TrkB x TrkC

Bayer’s Vitrakvi (larotrectinib) has been granted traditional approval by the US Food and Drug Administration (FDA) to treat neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK) gene fusion-positive solid tumours. The TRK inhibitor is now fully authorised for use in adult and paediatric patients with solid tumours that do not have a known acquired resistance mutation, are metastatic or where surgical resection is likely to result in severe morbidity, and have no satisfactory alternative treatments or have progressed following treatment. The FDA first approved Vitrakvi in 2018 under its accelerated approval pathway, under which the US regulator may approve therapies for serious diseases like cancer earlier, on the condition that companies conduct studies to confirm the anticipated clinical benefit. Tumours with NTRK gene fusion produce an altered TRK protein, which causes the uncontrolled growth of cancer cells. Vitrakvi is designed to block the action of this protein to prevent the excessive growth of cancer cells and slow the worsening of the disease. TRK fusion cancer can occur in any part of the body, including the lungs, thyroid, colon, pancreas and salivary glands. Commenting on the authorisation, Andrea Ferris, president and chief executive officer of the non-profit lung cancer foundation LUNGevity, said: “The full approval of Vitrakvi by the FDA is a welcome step forward, solidifying its place as a treatment option for patients with NTRK gene fusion-positive cancers. “This milestone not only benefits patients today but also paves the way for further advancements in NTRK gene therapies in the future.” The FDA’s latest decision on Vitrakvi was supported by positive data from three open-label trials, which included adult and paediatric patients with unresectable or metastatic solid tumours with an NTRK gene fusion. Pooled efficacy results demonstrated an overall response rate of 60%, a complete response rate of 24% and a partial response rate of 36% for Vitrakvi-treated patients, as well as median duration of response of 43.3 months. Chandra Goda, executive director, US Vitrakvi brand lead, said: “This first full approval of an NTRK inhibitor by the FDA represents the culmination of research and dedication by the Bayer team.”

