CAS Center for Excellence in Molecular Cell Science

4.17知识分子The Intellectual撰文 | 严胜男 张天祁 ●                  　●                   　●复旦大学附属华山医院教授、新基石研究员徐文东最初的起点，是病房里病人瘫痪的一只手，他想搞清楚一个奇怪的现象，“神经移位手术后，我去触摸他的左手，他右手也有感觉。”徐文东很疑惑，既然两只手的运动能力是分开的，为什么感觉没有分开？“神经还没长好”，这是临床上的通用答案，但徐文东不信，“我觉得这个解释有点牵强。”问题的锋芒，最终指向了诺贝尔奖的经典理论。1981年，诺贝尔生理学或医学奖授予分脑研究，确立了“大脑左右分工”的经典理论，成年人的大脑结构稳定、功能定位清晰：左脑控制语言和右侧运动，右脑控制情绪和左侧运动。徐文东的动物实验却指出，这个结构并不牢固。实际上，运动和感觉在大脑皮层激活的区域不同，二者的神经元表现出完全不同的“可塑性。半边脑完全可以同时控制双手的感觉。他的下一步实验更为激进：切断小鼠两侧大脑的连接桥梁，观察是否运动也可以只由半个大脑控制两只手。对于这个大胆和创新的实验，徐文东的自我评价也是“匪夷所思”。结果证明，半边脑确实可以管双手的运动，这让脑外伤、脑中风、偏瘫的患者，有了恢复运动的希望。这极大地挑战了左右脑功能分工的经典理论。而这个挑战，并不是在会议现场提出的质问，也不是在论文中进行的隔空论战，而是从一位医生在病人床边，仔细地、一点点地发现端倪开始的。“对病人要有无上的同情心。”徐文东说。教科书上的结论固然精炼，但病人的需求往往具体而复杂。要真正回应这些需求，必须敢于推翻传统的认识。复旦大学附属华山医院教授、新基石研究员徐文东前沿探索的本质是以好奇心驱动的破坏性重构，在未知的界面雕刻新的可能性维度。同为新基石研究员的中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员（原生化细胞所）刘默芳，则把新的可能放在哺乳动物精子发生过程中的未解之谜“减数分裂”上。她决定再次跨入一个全新的领域，正如她36岁那年不顾一切进入陌生的非编码RNA领域，花了十年又重新站到国际舞台上，用刘默芳的话说，“相当于重新做了一轮博后”。减数分裂被视为细胞生物学领域“皇冠上的明珠”，承载着人类生殖奥秘的核心。这一过程不仅是染色体精准分配与遗传多样性产生的关键机制，更是可能解释全球过半男性不育病因不明的潜在突破口。然而哺乳动物精子发生的独特性，如长达数周的减数分裂周期、睾丸特异微环境依赖等，使得体外重建精子发生研究系统举步维艰，现有模型无法模拟体内三维染色质动态，导致关键调控因子的作用网络仍隐匿于迷雾中。刘默芳身上有一些注定能成功的特质，一种野草般的生命力，一个敢想敢要敢做的人，甚至都不知道这样的能量怎么会出现在一个蘑菇头、身材娇小、面容温和的女性身上。刘默芳说， “我从不畏惧再出发，挑战另一个更难的难题”。北京大学化学学院教授马丁的梦想之一，是实现碳氢资源的循环，助力可持续发展。他开发的新型制氢催化剂，反应过程不产生二氧化碳，还同时能生成乙酸这类化学原料，比传统醇类高温重整制氢更节能。挑战诺奖理论，挑战自己，挑战未知的可能性，在这个诞生于3年前的 “新基石研究员项目”聚集了一群对于未知世界有无尽的好奇心的人。这个聚焦原始创新、鼓励自由探索的新型基础研究资助项目诞生于2022年，腾讯公司宣布10年内出资100亿元人民币，稳定资助200-300位雄心勃勃、年富力强、敢于担当、敢于在人类未达之境中全力以赴探索的中青年科学家，潜心基础研究，实现“从0到1”的原始创新。在徐文东眼里，这群人“有非常强的责任感，也有荣誉感；自己特别刻苦，灵性又高，有科学的好奇心，热爱科学，坐下来一谈，溢于言表，就是一批做science的人”。