IL17RB

泛素化修饰是一类复杂的蛋白动态调控系统，泛素化调节是一个可逆过程，被泛素连接酶和去泛素化酶拮抗调控。SARS-COV-2 的辅助蛋白ORF6作为干扰素的负调控因子，对新冠病毒的复制和免疫逃逸起着至关重要的作用。张文艳团队以泛素化，去泛素化修饰为切入点，围绕ORF6的功能调节，系统深入的阐述了宿主与SARS-COV-2之间的拮抗关系，于2024年1月24日在mBio上发表" CRL4B E3 ligase recruited by PRPF19 inhibits SARS-CoV-2 infection by targeting ORF6 for ubiquitin-dependent degradation"。鉴定了宿主降解SARS-COV-2辅助蛋白ORF6的E3泛素连接酶复合体为CUL4B-DDB1-PRPF19，揭示了E3泛素连接酶复合体CRL4BPRPF19通过降解ORF6，抑制SARS-CoV-2病毒复制的作用机制；并在小鼠感染模型中确定广泛用于癌症治疗的依托泊苷(Etoposide)可以做为CRL4B Neddylation激活剂抑制新冠病毒复制，为Etoposide成为抗新冠治疗的新药提供理论基础。吉林大学第一医院博士研究生张淋然，中国医学科学院病毒性人畜共患病防控关键技术研究室-中国农业科学院长春兽医研究所博士研究生郝鹏飞为并列第一作者，吉林大学第一医院张文艳教授，李兆龙教授，中国医学科学院病毒性人畜共患病防控关键技术研究室-中国农业科学院长春兽医研究所李昌研究员为共同通讯作者同时，系统全面的鉴定揭示了可以逆转SARS-COV-2辅助蛋白ORF6泛素化过程的去泛素化酶USP1的作用机制，于2023年12月12日，在Journal of Virolog上发表“Deubiquitinase USP1 regulates sarbecovirus ORF6 protein function”研究性论文。研究发现包括SARS-COV-2在内的冠状病毒β属Sarbecovirus亚属的辅助蛋白ORF6均可以被泛素化蛋白酶体途径降解，而病毒借助宿主的去泛素化酶USP1广谱的抑制Sarbecovirus亚属ORF6的降解使其稳定，进而促进病毒感染和免疫逃逸。这项研究揭示了去泛素化酶USP1参与冠状病毒感染的分子机制，为对抗病毒治疗提供了新靶点和新策略。吉林大学第一医院助理研究员高文英为第一作者，张文艳教授为通讯作者识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

靶向蛋白降解（TPD）是一种新兴的治疗疾病的药物模式，可通过重定向细胞中的蛋白质循环系统来破坏致病蛋白质。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶（molecular glues）是两类重要的靶向蛋白降解剂：PROTAC是一种双功能化合物，由两个独立的部分组成，可分别结合靶标和E3连接酶。PROTAC分子能将泛素连接酶招募到目标蛋白附近，给目标蛋白打上泛素标签，使其被蛋白酶体降解；分子胶可以将两个原本没有相互作用的蛋白拉到一起，使得两个蛋白质在结合后降解、稳定或激活，进而改变其蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。2月21日，英国邓迪大学生命科学学院靶向蛋白降解研究中心与奥地利科学院CeMM分子医学研究中心合作在Nature发表最新成果，揭示了一类全新的靶向蛋白降解（TPD）分子——分子内二价胶（intramolecular bivalent glues，IBG），这类分子的降解模式结合了PROTAC和分子胶的特性，能够实现低皮摩尔效力的降解，有望开启新一代的TPD治疗模式。来源：Nature总体来说，研究人员通过正交遗传筛选、生物物理表征和结构重构，研究了BRD2和BRD4的双功能降解物（即IBGs）的作用机制，发现它们不像PROTAC那样在反式（trans）中连接靶标和连接酶，而是在顺式（cis）中同时连接靶标蛋白的两个相邻区域。