KRAS G12D

2023年3月27日，全球首家外泌体医疗科技公司Codiak Biosciences（下称Codiak）宣布已申请“Chapter 11”破产保护，并将在合理可行的情况下为整体业务或核心资产寻求买家。Chapter 11即美国《破产法》第十一章，该章的条文规定，需给债务企业一次重整和暂缓还债的机会，提高其复活的可能性。 尽管如此，彼时仍有不少声音认为，Codiak对外泌体疗法的尝试走到了尽头。而另一派观点则更多表达了纯粹的震惊，毕竟就在Codiak宣告破产之前，还有不少投资人和分析师认为其股价还能在2023年底涨10倍，而宣告破产后，Codiak股票当天下跌52%。 如此分裂的认知背后，正是处于萌芽阶段的外泌体产业，所面临的巨大机遇和挑战的侧写。外泌体被称为“天然的脂质纳米颗粒”，是正常生理状态或某些特定病理状态下从细胞中释放的细胞外囊泡子集。因其具有在蛋白质、核酸和其他生物分子形式间传递信息的功能而广受科学界的关注。随着研究的深入，外泌体的生物特性使其成为肿瘤诊断液体活检中的黑马，并且是全球给予厚望的下一代革命性药物载体，未来想象空间巨大。 以胰腺癌诊断切入，创业初期转向工程化建设 约50年前，研究人员首次在人体血浆中观察到微小颗粒，即一种被命名为“血小板微尘” 的物质，富含脂质且可能参与血小板激活过程。直到20世纪80年代，研究人员才首次明确了这些大小在30-150nm之间的细胞外囊泡的定义，并创造了“外泌体”一词。 与脂质体一样，外泌体由脂膜和内部水介质组成。但研究人员发现外泌体结构更复杂，含有大量蛋白质和脂质。外泌体可在大多数真核细胞的内涵体间隔中产生，与质膜融合后释放至细胞外隙。经分泌细胞释放后，通过几种机制向受体细胞传输信息，包括表面受体相互作用、质膜融合、受体介导的内吞作用、吞噬作用和/或微胞饮现象。  外泌体/细胞外囊泡产生及结构特点 2013年，James Rothman、Randy Schekman和Thomas C. Südho三位科学家因发现细胞囊泡运输与调节机制而荣获诺贝尔生理学或医学奖。此后的十多年中，作为细胞囊泡主要类型的外泌体开启“狂飙”模式，吸纳了大量科研经费投入，每年数千篇论文发表，一度成为当仁不让的科研热点。 具体到创新药物载体领域，相较于AAV等病毒载体和LNP等非病毒载体，天然来源的外泌体具有组织相容性高、可到达常规载体无法到达的组织和细胞、载体容量大、生产成本低等诸多优势，被认为是一种理想的新型药物递送载体。 无独有偶，Codiak创始人之一的Raghu Kalluri曾担任MD Anderson癌症中心癌生物学主任，而实验室主要研究方向正是细胞和组织微环境以及外泌体在癌症进展和转移中的作用。2015年6月， Kalluri团队发现细胞表面聚糖Glypican-1可以作为胰腺癌诊断和筛查，成果发表在Nature杂志上。 另一联合创始人Doug Williams曾于2011年1月至2015年7月担任渤健的研发执行副总裁。在加入渤健之前，他是ZymoGenetics的CEO和董事会成员。值得一提的是，在担任CEO期间，ZymoGenetics被百事美施贵宝以9.85亿美元收购。更早之前，Williams曾任Seattle Genetics的首席科学官和研发执行副总裁，以及安进的高级副总裁。 2015年，目睹外泌体作为药物递送载体的可行性验证后，Kalluri与Williams联手，并在知名投资机构ARCH Venture Partner与Flagship Pioneering共同推动下，成立初创企业Codiak，成为公认的外泌体先驱。 不难看出，Codiak的创始遵循了典型的“科学家+职业经理人”组合模式，起点颇高。而Codiak随后的发展也可谓顺利。创立当年，Codiak就完成了3100万美元A轮融资。2016-2017年间，先后完成B轮融资6100万美元B轮融资和总额达7650万美元C轮融资。发展不到两年，Codiak的累计筹资近1.7亿美元。 在此期间，Codiak期间经历了一次重大战略调整。首先在研究方向上，Kalluri团队发现外泌体靶向Kras（G12D）可以治疗胰腺癌，并开发生产临床级别外泌体用于治疗胰腺癌的技术。值得一提的是， Codiak获得第一笔投资，靠的Kalluri针对胰腺癌诊断的研究；而2017年，公司完成融资后开始往工程化外泌体进军。 2019年，Codiak公开其专有的技术平台engEx™，此后两年，公司各项工作按部就班地推进，旗下管线exoIL-12和exoSTING相继进入临床，并与多家大型药企达成合作协议。2020年，Codiak首次将外泌体疗法推进到人体临床试验，并在随后登陆纳斯达克。 而就在上市后两年，即2022年8月，Codiak宣布停止ExoIL-12和ExoSTING的临床推进，同时裁员37%。