北京大学教授、新基石研究员马丁（中）及其团队01做不可能的事作为拓荒者，失败、煎熬、被否定也是常态。比起手术和科研里的难题，让徐文东更痛苦的事情是“没有观众”，站在交叉前沿的“源头创新”，竟一时间难找同行评议。十多年里他把研究成果投给全球各大期刊，接到了至少五六十次的拒稿。等着等着，一些学生开始绝望，发不了文章，毕不了业。就连他自己也开始怀疑这个方向是否正确。别人依旧停留在传统的“换神经通路”思路去理解他的工作，他反反复复跟人解释，“我们将神经接到了连着大脑的核团，把下面的分支信息都能汇过去，就像是接长江源头和接黄浦江的区别”，接黄浦江是“换通路”，接长江源头就是上升到“换大脑”了，站位高度完全不一样。就连一些顶级的神外科专家一开始都不能理解其中的逻辑。在没有观众的赛道，他拼尽全力带着人往前跑，抓住一切机会去宣传，办学习班、在学术交流展会上“推销”，培养自己的观众。直到2018年《新英格兰医学杂志》报道了他的工作——“用治疗外周的手段治疗中枢，这是一个全新的、创造性的途径”，也成为该刊第一篇中国学者独立完成的外科新技术原创论著。后来，徐文东的成果也获得了国家科技进步一等奖（2023年）。文章发表后的第二年，徐文东在华山医院主办了脑卒中管理论坛，《新英格兰医学杂志》的主编也来参会，他笑着问徐：为什么办学习班？这个手术只有你会，大家都来找你做，不是挺好的吗？徐文东说，我一个人怎么做也做不完，单中国就大概有3000万患者，全世界上亿，我们有责任把这个技术传授出去，让更多的患者受益。北京大学国际数学研究中心教授董彬是新基石研究员第二期成员，最近他把AI for Mathematics新增进他的研究计划，希望能把数学中那些繁琐的机械化的部分用人工智能替代掉。在董彬看来，数学是一种描绘自然界规律的语言。借助人工智能，数学家可以摆脱过去修补漏洞、架设桥梁的繁琐工作，将精力投入到创造全新“词汇”和发展崭新“语法”之中，从而使更多自然现象能够得到精确的数学刻画，推动数学及其应用领域的无限发展。这正是“AI for Math”的终极目标。他甚至推测，“今年或是明年就会有一些数学的猜想被人工智能完成，要么是人工智能独立完成，要么是数学家在人工智能帮助下来去完成”。北京大学教授、新基石研究员董彬不过在2023年，他和同行们谈论起这个话题时，很多人觉得他在talking crazy，但把这几年大模型的发展路径一一拼起来，从预测下一个token与人类逻辑推理的关联，从强化学习到形式化验证，让他对AI for Mathematics有了异常强烈的信念。他说，“我更想试试，即便是南墙，我也要真的撞上去，看看它真的是墙还是纸”。植物与微生物间隐藏着一组“公平贸易条约”，中国科学院分子植物科学卓越创新中心研究员王二涛找了十年。上个世纪人类在农业领域最伟大创举之一，是哈伯发明的合成氨反应，化肥工业实现了现代粮食产量的跨越发展，养活了60亿人口的同时，也带来了大量的温室气体排放和环境污染，更重要的是，栽培作物与微生物共生功能严重退化，土壤碳库稳定性下降。王二涛想要解析植物与微生物共生的机制，帮助植物更高效地生长。他参加首期新基石研究员项目答辩，向评委们介绍他的大目标时，有评委挑战：“这个肯定是做不成的吧！”毕竟，这个问题——植物与有益微生物建立共生关系的同时抵御有害微生物的侵害——曾在2019年被国际分子植物与微生物互作学会列为排名第一的科学难题。王二涛有些倔强，他说，“我们能做出来，我们有比较多样的策略愿意尝试”。发现脂肪酸是他研究的第一个重大突破，植物向菌根真菌传递碳源的主要形式不是碳标定实验中的糖而是脂肪酸，这推翻了传统教科书中的“糖”理论，整个领域的综述文章和教材都因此而改写。他还发现了植物界一条精巧且明确的规则——“短链友好，长链危险”，这是双功能受体OsCERK1刻在基因里的密语。