所造成的结构改变使得靶标蛋白BRD4被E3连接酶DCAF11或DCAF16所识别，从而标记该蛋白质以供降解。通过对BRD4-IBG1-DCAF16三元复合物的结构解析，研究人员得以改良并设计出具低皮摩尔效力的降解剂。具体来说，目前indisulam、E7820等分子胶都含有芳基磺胺，它们可招募cullin RING E3泛素连接酶（CRL）底物受体DCAF15，来定向降解RNA结合蛋白RBM39。最近的一项专利描述了一种类似PROTAC的降解剂（称为IBG1，如图1所示)，它是由E7820和JQ1（一种BET溴结构域抑制剂）连接、优化而来的，既可以招募DCAF15，又能结合溴结构域（BRD），是一种双功能分子。理论上，IBG1可以通过招募DCAF15来降解BRD。但研究人员发现，IBG1可以在不依赖于DCAF15的情况下完成对BRD2和BRD4的降解。图1. IBG1可降解BRD2和BRD4且不依赖于DCAF15所以为了确定IBG1活性所需的因素，研究人员通过正交试验，发现了IBG1诱导的BRD2和BRD4降解是依赖于CRL4–DCAF16的。图2. IBG1诱导的BRD2和BRD4降解依赖于CRL4–DCAF16接下来，研究人员在体外表征了DCAF16、BRD4和IBG1之间可能的相互作用，结果显示，IBG1增强了DCAF16对BRD4的亲和力。图3. IBG1增强了BRD4 和 DCAF16 的串联溴结构域区域之间的内在相互作用为了深入了解IBG1诱导BRD4降解的分子机制，研究人员通过低温电镜，解析了BRD4Tandem、IBG1、DCAF16–DDB1(ΔBPB)–DDA1之间形成的三元配合物的结构。结果发现，IBG1能同时结合两个BRD4溴结构域，并将BRD4结合到DCAF16上。图4. IBG1双价结合两个BRD4溴结构域至此，研究人员做出假设，具有两个高亲和力溴域配体的双功能化合物，应该更有效地稳定降解能力强的溴域构象，从而有可能产生更有效的、基于DCAF16的降解剂。于是研究人员合成了一批化合物。通过合理改进第一代的IBG1，他们得到了第二代IBG3。IBG3在个位皮摩尔浓度下的降解活性，表明这种新型降解剂可以达到比迄今为止报道的任何PROTAC更高的效率。如图5所示，IBG4是最近报道的一种BRD4降解剂，由吡唑并嘧啶部分组成，通过短刚性接头连接到JQ1。IBG4与IBG1在结构上存在差异，但两种化合物都具有相同的分子内胶机制。此外，研究人员通过实验发现，IBG1是通过CRL4-DCAF16发挥作用的，而IBG4是通过CRL4-DCAF11发挥作用的。图5. IBG4是一种DCAF11依赖性的分子内二价胶降解剂总之，研究人员发现，结构不同的BET降解剂趋同于一种共同的新作用机制：两个结构域的分子内二聚化，以修饰蛋白质表面，并调节PPI。大约60-80%的人类蛋白质具有至少两个不同的结构域，因此有可能通过分子内二价胶接进行靶向降解。这一新发现引入了一种新的靶向蛋白质降解模式，该模式通过桥接顺式蛋白质结构域来增强与E3连接酶的表面互补性，从而实现高效的泛素化和降解。论文通讯作者Georg Winter博士表示：“这种方法为开发可用于对抗癌症等疾病的药物开辟了全新的可能性，有可能治疗许多以前无法治疗的疾病。”参考资料：Oliver Hsia et al. Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues. Nature（2024）医药魔方Pro新靶点 新技术 新疗法商务合作：13502093012媒体合作：15895423126Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

