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100 项与 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 相关的临床结果
0 项与 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 相关的专利(医药)
引言肺泡2型(AT2)细胞是肺泡上皮的干细胞。先前的遗传谱系追踪研究报道了损伤后AT2细胞的多个细胞起源。然而,传统的基于Cre-loxP的谱系追踪存在非特异性标记的局限性。2024年4月4日,国科大杭州高等研究院/中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌团队在Cell 在线发表题为“Tracing the origin of alveolar stem cells in lung repair and regeneration”的研究论文,该研究引入了一种双重组酶介导的交叉遗传谱系追踪方法,能够在肺稳态、损伤和修复过程中精确研究AT2细胞的起源。该研究发现AT1细胞处于终末分化状态,在肺损伤和修复后不向AT2细胞分化。club细胞、细支气管肺泡干细胞(BASCs)和现有的AT2细胞的独特而同时的标记揭示了它们在损伤后对AT2细胞的确切贡献。在机制上,Notch信号抑制促进BASCs,但在肺修复过程中损害club细胞产生AT2细胞的能力。这种交叉遗传谱系追踪策略具有更高的精度,使得能够阐明各种上皮细胞类型在损伤后肺泡再生中的生理作用。维持肺泡结构和功能的完整性对于肺的正常稳态和功能至关重要在结构上,肺上皮由气管、细支气管和肺泡区组成。肺上皮干细胞/祖细胞参与肺稳态的分子机制的鉴定为肺损伤后的修复和再生提供了宝贵的见解。不同类型的干细胞/祖细胞存在于其局部上皮结构中,对肺损伤后的维持和修复至关重要。club细胞和神经内分泌细胞已被确定为细支气管驻地祖细胞,参与损伤后细支气管再生。肺泡区由肺泡1型(AT1)细胞和AT2细胞组成,前者负责气体交换,后者被认为是在稳态和损伤后能够自我更新并分化为AT1细胞的干细胞。此外,据报道,在细支气管肺泡-导管交界处存在一种称为细支气管肺泡干细胞(BASCs)的多能干细胞群,它们参与肺损伤后细支气管和肺泡上皮的修复。最近的多项谱系追踪研究提出了一种新的模型,即AT1细胞也可以作为各种肺泡损伤后肺泡上皮再生的细胞来源。Jain等人使用Hopx-CreER工具报道,在肺切除术(PNX)损伤后的肺中,Hopx+ AT1细胞约占AT2细胞的9%。此外,在高氧诱导的肺损伤过程中,成人和新生儿肺中再生的AT2细胞中,Hopx+ AT1细胞分别占10%和30%。这一关键工具也被用于最近的一项研究,该研究表明,分化的AT1细胞中KRAS(G12D)的表达将它们缓慢且异步地重新编程为AT2干细胞,而AT2干细胞反过来继续产生惰性肿瘤。虽然Hopx基因在胚胎(E)第13.5天左右指定AT1祖细胞,但Hopx+ Sftpc+双电位祖细胞在产前和产后阶段继续存在。谱系追踪研究进一步表明,这些双电位祖细胞在肺泡发育过程中可以分化为AT1和AT2细胞。值得注意的是,有一组AT2细胞被Hopx-CreER工具意外标记。因此,重新评估Hopx-CreER工具的特异性以及阐明AT1细胞在肺修复和肿瘤进展过程中的确切命运至关重要。模式图(Credit: Cell)除了AT1细胞外,Scgb1a1+club细胞也被报道为博莱霉素诱导的肺损伤后再生AT2细胞的祖细胞。通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)鉴定的club细胞的H2-K1high (MHC-I+)亚群,被认为是再生AT2细胞的主要祖细胞。此外,使用Scgb1a1-CreER工具对club细胞进行遗传追踪表明,club细胞可以迁移出细支气管区域,并在博来霉素损伤后再生肺泡上皮。然而,由于体外移植和体内非特异性遗传追踪的局限性,争议仍然存在。先前的研究对Scgb1a1-CreER的非特异性标记提出了担忧,Scgb1a1-CreER除了对club细胞外,还对AT2细胞和BASCs的一个亚群进行了异位标记考虑到AT2细胞和BASCs是损伤后新AT2细胞的祖细胞,Scgb1a1-CreER工具的非特异性标记可能强烈干扰club细胞命运的解释。因此,关于AT1细胞和club细胞在肺修复和再生过程中对AT2细胞的确切作用存在争议,需要替代的遗传策略来特异性地同时针对这些不同的细胞群。