一年后，公司宣告破产。 专有engEx™平台拓展适配药物范围，合作模式抢占新药研发与商业化先发优势 Codiak利用engEx™平台，可以将各种类型的药物（涵盖各种类型的生物活性分子，包括小分子、核酸、蛋白质、抗体、酶、细胞因子和复杂的配体）整合到精心设计的工程化外泌体中，并将其靶向至特定的细胞与组织，改变受体细胞的生物学功能，产生预期的治疗效果。 ■ 以肿瘤免疫治疗为切入口，研发进度领先 Codiak目前的研发管线均是针对肿瘤疾病的免疫治疗新药。ExoIL-12、ExoSTING进展最快，ExoASO-STAT6为公司内部的后起之秀。 其中，ExoIL-12是第一个在人类身上进行评估的工程化外泌体治疗候选药物，也是目前Codiak临床开发的两个计划之一。exoIL-12是使用该公司专有的engEx™平台设计的，旨在使用外泌体蛋白PTGFRN作为支架，表面展示强大的抗肿瘤功能细胞因子IL-12。ExoIL-12的原理为：在外泌体表面携带IL-12（白细胞介素家族成员，可调节免疫细胞，影响免疫应答），将IL-12定向递送到肿瘤微环境中来增强IL-12的剂量，并减少IL-12的全身暴露，激活人体免疫系统对抗肿瘤的免疫反应，同时减少IL-12暴露造成的副作用。ExoIL-12候选药物重点关注皮肤T细胞淋巴瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、三阴性乳腺癌等肿瘤患者的治疗。 ExoSTING通过外泌体将STING（stimulator of interferon genes，干扰素基因刺激因子）激动剂整合到外泌体腔内，同时在外泌体表面表达PTGFRN蛋白，PTGFRN的高水平表达可以将STING激动剂定向递送至肿瘤微环境中的抗原呈递细胞（APC），诱导干扰素基因的表达，局部激活人体的免疫应答以杀伤肿瘤细胞。ExoSTING适应症主要为实体瘤，有望用于包括转移性头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、间变性甲状腺癌和皮肤鳞状细胞癌症患者的治疗。 ExoASO-STAT6重点关注肝细胞性肝癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌等疾病的治疗。ExoASO-STAT6同样是一种工程化的外泌体精准药物候选药，它被设计为能够选择性地递送ASO（反义寡核苷酸，其碱基顺序排列可以与特定的靶标RNA序列互补，影响靶标基因的表达，例如结合相应的mRNA使之沉默），以破坏肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的STAT6信号传导，并诱导抗肿瘤免疫反应。TAMs通过表现出免疫抑制性的M2表型来促进肿瘤生长，将TAMs重编程为促炎的M1表型是诱导抗肿瘤免疫免疫反应的一种潜在方法。 ■ 轻资产、重商业合作的发展模式 建立了工程化外泌体设计的核心技术之后，Codiak选择积极与制药公司和实力雄厚的科研机构共同研发的合作模式。此举对于成立不久，研发负担重但商业化能力又较弱的Codiak来说，可以助其专注创新药物载体技术的研发工作，加速研发进度，通过里程碑付款等减轻资金压力。另一方面，Codiak可以借力生物制药公司在药物临床研究、新药申请和商业化推广等产业化经验，提高新药研发与上市销售的成功率，也有望提前锁定未来产品上市销售的特许权使用费收入，快速抢占外泌体治疗药物的市场。 紧接着在2019年初，Codiak与Jazz达成了合作协议。根据协议，Jazz同意向Codiak支付5600万美元的预付款，并在所有五个项目中支付高达2000万美元的临床前开发里程碑付款，对于实现里程碑的每个靶标，Jazz将支付高达2亿美元的费用。此外，在I/II期临床试验结束后，Jazz将负责后续的临床试验、新药申请以及商业化推广。 2020年6月，Codiak与罕见病生物制药公司Sarepta Therapeutics签订了5个神经肌肉系统疾病靶标药物开发的合作协议。Sarepta Therapeutics提供了1000万美元的研发经费，并且在未来可以针对其中具备发展潜力的候选药物实施独家选择与商业开发的权利。针对实施选择权的药物，Codiak负责临床前研究和开发、并准临床试验的申报，而Sarepta将负责临床开发和未来的商业推广。与此同时，由于发展阶段与新冠流行时期重合，Codiak与Ragon研究所达成了两项战略合作，利用Codiak建立的模块化疫苗系统exoVACC平台，共同开发基于工程化外泌体的、针对SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）和人类免疫缺陷病毒（HIV）的疫苗。 难逃破产命运，创新药研发诅咒还是产品差异化优势不够？ 