10月17日，强生公布了2023年Q3财报，第三季度销售额达214亿美元，同比增长6.8%，全年营收预期上调至836-840亿美元。其中，银屑病治疗药物乌司奴单抗依旧是强生最为畅销的产品，前三季度收入81.05亿美元，但其专利已于2023年9月到期，生物类似药竞争将是强生不得不面对的局面。2023年10月18日，优时比（UCB）宣布，美国FDA已批准比美吉珠单抗Bimzelx（bimekizumab）用于治疗适合接受全身治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者。bimekizumab是全球首个获批用于治疗中重度斑块状银屑病的IL-17A/F双靶点抑制剂。 图1. 比美吉珠单抗（bimekizumab）获FDA批准银屑病生物制剂类药物的市场布局现状 生物制剂是指利用生物工程及基因工程技术制备，通常为蛋白质大分子，需要注射给药，具有精准性和靶向性等优点。银屑病中涉及的靶点有：上游的TNF-a、中游的IL-12、IL-23和下游的IL-17等（图1）[1]。 图2. 银屑病涉及的生物制剂靶点[1]相应的抑制剂有阿达木单抗（修美乐）、乌司奴单抗（喜达诺）、古塞奇尤单抗（特诺雅）/利生奇珠单抗（Skyrizi）、司库奇尤单抗（可善挺）和依奇珠单抗（拓资）等，它们都是重磅炸弹药物，去年销售额都超过20亿美元，阿达木单抗更是霸占“药王”宝座已久，获批的适应症也有很多，除了银屑病，还有类风湿关节炎和克罗恩病等自免疾病（图1和2）。阿达木单抗和乌司奴单抗都面临专利到期问题，生物仿制药的上市势必会影响原研药的竞争力，销售额会开始下滑，IL-17类生物制剂在市场的占有份额有所提升。近期，FDA批准了优时比的IL-17A和IL-17F双靶点抑制剂比美吉珠单抗 上市，用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病，国产IL-17单抗药物赛立奇单抗和夫那奇珠单抗也于今年先后申报上市，有望成为首批上市的国产IL-17A单抗产品，为国内银屑病患者带来更多的治疗选择。在我国获批的常用银屑病药物有：TNF-a抑制剂阿达木单抗、英夫利西单抗和依那西普，IL-12/IL-23拮抗剂乌司奴单抗和古塞奇尤单抗，IL-17拮抗剂司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗等。 图3. 银屑病常用生物制剂药物（数据来源于公开资料和各公司财报）01 上游靶点：TNF-α抑制剂TNF-α是一种主要由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，参与正常炎症反应和免疫反应，一旦失调，容易引发诸多免疫系统疾病，包括银屑病和肠炎等。阿达木单抗，也就是大名鼎鼎的“修美乐“，通过与TNF-α特异性结合，可以阻断其与细胞表面TNF-α受体的相互作用，从而避免TNF-α的致炎作用。阿达木单抗最早于2002年在美国上市，后于2010年在中国上市，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病等自免疾病，是自身免疫疾病领域最重磅的产品，上市第一年销售额便达到2.8亿美金，2012年，阿达木单抗正式登顶“药王”之位，并于去年创下212.37亿美元的销售纪录，不过随着专利到期和其它产品的竞争，今年上半年销售额同比下滑25.2%至75.53亿美元，药王的宝座恐不保。除了阿达木单抗之外，强生的戈利木单抗和英夫利西单抗以及辉瑞的依那西普也是常用的治疗银屑病的TNF-α抑制剂（图3）。在国内，依那西普生物类似药益赛普占据市场很大份额，是中国首个上市的全人源抗体类药物，也是中国风湿病领域第一个上市的TNF-α抑制剂，2005 年获批获批用于治疗类风湿关节炎，2007 年获批强直性脊柱炎和银屑病（图3）。 图4. 部分获批的TNF-α抑制剂（数据来源于公开资料）02 中游靶点：IL-12/23抑制剂IL-12和IL23都属于白介素12家族，这个家族还包括IL-27和IL-35，它们的独特之处在于具有唯一的异二聚体细胞因子[1]。IL-12/IL-23分别通过结合IL-12受体（IL-12R）和IL-23R来激活JAK-STAT信号通路，导致信号转导子和转录激活子（STAT）家族成员磷酸化引起下游信号传导。IL-12和IL-23主要是促炎和刺激性细胞因子，失调也会导致很多自免疾病的发生。