病原菌的“衣服”上有许多长链的几丁质，比如CO7、CO8，这样的“身份证明”一旦被OsCERK1识别就会启动免疫反应。而共生菌除了有长链几丁质，在特定的环境下还会释放短链的几丁质分子CO4和CO5，这是病原菌所没有的。在营养充足的时候，受体与病原菌结合能力更好，优先启动抗病，抵抗病原侵染；而在低磷环境时，植物则会给菌根发一个“我要共生”的信号，它开始释放大量的短链几丁质，被受体识别后开启共生，高效吸收磷营养。中国科学院分子植物科学卓越创新中心研究员王二涛及其团队但这些还不够，我们并不清楚为什么受体遇到长链就启动了免疫，遇到短链就启动了共生。植物决定拿多少碳来换取菌产生的氮和磷的营养？它会不会亏本，什么时候终止交易？王二涛想要通过理解这些问题更好帮助农作物的高效摄入营养和高效抗病。他在禾本科和豆科植物中并行这项研究，因为100年前人们发现的豆科植物的独有本领——根瘤固氮，把根瘤菌纳入禾本植物的“朋友圈”，是无数植物学家的梦想。02从闯入者到引领者“我从来不跟风，而且最后变成别人跟我”，刘默芳谈到她的三次华丽转身时说道。决定闯入精子发生领域时，她只花了一天。在这之前她做大肠杆菌和酵母的转录调控，没有接触过任何哺乳动物系统和非编码RNA的工作。那时她36岁，决心放弃国外的工作回国。占据人类基因组转录产物约98%的非编码RNA，是一类不编码蛋白质。作为基因组调控网络的“核心枢纽”，它通过多层次调控参与细胞分化、发育编程和应激响应等关键生命过程，并与多种人类重大疾病发生发展密切相关。其中，piRNA（Piwi-interacting RNA）是一种与Piwi蛋白结合的特殊非编码RNA，主要存在于生殖细胞中。piRNA如同手持精密识别器的“守门员”，与其搭档Piwi蛋白形成全天候巡逻队。这对黄金组合构建的“遗传防火墙”，能通过碱基配对的分子密码本，精准锁定那些企图在DNA链条上“插队”或“跳槽”的转座子分子，维持基因组和遗传稳定性。但不是所有piRNA都匹配到转座子序列，这些例外分子是否还有别的生物学功能？这是一个全新的方向，包括华人科学家林海帆等多个团队的那些同期报道后，刘默芳抓住了她今后二十年的研究课题。闯入别人的领域不是一件容易的事，她花了十年，直到46岁那年才又一次站到国际舞台上。十年间，她被Science、Nature、Cell接连拒稿，用超出要求的大量的实验证据来回应审稿人的质疑，但都因为没有过往信誉积累而被审稿人否决。她几乎是在这个领域中突然冒出来的，以致于她2016年第一次在国际顶会EMBO piRNA Workshop上作报告时，很多小同行来问她，“ Where you from？”，她说“I’m from China”。然后对方笑了，显然刘默芳未能理解他们的意思：你是从哪个实验室出来的？这一次她说，“ I grow up by myself，and I started from zero”。她的工作一步步刻画了piRNA在精子细胞中的“劳模”地位。她从两个piRNA表达高峰的线索入手，第二个高峰指向精子细胞从圆形向蝌蚪状转化的过渡阶段。为了在2亿个竞争对手中杀出重围，精子细胞只能不断“卸货”，压缩成一支“移动硬盘”，保持高速的运动能力。她们发现，卸下来的这些信使RNA都会被“清洁工”piRNA清理干净。“守门员”和“清洁工”远不是piRNA的全部，他们又找出了5对例外：piRNA的表达并不影响对应信使RNA的含量，相反还会引起所编码蛋白水平的升高。她们在精子的“移动硬盘”中找到了答案，piRNA是帮助沉睡的硬盘重新启动，激活翻译的关键分子。在这条道路上，她还发现了另一个激活精子细胞翻译的能手FXR1蛋白。每一次小同行会议，刘默芳都会发现上一次报告的工作影响着其他人的研究，他们在不同物种、不同蛋白中验证她的结果，而她早已抽身前往自己下一站。