别并推进被低估的临床资产，JSKN016是首个通过AI平台筛选后达成重磅BD的中国双抗ADC，标志着AI驱动药物BD正成为新的价值增长点。8.【企业动态】 事件：药明康德于8月9日公告，美国哥伦比亚特区联邦地区法院于8月7日批准公司就美国国防部1260H名单认定提出的初步禁令动议，使公司在司法挑战期间免受该认定的即时不利影响。法院首席法官在裁决中指出，"药明康德已经证明，其被列入相关名单的决定很可能属于武断和反复无常的行政行为"。与此同时，公司此前披露的2026年上半年业绩全面超预期：营收288.97亿元（同比+38.9%），归母净利润110.8亿元（同比+29.4%），在手订单664.3亿元（同比+25.2%）。全年收入指引由513-530亿元大幅上调至585-605亿元。杰富瑞、中金公司分别将A股目标价上调至165元、167元。 关注原因：法律层面初步扫除1260H制裁阴影，业绩层面验证全球CXO产业链高景气仍在加速，药明康德作为行业龙头正经历"业绩+估值"双击修复。9.【政策法规】 事件：国家药监局药品审评中心（CDE）"先锋计划"于8月7日正式截止意见征集，该计划旨在推进类器官、器官芯片等新方法学（New Approach Methodologies, NAMs）在药物研发中的研究和应用试点。NAMs以不依赖传统动物试验、以人类生物学相关性为导向，可大幅压缩新药研发周期与成本。此前在今年3月，类器官和器官芯片已被纳入国家"十五五"规划，2026年该赛道已公开披露的融资金额已超过2025年全年总和。CDE强调现阶段NAMs数据仅作为注册辅助证据，尚不能完全替代动物试验。 关注原因："先锋计划"是CDE首次系统性推进NAMs试点的政策信号，虽短期仍为辅助定位，但标志着中国药品审评体系开始向减少动物试验、拥抱人类相关性的新范式转型，对类器官/器官芯片产业链是重大政策利好。10.【学术前沿】 事件：国际学术期刊《细胞》（Cell）于今日（8月10日）在线发表中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周金秋团队的最新成果——世界首个无剪接体内含子的真核细胞。研究团队历时6年，利用单条染色体酿酒酵母模型，通过"分头施工、重组拼装"策略，成功敲除全部300个内含子。该"零内含子"酵母细胞依然存活，但生长速度明显变慢，核糖体生成量下降70%-80%。团队进一步删除剪接体核心组分后，细胞生长与未删除剪接体时几乎无差异，直接证明：剪接体的主要功能就是清除内含子，一旦内含子被移除，剪接体便不再是细胞存活的必需"机器"。 关注原因：这项"好奇心驱动"的基础研究回答了生命科学领域一个长期悬而未决的根本问题，为内含子起源与演化研究提供了前所未有的实验平台，也是合成生物学构建"最小基因组真核细胞"的关键里程碑。