该研究开发了双重组酶介导的交叉遗传策略,并对肺修复和再生过程中AT2细胞的细胞起源进行了全面的研究。交叉遗传谱系追踪结果揭示了肺泡修复过程中AT2细胞更新的起源和机制,为肺再生和潜在的疾病治疗提供了新的见解。该研究报道的新策略可广泛用于研究组织发育、再生和许多其他情况下的不同细胞起源和细胞命运。原文链接https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00302-7责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗?科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述
引言骨被认为是为数不多的无纤维性瘢痕愈合的组织之一。骨膜的外层覆盖着纤维组织,其在骨形成中的作用尚不清楚。2024年3月29日,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周波及邹卫国共同通讯(刘逸铭、唐新宇及舒慧是论文的共同第一作者)在Developmental Cell 在线发表题为“Fibrous periosteum repairs bone fracture and maintains the healed bone throughout mouse adulthood”的研究论文,该研究开发了一种系统来区分小鼠形成层骨膜和骨髓中的纤维层骨膜细胞(FL-PCs)和骨干/祖细胞(SSPCs)的命运。该研究发现FL-PCs不参与稳态成骨,而是在骨折愈合过程中形成纤维软骨骨痂的主体。此外,FL-PCs在骨折后侵入形成层骨膜和骨髓,形成新的SSPCs,在成年期继续维持愈合的骨骼。FL-PCs衍生的neoSSPCs表达的成骨特征基因水平较低,与先前存在的SSPCs相比,其成骨分化活性较低。与此一致的是,愈合的骨头比正常的骨头更薄,形成更慢。因此,纤维骨膜成为骨折后骨的细胞来源,并永久性地改变骨的性质。骨膜由外层纤维层和内层形成层组成,对骨骼生长和修复至关重要。外层是致密的不规则结缔组织,其已知功能是为骨骼提供结构支撑,并将骨骼和肌肉连接在一起它主要由胶原纤维和成束的分散的细长成纤维细胞组成内层细胞密度较高,含有成骨细胞、破骨细胞和基质细胞通过直接形态学检查,或通过评估H3-胸腺嘧啶或溴脱氧尿苷(BrdU)与DNA的结合,对骨膜细胞增殖的研究表明,增殖细胞主要位于内层。体外培养的骨膜外植体内层仅形成新软骨和成骨细胞,外层仅形成成纤维细胞。因此,内层一直被认为是骨膜的唯一成骨层。多种解剖上不同类型的骨干/祖细胞(SSPCs)与软骨内骨的维持和修复有关。生长板上的软骨细胞是发育过程中骨骼生长的主要贡献者,而Lepr+骨髓基质细胞(BMSCs)是成年期骨骼维持的主要贡献者。骨膜成骨细胞由骨膜局部SSPCs形成。来自骨髓(BM)和骨膜的SSPCs均参与骨折后骨再生;然而,不同SSPC亚群在骨折愈合过程中的确切分工尚不清楚。模式图(Credit: Developmental Cell)通过遗传谱系追踪确定SSPC功能的一个主要挑战是,单个基因似乎不足以特异性标记纯骨骼干细胞或基质细胞群。用于标记骨髓间充质干细胞的Cre等位基因经常标记一些骨膜间质细胞(PSCs),反之亦然,使追踪数据的解释复杂化。骨膜的外层和内层从来没有基因上的分离。采用Pdgfra-CreER 和Osx-Dre的正交组合,作者开发了SSPC同步示踪系统(SSPC simultracer)来区分骨髓间质干细胞、形成层骨膜细胞(CL-PCs)和纤维层骨膜细胞(FL-PCs)的命运。包括Pdgfra+ Osx+细胞,用Tomato标记BM和骨膜内层有SSPCs和骨系,而Pdgfra+ Osx-细胞(ZsGreen标记)在骨膜外层包括成纤维细胞。该研究提出靶向成纤维细胞激活可能潜在地改善愈合骨的质量,尽管它可能会延迟愈合过程。原文链接https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.019责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗?科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述