刘默芳及其团队在实验过程中探究男性不育的原因她说希望做 “上天入地”的研究，既能够回答生命科学中最基础、最根本的科学问题，也要跟人类的生命健康联系起来。目前他们的成果已有临床应用转化意向，其研发的“诊断Piwil1基因突变导致的男性不育的方法及试剂盒”已于2018年获得专利。她介绍道，“男性不育是一个多基因的问题。从小鼠模型来讲，600多个基因中任何一个突变都会导致雄性不育。临床上有58.2%的患者都被鉴定为不明原因，但并不是没有原因，只是我们不知道而已。全球从事这个领域的科学家都在努力，或许数年后我们就可以把这个比例缩小到30%甚至更低”。“上天入地”是科学家给予这个世界最美好的祝福。03她决定5年内不再申请其他经费拿到新基石资助后，刘默芳今年给自己立了一个flag：五年内不再申请其他经费，潜心解决雄性生殖细胞减数分裂这个大问题。她不想再去挤占其他研究人员拿到经费的概率。刘默芳团队的研究工作主要依靠小鼠模型，非常“烧钱”。成为“新基石研究员”的2023年，她正在为经费发愁——几个重点课题全部结题了，年初她对了一下账，所剩经费最多还能支撑实验室1年的运转。拿到新基石研究员的资助，对她是一个转折。“对我来说，真的是坚定了我转型往前跨一步的决心和勇气，给了我底气，”刘默芳说。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员刘默芳实验类每人每年资助500万元，理论类每人每年资助300万元；连续资助5年，到期还可以申请续期。第二期新基石研究员、清华大学能动系教授孙超告诉《知识分子》，即便是今天，这个资助手笔仍然会一次次震惊自己的国际同行们，他们反复确认——你确定是这个数字？并且不需要考核你？他们还告诉孙超，国际上现在这种机会是非常少的，“真的羡慕你们在中国有这样的机会”。入选新基石研究员的那天，孙超的团队无比振奋。“这是我们团队一起得到的东西，而不仅仅是我们研究员，这种自豪真的很难形容”。他对整个团队承诺，“这是我们共同努力的结果，我会把每一分钱都花在你们身上，都花在实验室上”。许多研究员在谈到新基石资助带来的改变时，会不约而同地提到一个词：安心。对许多科学家来说，安心意味着一种久违的、自下而上的科研自信。他们知道，在未来5年甚至10年的时间里，他们可以不必被项目终止的风险所困扰，也不必在研究路径上反复妥协，去迁就评审的偏好。“新基石研究员项目是一个给你极大安全感的项目。”董彬说，“它长期稳定的支持，使得你有非常强的战略定力，可以去思考真正大的问题”。马丁现在研究催化的机制，按他的说法这是“吃力不讨好”。多相催化的机制极为复杂，反应过程难以观测，需要团队花费大量时间精力去设计全新的反应器，建立瞬态动力学模型。和更容易发表成果的研究方向相比，这样的工作往往“产出”不高，甚至发文章都非常困难。更深层次的改变在于心态。新基石的支持让科研得以“慢下来”，让研究员可以不急着交出“成果”，而是去做那些过去只敢在心中构想的课题，那些重要、困难，往往没有即时回报的工作。“这是新基石的魅力。没有一个特别大的任务压在你头上，让你每年必须完成。你觉得重要的方向就可以去做，甚至暂时做不到也没关系”，马丁说，这正是他心中理想的科研状态。 04同一个名字孙超的实验室里，挂上了”新基石科学实验室”的牌子。他对此很是骄傲，“每个实验室都挂了新基石科学实验室的牌子和海报，我要让每个在里面工作的人，都觉得他是新基石科学实验室的一份子。”三年来，“新基石”早已不仅是一个资助项目的名字，它所代表的，更是一个拥有某种共同气质的科学家群体。他们少有急功近利的冲动，更愿意把时间花在长期问题、艰深命题和方法上的打磨。截至2024年，已经有104位杰出科学家成为“新基石研究员”。