乌司奴单抗是靶向IL-12/IL-23中最畅销的药物，于去年销售额达到97.23亿美元，根据近期强生的财报，它今年前三个季度已卖81亿美元，有望突破百亿美元大关。乌司奴单抗最早于2008年获得FDA批准用于银屑病治疗，后陆续获批用于克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎的治疗。不过像很多重磅产品遇到的问题一样，乌司奴单抗美国专利保护期已于2023年9月到期，后面必然面临仿制药的竞争，销售额会有所下滑。除了乌司奴单抗，艾伯维的利生奇珠单抗和强生的古塞奇尤单抗也是畅销的靶向 IL23的用于治疗银屑病的药物，它们于2021年销售额都突破20亿美元了（图4）。利生奇珠单抗于2019年相继在日本、美国和欧盟获批，用于治疗银屑病，古塞奇尤单抗于2017年获得FDA的批准治疗中重度斑块型银屑病成人患者。 图5. 乌司奴单抗，利生奇珠单抗和古塞奇尤单抗的销售额03 下游靶点：IL-17抑制剂IL-17主要由T辅助细胞TH17产生，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促进ICAM-1表达的促炎因子。目前为止，IL-17家族发现 IL-17A-F 这6个家族成员，IL-17受体（IL-17R）家族亚基都是I型跨膜蛋白，有IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE 5个家族成员，其细胞外区域含有两个纤连蛋白III型结构域和细胞质SEF / IL-17R / TIR（SEFIR）结构域[2,3]。IL-17A与其角质形成细胞表达受体（IL-17R）结合，促进了角质形成细胞的异常分化和增殖，以及趋化因子（CXCL1，CXCL2和CCL20）的表达，Th17和树突状细胞向皮肤的募集及抗菌肽的表达增强，细胞粘附分子的表达减少，导致皮肤屏障功能破坏引起自免疾病。司库奇尤单抗、依奇珠单抗（IL-17A）用于银屑病治疗的IL-17生物制剂包括靶向IL-17和IL-17R，其中最常用的是靶向IL-17A的司库奇尤单抗和依奇珠单抗。诺华的司库奇尤单抗是全球第一个上市的IL-17A靶向单抗，获批适应症最多，目前已成为诺华的重磅产品，2022年销售额达47.88亿美元，今年上半年卖了23.48亿美元（图5）。礼来的依奇珠单抗是第一个在银屑病关节炎（PsA）头对头研究中疗效优于阿达木单抗的IL-17A拮抗剂，去年销售额达到24.82亿美元，今年上半年卖了12.31亿美元（图5）。 图6. 司库奇尤单抗和依奇珠单抗的销售额司库奇尤单抗（可善挺）和依奇珠单抗（拓资）都已经进入医保，是国际指南推荐的治疗中重度银屑病的一线治疗药物，与其他生物制剂相比，优点是皮损清除速度非常快，早期用药非常频繁，司库奇尤单抗前五周每周都要用药，依奇珠单抗前三个月每两周都要用药，后续维持治疗，每周给药一次，可以更好清除病灶，皮肤几乎完全恢复正常，患者可以自我注射，使用便携。比美吉珠单抗（IL-17A+IL-17F双靶点）近期，优时比的比美吉珠单抗 （Bimekizumab）在美国获批上市，是第一个也是唯一一个被批准用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病的IL-17A和IL-17F双靶点抑制剂[4]。比美吉珠单抗的批准得到了三项 3 期、多中心、随机、安慰剂和/或阳性对照试验（做好准备、生动和确定）的数据的支持，这些试验评估了比美珠单抗在 1,480名患有中度至重度斑块状银屑病的成人中的疗效和安全性[4]。与接受乌司奴单抗、安慰剂和阿达木单抗治疗的患者相比，接受比美吉珠单抗治疗的患者在第16周的皮肤清除率更高，通过银屑病面积和严重程度指数（PASI 90）至少改善90%。所有研究的主要发现包括：a.透明或几乎透明的皮肤：接受比美吉珠单抗每四周320mg的10名患者中超过8名在第16周达到PASI 90和IGA 0/1。b.完全皮肤清除：接受比美吉珠单抗每四周320mg治疗的10名患者中约有6名在第16周达到PASI 100。c.