引言复杂中枢神经系统(CNS)疾病的有效治疗需要具有多药理学和多功能的药物,然而设计这样的药物仍然是一个挑战。2024年3月28日,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究组联合上海科技大学iHuman研究所程建军研究组,上海药物所徐华强研究组共同在Cell 在线发表题为“Flexible scaffold-based cheminformatics approach for polypharmacological drug design”的研究论文,该研究提出了一种基于柔性支架的化学信息学方法(FSCA),用于合理设计多药理学药物。FSCA涉及使用不同的结合姿势将柔性支架安装到不同的受体上,例如IHCH-7179,它在5-HT2AR处采用“弯曲”结合姿势作为拮抗剂,在5-HT1AR处采用“伸展”结合姿势作为激动剂。IHCH-7179通过阻断5-HT2AR治疗精神活性症状和激活5-HT1AR缓解认知缺陷,在减轻小鼠认知缺陷和精神活性症状方面显示出有希望的结果。通过分析胺能受体的结构,研究人员确定了两个特征基序,即“激动剂过滤器”和“构象塑造器”,它们决定了配体的结合姿态,并预测了胺能受体的活性。有了这些基序,FSCA可以应用于设计其他受体上的多药理学配体。中枢神经系统(CNS)疾病是复杂的,通常涉及多种危险因素和基因。因此,靶向多个靶点的药物往往更有效,这突出了多药理学对实现卓越疗效的重要性例如,抗精神病药物如氯氮平(Clozaril)和阿立哌唑(Abilify)通过与多个G蛋白偶联受体(GPCRs)相互作用来发挥其治疗作用。在过去的十年中,已经确定了150多种不同的人类GPCR的结构,导致GPCR药物发现活动的增加。基于结构的药物设计(SBDD)和计算机虚拟对接是药物发现的常用方法,但这些方法主要集中在单一靶点上,使得药理学性质不可预测合理设计多药理学配体必须考虑不同的激活和调节模式,每个受体可以结合一个混杂配体。虽然使用GPCR结构的前瞻性虚拟筛选已经成功,但预测配体的功能效应仍然具有挑战性。麦角酸二乙胺(LSD)和非典型抗精神病药物提供了一个很好的例子,多药理学和内在功效在多个靶点。LSD的麦角碱环系统占据保守的正位口袋,对氨基GPCR具有高亲和力和多药理学特征。LSD是许多5-羟色胺受体的有效激动剂,特别是5-HT2A受体,该受体主要在皮质锥体神经元中表达,激活后可引起幻觉。相反,具有5-HT2AR拮抗活性的非典型抗精神病药物通常用于治疗精神病症状。氟苯基是许多非典型抗精神病药物的特殊基团,为它们提供理想的多药理学特征和5 -羟色胺和多巴胺受体的拮抗剂活性。痴呆症相关精神病(DRP)目前缺乏批准的药物治疗,用于治疗这些疾病的非典型抗精神病药物可导致认知功能显著下降。然而,5-HT1AR在调节应激、情绪和认知的大脑区域中高度表达,该受体的激动剂具有促进认知的作用和抗精神病作用。5-HT1AR和5-HT2AR的活性是许多5-羟色胺类致幻剂和非典型抗精神病药的作用机制的基础。鉴于此,抑制5-HT2AR和激活5-HT1AR的双功能化合物具有潜在的协同治疗作用。值得注意的是,通过Exscientia和Sumitomo Dainippon Pharma合作发现的DSP-0038目前正在进行临床试验,用于治疗阿尔茨海默病相关精神病和痴呆症的行为/心理症状。然而,设计这样的双功能化合物仍然是一个重大的挑战。模式图(Credit: Cell)为了解决这一挑战,作者引入了一种灵活的基于支架的化学信息学方法(FSCA),该方法专门用于生成双功能配体,同时靶向DRP和精神分裂症相关的5-HT1AR和5-HT2AR。FSCA首先识别受体对的激活和拮抗相关口袋。然后,它利用化学信息学来寻找能够适应这些口袋的构象柔性支架。最后,通过计算对接和实验验证对得到的命中点进行了验证。利用这种方法开发的IHCH-7179作为5-HT1AR的平衡激动剂和5-HT2AR的拮抗剂,在各种临床前精神病和认知小鼠模型中显示出显著的疗效。IHCH-7179可以作为一个模板来阐明化学型特异性识别的基础,并指导未来的多药理学药物设计工作。原文链接https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00237-X责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗?科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述
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