2025年4月15日，新一期新基石研究员项目开启申报，在满足宁缺毋滥的评审原则下，今年项目计划资助不超过35人，其中6个名额用于资助青年科学家（男性不超过40周岁，女性不超过43周岁）。这群有着相似气质的科学家，因为“新基石研究员”项目有了共同的精神坐标，也有了共同的身份标识。徐文东在他的办公室和实验室，各挂了一块“新基石实验室”的牌子。孙超郑重地在每封邮件的署名处加上“新基石研究员”的头衔，他说：“这件事情是非常骄傲的”。荣誉没有让科学家们忘记初心。拿到2500万的资助后，被问起“接下来怎么做”时，徐文东的感受是“压力更大了”。压力来自于自由度。新基石给了作为PI的徐文东绝对自主权，可以按照自己的想法组队做科研。徐文东描述，这种模式和过去大项目完全不同，以前再大的项目，也有顶层设计，有整体框架、有任务书、有子课题，科学家扮演的更多是执行的角色。“现在反而是自己给自己压力，到底要做什么，怎么做，值不值得做？”这种从“做事”到“探索”的转变，对徐文东来说也是一次自我更新。他开始追问，怎样才能真正做到新基石项目的“从0到1”？“这个项目鞭策我要做一点不一样的事情，不是技术的简单叠加，或者买个一两千万的设备”。徐文东说。在徐文东看来，这种探索的压力，是自由的代价，也应是所有新基石研究员的共识。刘默芳也有同感，“这是一个非常高的荣誉，同时也是责任和担当”。成为新基石研究员后，她说，“这一年来我对自己的要求前所未有的高，不能辜负新基石对我们的支持”。自由探索的热情不只出现在研究员身上。两年前，刚拿到新基石支持时，孙超没想过这块牌子会成为团队里最被看重的存在。新基石的认可不仅让每一位成员感到自豪，也实实在在改变了实验室的面貌。孙超现在带了一波“很优秀的年轻人”，包括非常优秀的研究生加上多位具有不同学科背景的博士后，科研条件哪怕在国际上也是“令人羡慕”的水平。清华大学教授、新基石研究员孙超及其团队这种变化不只发生在孙超的实验室。马丁回忆道：“以前我招的人，都是多相催化领域的，但做废塑料转化的话，需要更多化学里其他学科的，比如有机或者高分子背景的研究者参与。有了新基石的支持，我们有可能招到这些跨方向的研究生或博后。他们对化学的理解，也大大促进了我们对废旧塑料解聚的过程的理解。我们的心得是必须学科交叉，最后才有可能产生新的火花，才能有创新点，才有可能更快地推动研究进展。”王二涛的团队里，做微生物的、做植物的、做生态的、做AI计算的不同背景的成员多了起来，形成了天然的交叉融合。许多成员之所以选择加入这些团队，不仅仅是因为工作条件好，更是因为他们认同新基石所代表的科研理念与氛围。孙超直言不讳：“新基石就是我们的核心吸引力。没有新基石，要吸引这么多优秀的博士后真的很难，组建这种质量的团队几乎是不可能完成的任务。”这些科学家的自律与热情，以及更多新基石实验室成员的共鸣，正是“选人不选项目”这一理念的回响。新基石在项目设计之初，便确立了“选人不选项目”的原则。中国科学院院士、“新基石研究员项目”科学委员会委员潘建伟曾经借用陈省身先生的话，说，如何资助好的科学？就是把最好的人选出来，给他们足够多的资源，让他们自由地去探索真正感兴趣的科学问题，这些科学家会自己把压力给到自己。三年过去，这一理念逐渐生根发芽。一个以科学问题为导向、不以短期产出为目标的科研共同体，正在缓慢成型。回忆入选新基石研究员的经历时，孙超曾说：“我觉得这是我人生的高光时刻。”这份高光，如今也正投射在越来越多志同道合者的身上。从最初的一块牌子，到一支支逐渐壮大的团队，再到研究员们内心那份自觉的责任感和认同感，新基石为学术界带来的，远不止腾讯承诺的100亿资助。附：2025新基石研究员项目申报指南亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！  请戳上图卡片添加星标关注《知识分子》视频号get更多有趣、有料的科普内容END