反应速度：每四周320mg获得的临床反应很快，每10名患者中有超过7名在一次剂量（320mg）后在第4周达到PASI 75。d.维持反应：每四周320mg在第 16 周（PASI 90 和 PASI 100）获得的临床反应维持长达一年，长期数据显示，绝大多数患者的临床反应在三年内保持良好状态。比美吉珠单抗已于2023年4月26日在中国申报上市。布罗利尤单抗（IL-17RA）布罗利尤单抗是一款最初由安进研发，随后授权给阿斯利康和日本协和发酵麒麟株式会社，而阿斯利康后来又将其授权给Valeant公司和利奥制药的IL-17RA抑制剂。2017年2月，布罗利尤单抗被FDA批准用于治疗对其他系统性治疗不响应的成年中重度斑块状银屑病患者，并且于2020年6月在中国获批上市，用于治疗于适合系统治疗或光疗的成人中至重度斑块状银屑病。目前国内在用的IL-17类银屑病生物制剂都是进口的，尚无国产IL-17拮抗剂获批上市，国产IL-17药物中智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗今年先后申报上市，有望成为首批上市的国产IL-17A单抗产品，为国内银屑病患者带来更多的治疗选择（图6）。 图7. 部分在研的IL-17类银屑病药物  小结  随着医疗技术和药物的发展，“不死癌症”银屑病治疗得到很大的改善，银屑病生物制剂常用于中重度银屑病患者，需遵医嘱使用。银屑病生物制剂涉及到的靶点包括TNF-α、IL12/23和IL-17等，阿达木单抗和乌司奴单抗是自免领域重磅炸弹，不过都面临专利到期，生物仿制药的竞争。IL-17A抑制剂作为一种新兴生物制剂，疗效、安全性良好，患者自我注射，使用便携，也是国内常用的银屑病治疗药物。 知识延伸：认识银屑病及其分级银屑病俗称牛皮癣，是一种遗传与环境共同作用诱发、免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈，包括寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和关节病型银屑病。临床表现以红斑，鳞屑为主，全身均可发病，以头皮，四肢伸侧较为常见，多在冬季加重，影响患者的面容和自尊心，对患者的身体健康和精神状况影响较大。在临床实践和临床试验中，医生通常会根据体表面积（BSA）、医生总体评估（PGA）、银屑病面积和严重程度指数（PASI）和皮肤病生活质量指数（DLQI）四种评估方法来评估银屑病严重程度，分为轻、中和重度，评分标准存在异质性，且较为复杂。重度银屑病的表现：BSA≥10%（10只手掌的面积），或PASI≥10，或DLQI≥10。根据银屑病严重程度来进行分级治疗策略，治疗目的是实现症状和皮损的完全清除或几乎完全清除（PASI100或PASI90）。对皮损面积不大的轻症银屑病，可以只采用外用药物治疗，如卡泊三醇、尿素软膏、卤米松和他克莫司等；而对中重度患者，就需要采取系统治疗手段，例如光疗、口服药及生物制剂治疗。近期直播推荐References1.https://plasticsurgerykey.com/biologic-therapies-for-psoriasis/2.Dario A A Vignali, Vijay K Kuchroo, IL-12 family cytokines: immunological playmakers, Nat Immunol. 2012 Jul 19;13(8):722-8.3.Mandy J. McGeachy, Daniel J. Cua, and Sarah L. Gaffen, The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease, Immunity 50, April 16, 20194.Approved-by-the-US-FDA-for-the-Treatment-of-Adults-with-Moderate-to-Severe-Plaque-Psoriasis识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。