100%肿瘤患者接受“泛癌种”新药治疗后肿瘤不同程度缩小或控制稳定，超过 60% 患者肿瘤显著缩小30%以上，国研新一代“不限癌种”靶向药ICP-723成为NTRK阳性肿瘤患者抗癌新希望！ 肿瘤靶向药物的成功研发正在不断创造更多的生存奇迹，研究人员发现首个不区分癌种的可用药基因--NTRK，一种导致多种成人和儿童恶性癌症发生的致癌基因，成为全球最火的抗癌靶点之一。针对这一靶点已上市的两款靶向药物拉罗替尼和恩曲替尼因临床数据卓越，每年可以帮助成千上万的人，很多NTRK融合癌症患者接受治疗后重新回到了正常生活，这两款药物也在国内病友们的期待中在中国获批上市。相关阅读：治疗8周肿瘤完全消退！260万的天价抗癌药可治疗25类癌症，国内已有患者用药然而耐药问题是所有正在接受靶向治疗的患者无法避免的生存挑战。 好消息是新一代靶向药物的出现已经让众多面临绝境的耐药患者成功续命！近期，国研第二代小分子泛 TRK 抑制剂 Zurletrectinib 2期注册试验已在中国成功完成，并已于2025年3月底提交NDA上市申请。旨在治疗 NTRK基因融合阳性的癌症患者 ，无论患者是否首次接受TRK抑制剂治疗或已对第一代TRK抑制剂产生耐药性，且 不限制癌症类型 。 疾病控制率高达100%！国研新一代“泛癌种”新药ICP-723让多名肿瘤患者奇迹缓解 Zurletrectinib（ICP-723）是我国自主研发的新一代 “超级” 泛TRK抑制剂，与美国研发的两款第二代NTRK抑制剂相比，ICP-723不仅能够有效抑制 TRKA、TRKB、TRKC，而且能够有效抑制 TRKA的耐药性突变G595R和 G667C等，可以克服第一代 TRK抑制剂的获得性耐药。 ICP-723可以治疗携带NTRK融合基因的晚期或转移性实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，以及对第一代NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼耐药的患者。 2021年8 月 31 日InnoCare Pharma公司宣布其第二代泛 TRK 抑制剂 ICP-723 获得美国食品药品监督管理局（FDA）的研究性新药批准在美国开始 I 期临床试验。 在2022年的ASCO大会上，我们首次看到了这款国研药物的初步临床数据，非常振奋人心！多名接受治疗的患者不仅病情得到了稳定，甚至出现了肿瘤明显缩小的喜人情况。 在这项 I 期剂量递增研究中，截止到2022年2月11日，共有17 名患者接受 ICP-723 治疗，剂量为 1 mg QD 至 8 mg QD，其中6名为NTRK融合阳性的患者。 结果显示： 6例NTRK融合患者中，总客观缓解率（ORR，靶病灶缩小30%以上）为66.7%（4例），疾病控制率（DCR）高达100%，这意味着6例NTRK融合阳性的患者在接受ICP-723治疗后，病情都得到了有效控制，病灶稳定或显著缩小。 值得一提的是，1名脑转移的患者也达到了部分缓解，脑部靶病灶从 10 毫米缩小到 3 毫米。 所有获得部分缓解的患者在 4 周治疗后的第一次肿瘤评估时均对 ICP-723 做出反应，并且所有达到部分缓解的患者在数据截止时仍持续响应。 根据上述初步研究数据表明，ICP-723在晚期实体瘤患者中安全且耐受性良好。各种癌症类型的NTRK基因融合的患者出现了得到了令人鼓舞的临床疗效，包括入脑活性。 目前，无论年龄大小（2-75周岁），无论肿瘤部位，无论什么类型的恶性癌症，只要存在特定的NTRK融合基因，就有机会参加ICP-723在国内开展的临床，接受新药治疗。国内已有多名患者入组成功接收治疗并得到奇迹缓解！以下病历来自中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科公众号分享： 01 涎腺癌缩小50%以上 12岁的花季少年因为左耳垂下肿胀1年去医院进行检查，结果确诊为涎腺源性肿瘤，并且因为肿瘤巨大（52*41*62mm），差不多和橙子一样，累及左侧下颌骨，无法手术，于是在2022-10-24入组新一代NTRK抑制剂ICP-723在实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学的多中心、 非随机、 开放性Ⅰ/Ⅱ期临床试验。2022-10-25 开始接受ICP-723治疗后，奇迹出现，仅3天，肿瘤显著缩小，15天后的照片对比能看到肿瘤持续消退。截至2023年7月，肿瘤已经缩小一半以上（20*14*25mm），并且仍在持续治疗中。 02 恶性梭形细胞瘤11周缩小51.9% 15岁的恶性梭形细胞肿瘤患者在接受了左侧腹股沟肿物切除后复发，化疗后病情进展。幸运的是基因检测发现 TPM3-NTRK1融合阳性 ，在接受8mg ICP-723治疗后一个周期，经影像学评估，首次肿瘤疗效评估即达到部分缓解（PR），靶病灶缩小37%，接受第11周期的治疗时靶病灶已缩小51.9%, 疗效进一步维持。 