点击蓝字 关注我们2025年4月3日，复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授团队联合北京大学肿瘤医院、中国科学院上海药物研究所、上海长海医院、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，历时五年研究，成功绘制全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱，并根据图谱突破性提出这种“沉默肿瘤”的分子分型框架、预后模型和靶向-免疫治疗新策略，为临床精准诊疗提供了重要依据。国际顶级肿瘤学期刊《癌细胞》（Cancer Cell）同日发表该项重要研究成果，题为“Proteogenomic characterization of non-functional pancreatic neuroendocrine tumors unravels clinically relevant subgroups”，影响因子为48.8分。“沉默”的无功能性胰腺神经内分泌瘤缺乏精准治疗依据神经内分泌肿瘤起源于神经内分泌细胞，这种细胞遍布人体各处，胃、肠、胰腺等消化系统最常见，在我国患者中发生在胰腺部位的最多。胰腺神经内分泌瘤是发生在胰腺的第二大常见肿瘤，约90%为无功能性。这类无功能性胰腺神经内分泌瘤早期没有症状，因而也被称作“沉默的肿瘤”。其中约半数患者确诊时已发生转移，特别是肝转移，且接受根治手术后也有不少患者容易复发，在临床上缺乏有效预测预后的分子标志物，综合治疗疗效有待提高。更关键的是，胰腺神经内分泌瘤的复杂性如同一部加密的“天书”，其高度异质性和治疗困境长期困扰医学界，进而导致无功能性的胰腺神经内分泌瘤缺乏精准治疗依据，患者术后是否需要辅助治疗和随访周期并不确定。此外，现有的药物治疗方案，多数仅能改善患者的无进展生存期，对总体生存期的改善有限。因此，亟需对无功能性的胰腺神经内分泌瘤的分子机制进行深入研究。绘制全球首张“全息图谱”，破解沉默肿瘤“终极密码”历时五年攻关，虞先濬教授团队联合多中心研究团队，整合基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组四种组学数据，绘制了全球首个无功能性胰腺神经内分泌瘤蛋白基因组学全景分子图谱。团队通过对108例中国无功能性胰腺神经内分泌瘤患者开展全外显子组、转录组、蛋白质组及磷酸化修饰组的多维度整合分析，绘制出全景分子图谱，揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突变通过干扰染色质结构稳定性和激活mTOR通路驱动肿瘤恶性演进的机制。研究团队还通过MEN1基因条件性敲除小鼠模型，验证了MEN1缺失触发代谢重编程和增殖信号交叉激活的恶性循环，从而导致染色体分离至关重要的CENPV蛋白下调，填补了该领域机制研究的空白。另外，CDK5、WASL等基因的拷贝数扩增被发现为无功能性胰腺神经内分泌瘤生长的驱动因素，有望成为靶向治疗的潜在“靶标”。筛选“靶标”建立预后模型，有效预测患者生存预后研究团队发现，在无功能性胰腺神经内分泌瘤患者的临床诊疗中，传统肿瘤分期及病理分级难以满足个体化治疗的需求。为了解决这一临床困境，研究团队基于海量蛋白质组数据，利用前期研发的ReProMSig平台基于人工智能算法筛选出GNAO1、INA、VCAN三个蛋白质，构建了预后标志物特征谱和预后模型，为无功能性胰腺神经内分泌瘤的预后判断提供了重要工具。据介绍，该模型在包含345例患者的四组独立队列中均展现出优良的预测效能和区分效果：高危患者五年生存率仅为51.4%，而低危组则高达97.8%。更具临床意义的是，研究团队还证实分泌蛋白VCAN在患者血浆中的浓度与肿瘤进展显著相关，这一发现有望推动诊疗模式从“有创组织活检”向“无创血液检测”跨越。提出“四分型”策略，开启个体化精准治疗时代研究团队进一步通过蛋白质组学特征聚类分析，将无功能性胰腺神经内分泌瘤患者划分为四种分子亚型，为临床治疗提供了“按图索骥”的精准路线。其中C1亚型的肿瘤以免疫抑制微环境和EMT通路激活为特征，患者预后最差，急需探索免疫联合疗法；C2亚型表现出异常活跃的氧化磷酸化活性；C3亚型由MYC异常激活和失控的细胞周期信号主导；C4亚型则在VHL突变驱动下形成独特的缺氧生态。研究团队后续的药物研究证实了“四分型”的准确性。基于各亚型特异激活的蛋白激酶和表达/活性上调蛋白，团队利用患者来源类器官（PDO）开展了药物筛选并利用患者来源肿瘤异种移植模型（PDX）进行验证，证实CDK5抑制剂可抑制四种分子亚型的肿瘤生长；钙离子通道阻滞剂（如心血管疾病经典药物盐酸胺碘酮）与CDK5抑制剂两药联用在C2亚型中表现出更好的抑瘤效果；目前临床运用的mTOR抑制剂可较好抑制C4亚型肿瘤。这些证据显示，基于“四分型”的“分型而治”策略，为个体化精准治疗提供了科学依据。复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授表示，该研究是国际上首次大规模对胰腺神经内分泌瘤临床队列开展的多组学综合分析，研究成果为无功能性的胰腺神经内分泌瘤的发病机制解析、预后预测、分子分型及个体化治疗提供了坚实的理论依据，有望推动胰腺神经内分泌瘤研究领域的快速发展。据了解，近年来，虞先濬教授带领团队不断探索和技术创新，从胰腺神经内分泌瘤的手术方式选择、淋巴结清扫范围以及复发转移预测三方面入手，形成了完善的胰腺神经内分泌瘤个体化治疗新策略，实现了术前精准预测淋巴结转移风险，术中肿瘤微创精准切除，规范淋巴结清扫范围，最大程度保留胰腺功能，术后甄别高危复发转移人群，进行个体化随访治疗。系列研究成果获得了首届“上海市级医院临床创新奖”等多项荣誉。声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：复旦大学附属肿瘤医院官网原标题：绘制全球首张“全息图谱”！我国专家破解“沉默肿瘤”诊疗困局编辑：lagertha审核：南星

编辑丨王多鱼排版丨水成文胰腺神经内分泌瘤（PanNEN）是胰腺第二常见肿瘤，其发病率在过去四十年中显著上升。根据世界卫生组织（WHO）的分类，PanNEN 可分为分化良好的胰腺神经内分泌瘤（PanNET）和分化不良的胰腺神经内分泌癌。PanNET 占所有 PanNEN 的 90% 以上，根据是否存在临床激素分泌过多综合征，可分为功能性胰腺神经内分泌瘤和无功能性胰腺神经内分泌瘤（NF-PanNET）。NF-PanNET 占 PanNET 的约 90%，其临床表现差异极大。约有一半的 NF-PanNET 患者在确诊时已出现远处转移（主要转移至肝脏），其中位生存期仅为 23 个月，而局限性病变患者的中位生存期则为 124 个月。尽管目前的治疗方案，包括生长抑素类似物、酪氨酸激酶抑制剂、mTOR 抑制剂以及化疗药物等已被证实具有一定疗效，但大多数药物仅能改善无进展生存期（PFS），对总生存期（OS）的影响有限。因此，迫切需要对 NF-PanNET 的潜在分子机制有全面的了解。2025 年 4 月 3 日，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬团队联合北京大学肿瘤医院吴健民团队、中国科学院上海药物研究所周虎团队、上海长海医院金钢团队、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明团队及高栋团队合作，在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Proteogenomic characterization of non-functional pancreatic neuroendocrine tumors unravels clinically relevant subgroups 的研究论文。