03 1代NTRK抑制剂耐药，ICP-723治疗后肿瘤显著缩小 一位软组织恶性梭形细胞肿瘤伴肺部转移的患者，基因检测显示ETV6-NTRK3融合，接受化疗和9个周期的第一代TRK抑制剂后出现疾病进展。在国内接受5个周期ICP-723的治疗后，肺部非靶病灶明显缩小、右大腿靶病灶达到手术条件，右大腿病灶手术切除后病理提示已未见肿瘤组织。 04 宫颈癌肺及多发骨转移花季少年病灶缩小 一位确诊为宫颈透明细胞癌伴肺部及多发骨转移的花季女孩，接受了子宫及双附件切除手术和放化疗后出现进展，接受ICP-723治疗仅1周期部转移灶较基线缩小近20% 。 喜讯！ICP-723临床研究启动， 国内多家癌症中心招募 成人及儿童患者！ 值得振奋的是，目前在中国，ICP-723的临床试验目前正在招募患者，已经有大量NTRK阳性的患者通过全球肿瘤医生网成功入组。 药品名称： ICP-723（Zurletrectinib） 作用靶点： NTRK 研发公司： InnoCare Pharma公司 适应症： NTRK融合阳性实体瘤（成人及儿童） 招募信息（部分）： 1.经组织病理学证实手术不可切除的局部晚期或者转移性实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤，已知的治疗方式无效或复发的；标准治疗下仍发生进展、不耐受标准治疗或不存在标准治疗的患者； 2.经指定的中心实验室检测到携带NTRK基因融合； 3.既往未接受过其他TRK抑制剂规范治疗 总之，Zurletrectinib作为一款新型、高效的抗癌药物，为NTRK融合阳性肿瘤患者带来了新的治疗选择。在某些罕见的肿瘤类型（例如 先天性婴儿纤维肉瘤等）中，NTRK基因融合发生率高达 90% 。NTRK基因融合与至少 19种 成人和儿童的肿瘤类型相关，包括 肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌 等。 Zurletrectinib的出现，不仅为这些患者带来了希望之光，也让我们看到了人类在抗癌道路上的不断进步和突破。Zurletrectinib正在中国推进注册临床试验，预计今年年底提交新药上市申请。8毫克及以上剂量组，不同实体瘤NTRK基因融合阳性患者中，总缓解率（ORR）高达 80-90% 。让我们共同期待ICP-723在未来能够带来更多的惊喜和突破，为更多肿瘤患者带来治愈的可能。 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

12个脑转移病灶全部消退，评效达到完全缓解（CR）！肺癌患者最怕的脑转移有救了，又一强效靶向药现世！ 肺癌长期位居全球癌症死亡率排名榜首。近10年，肺癌的精准靶向治疗取得了前所未有的突破，各类致癌突变如EGFR,ALK,ROS1,MET,BRAF....的发现，使癌症学家们不断努力研发出一代又一代靶向药物，让肺癌患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。在众多靶点中大放异彩的新一代“钻石”基因NTRK，也有大量临床数据卓越的药物给病友们带来了生存惊喜！ 全身几十个肿瘤全部消退！革命性靶向药恩曲替尼强效对抗肺癌脑转移！ 2021年春天，45岁的M女士因为一直咳嗽胸痛前往医院检查，结果确诊为肺癌--Ⅳ期，并且癌细胞已经广泛扩散： 胸膜、双肺、以及纵隔淋巴结、胸骨和右耻骨联合，多处锥体 ...更糟的是，脑部 MR 显示至少有 12 处病变 ，全身有几十个大大小小的肿瘤！这个诊断对于从不吸烟的M女士简直就是晴天霹雳。 由于没有手术机会，病灶太多也无法放疗，只能考虑药物治疗方案，为了找到效果更好，副作用更小的靶向或免疫治疗方案，M女士进行了全面的基因测序。 结果令医生吃惊，报告显示M女士并没有出现肺癌中常见的EGFR,ALK等基因突变，而是出现了一种非常罕见的突变类型： EML4 :: NTRK3基因融合 。针对这一靶点已上市的拉罗替尼和恩曲替尼数据都非常鼓舞人心，很多患者接受治疗后重返正常生活。 M女士也因为存在这一钻石靶点顺利接受了全新抗癌药物恩曲替尼作为初治方案的治疗。 奇迹就这样发生了，治疗仅两个月迅速起效，进行的PET 扫描和脑部 MRI 显示病灶显著消退，评效达到部分反应（PR）。从医学数据来看，恩曲替尼在 NTRK 融合阳性 NSCLC 患者中的表现堪称惊艳，中位无进展生存期（PFS）高达 28 个月。治疗9个月进行的脑部 MRI 和 PET 显示，M女士的肿瘤竟然全部消失， 评效达到完全的放射学消退（CR） ！ 治疗前 治疗2个月后 横跨14类癌症！泛癌种靶向药恩曲替尼已在中美上市！ 相信大家看完上面的案例，都想了解下这款针对特定靶点有着卓越疗效并且具有强效抗脑转效果的靶向药。 据全球肿瘤医生网专家介绍，恩曲替尼是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性。 2019年，恩曲替尼正式在美国获批上市。 2022年7月29日，针对14类癌症有效的广谱抗癌药恩曲替尼胶囊（Rozlytrek，Entrectinib，RXDX-101）终于在国内获批上市，用于治疗成人及12岁以上儿童患者 NTRK融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤！ 中国病友迎来暨拉罗替尼后的第2款不限癌种靶向药，同时它也有了响当当的中文大名-- 罗圣全® 。 恩曲替尼的获批数据显示：在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)的客观缓解率ORR（肿瘤缩小）为 57.4% ，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解（肿瘤缩小）。存在脑转移的患者中，entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解（病灶全部消失）。 近期更新的综合分析覆盖了 14 种肿瘤类型 和至少 30 种不同组织学亚型的 121 名成人患者，中位随访时间为 25.8 个月。结果不负众望，可评估患者的总客观缓解率（ ORR ）为 61.2% 。令研究人员惊喜的是，其中 19 例患者出现了完全缓解，这意味着影像学证实他们的靶病灶已完全消失！55 例部分缓解。此外，对于临床中非常棘手的脑转移，恩曲替尼也展现出了强大的入脑活性。11 名盲法独立中心审查评估的基线存在脑转移的患者，颅内病灶的客观缓解率（ ORR ）高达为63.6%（95% CI，30.8-89.1），中位颅内疾病控制时间为 22.1 个月，将近两年！这再次证实了entrectinib 对实体瘤及脑转移患者具有确切的疗效！ 值得肺癌病友们关注的是，通过对代号为ALKA‑372‑001、STARTRK‑1和STARTRK‐2的数据汇总分析显示，恩替尼在非小细胞肺癌中的客观有效率（ORR）高达 70% ，无进展生存期（PFS）长达 14.9个月 。 肺癌患者如何接受恩曲替尼治疗？ 一，药品信息 通用名：Entrectinib 获批适应症： 1.NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者。原文链接：刚刚！又一款“不限癌种”抗癌新药在中国获批！横跨14类癌症！ 2.ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者。原文链接：批了！中国ROS1+肺癌患者终于迎来第2款靶向药！ 研发公司： 由生物制药公司Ignyta研发，2017年年底被罗氏耗资17亿收购。 上市时间及国家： 2019年6月18日，经PMDA批准在日本上市 2019年8月16日，经FDA批准在美国上市 2022年7月29日，经NMPA批准在中国上市 剂型： 口服胶囊100/200mg 二，哪些患者可以使用？ 这个靶向药不仅疗效显著，还是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效！这也这个药品这么吸引眼球的原因。 在实验中，这些患者肿瘤类型包括14种不同的肿瘤： 结直肠癌，非小细胞肺癌，胰腺癌，软组织肉瘤，乳腺癌，甲状腺癌，神经系统肿瘤，妇科肿瘤，分泌型乳腺癌，胆管癌 。 即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在 NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合 ，或者肺癌患者存在ROS1阳性，就可以使用这款有效率超高的“治愈系”抗癌药。 三、恩曲替尼多少钱？ 目前，Rozlytrek在美国的癌症治疗价格每月17050美元，几乎仅为竞争对手Vitrakvi的一半，但每年花费仍需204,560美元。此价格对于患者来说，仍堪称天价。 2022年11月初，随着恩曲替尼在全国多地药房正式上架，国内病友们关注的价格也公布了，税后为 37000元/盒 ，规格为 200mg×90粒/盒。 值得病友们振奋的是，这款药物已经纳入医保，给更多的患者带来“治愈”的机会。 四、国内的患者如何接受治疗？ 目前恩曲替尼已在国内多地药房出售。 除了拉罗替尼和恩曲替尼，还有多款美国及中国自主研发的NTRK抑制剂正式在国内获批开展临床试验。原文链接：全球15款“不限癌种”传奇抗癌药登陆中国！覆盖45类NTRK+癌症 以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及，近两年随着国家的重视，加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度，让更多国外的新药好药，也能造福国内的癌症患者。并且随着国家和相关部门的重视，相信更多效果好的抗癌药都会加快在我国上市和纳入医保的步伐，让更多的百姓获益，我们共同期待！ 参考文献： Lazzari C, Pecciarini L, Doglioni C, Pedica F, Gajate AMS, Bulotta A, Gregorc V and Cangi MG (2022) Case report: EML4::NTRK3 gene fusion in a patient with metastatic lung adenocarcinoma successfully treated with entrectinib. Front. Oncol. 12:1038774. doi: 10.3389/fonc.2022.1038774