该研究历时五年攻关，整合了基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组四种组学数据，绘制了全球首个 NF-PanNET 蛋白基因组学全景分子图谱，据此突破性地提出分子分型框架、预后模型和靶向-免疫治疗新策略，为胰腺神经内分泌瘤的精准诊疗提供了重要依据。绝大多数的胰腺神经内分泌瘤（PanNEN）属于无功能性胰腺神经内分泌瘤（NF-PanNET），其远处转移率高，治疗手段有限。在这项新研究中，研究团队通过整合基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组的分析，对 108 例 NF-PanNET 进行了全面的分子特征描述。蛋白质基因组学分析为 NF-PanNET 的基因组驱动改变提供了功能见解，利用 Men1 条件性敲除小鼠揭示了 MEN1 改变的潜在介导因素。基于机器学习的建模发现了一个由三种蛋白质组成的特征作为独立的预后因素，这一发现通过一个独立的外部队列得到了验证。基于蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的分层分析确定了四种具有不同分子特征、免疫微环境和临床病理特征的亚型。利用患者来源的肿瘤类器官进行药物筛选，研究团队发现细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK5 和钙电压门控通道 α1D 亚基（CACNA1D）分别是普遍存在的和亚型特异性的靶点，并通过异种移植模型进行了体内验证。上述多组学分析全面描绘了无功能性胰腺神经内分泌瘤（NF-PanNET）的分子图谱，揭示了生物学新见解和可治疗靶向的弱点。该研究核心发现：蛋白质基因组学分析揭示了 MEN1 基因改变的功能影响；开发出了一种由三种蛋白质组成的预后生物标志物，用于识别高危患者；四种蛋白质组学亚型具有不同的分子和临床病理特征；针对蛋白质组亚型的潜在治疗策略被发现。这项研究是国际上首次大规模对胰腺神经内分泌瘤临床队列开展的多组学综合分析，研究成果为无功能性胰腺神经内分泌瘤（NF-PanNET）的发病机制解析、预后预测、分子分型及个体化治疗提供了坚实的理论依据，有望推动胰腺神经内分泌瘤研究领域的加速发展。复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授、北京大学肿瘤医院吴健民研究员、中国科学院上海药物研究所周虎研究员、上海长海医院金钢教授和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员为该文共同通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院吉顺荣主任医师、叶增博士、娄鑫博士，北京大学肿瘤医院曹丽华、杜阳助理研究员，中国科学院上海药物研究所高婧正高级工程师，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心刘分、张晔晗博士为论文共同第一作者。论文链接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00117-5设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味