然而，即便有融资资金和商业合作首付款，Codiak还是难逃破产的命运。 第一道裂痕出现在2022年8月份，彼时Codiak再度调整战略，裁掉了三分之一以上的员工（只剩下53 名全职员工），并暂停了两项候选药物的II期临床计划，这两项药物恰好是进度推进顺利的ExoIL-12和ExoSTING。与此同时，Codiak宣布公司后续会将资源集中在exoASO-STAT6上，彼时这款管线处于I期临床。Codiak还保留了其临床前管线engEx-AAV，旨在强化基于AAV载体基因治疗的管线。 2022年9月底，Codiak持有5180万美元现金、等价物和证券，但由于本季度亏损 1930万美元，该公司需要获得大量资金来填补资金缺口并继续经营，可谓创新药研发难过的一道资金门槛。 不过，业内也有观点认为，论及Codiak的破产，不能绕开外泌体技术发展，更不能忽视Codiak内部决策和旗下产品的临床结果。 ExoIL-12和ExoSTING在2022年公布了I期临床结果。I期临床主要是剂量确定和安全性研究。其中，IL-12由于系统毒性一直成药困难，因此Codiak旗下的ExoIL-12一直以来备受业内期待，其I期临床结果也显示安全性很好，其中exoIL-12还实现了皮肤T细胞淋巴瘤的完全治愈。但问题在于，良好的安全性结果并不会引起行业的较大反响，毕竟外泌体作为一个全新的火热概念火热出世时，无论是学界还是市场都会对相关产品寄予厚望，而良好的安全性结果还不足以填补这种巨大的期待。 其次，ExoIL-12的适应症是一种皮肤癌，给药方式是瘤内注射。尽管这是公司内部的决策确定的研发方向，但瘤内注射本身是传统的化疗，以及溶瘤病毒等疗法均能达到的，而Codiak没有在给药方式上做出创新，与期待仍有些不符。而身为创始人之一的Kalluri在2020年后，也鲜少公开基于公司开展的外泌体研究业务。 曾于Codiak工作过的许可博士在接受访谈时表示：“作为一种药物递送系统，大家都希望外泌体能够和其他的药物递送系统（比如LNP、病毒）相比展现出更强大的优势。如果没有展现出特别巨大的优势，反而是个负面的东西。在很多行业里面，非正面就是负面，没有中间地带。” 总体而言，Codiak作为先行者，成功推动两个项目进入临床，证明了异源外泌体的安全性，而临床结果同时体现了有效性。公司旗下GMP工厂证明了外泌体规模化生产和质量控制不是外泌体的难点。若硬要说不足，或许是瘤内注射的给药方式在一众创新产品中缺乏吸睛力度，而这放在一家具有有“外泌体先驱”称呼的企业上，还达不到让行业惊艳的程度，因此资本市场给予Codiak的价值预期较低，Codiak现阶段也难以得到更多回馈。 具有安全性较好、可重复注射、屏障穿越等特性，外泌体的临床应用中，药物递送一直是较为被看好、相对火热的方向。例如外泌体向肺部递送药物有望采用吸入这种无创的给药方式，外泌体本身有组织选择性，也可以在肺部维持比较长的时间，所以存在差异化优势。另有尚未得到较好解决的递送场景与难点，是外泌体可能产生突破的领域。 至于Codiak的遗产，创始人Williams 的话或许可以概述：“看到Codiak的基本原则之一在目前的试验中得到证实，这是令人振奋的。即工程化改造的外泌体有机会提供定制治疗有效载荷以提供积极的生物反应，同时限制非预期的副作用。” 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

*仅供医学专业人士阅读参考 由于缺乏可靶向的口袋结构，RAS蛋白一度被认为是“不可成药”靶点。而如今，我们已经率先攻克了KRAS G12C突变，通过靶向其活性残基，掌握了抑制该突变的手段，包括两款已经获批的小分子药物sotorasib和adagrasib。 不过KRAS突变种类颇多，比如目前的另一个新药研究热点KRAS G12D，就是胰腺癌、肠癌等癌种的常客。如何将其他KRAS突变也控制住，是还没有解决的大问题。 今日，邓迪大学和勃林格殷格翰的科学团队在《科学》杂志发文，为泛KRAS对策提供了一个新选项。研究者们开发了针对KRAS的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）药物，可有针对性地降解17种常见KRAS突变中的13种。 根据体外研究数据，研究者认为降解KRAS相较抑制KRAS是一种更优的策略，不仅对KRAS突变功能的限制效率提升了10倍，效果也更加持久。在动物模型中，该药物也起到了有效的抗肿瘤作用。 论文题图 PROTAC是一种新颖的药物策略，形象地说，PROTAC就像是“红娘”，它的两个不同特异性的配体可以分别结合靶蛋白和E3泛素连接酶，引起靶蛋白的泛素化降解。 PROTAC具有一些显著的优势。相较传统的识别靶蛋白活性位点的抑制剂，PROTAC对识别位点的要求较低，也不需要很高的亲和力。此外，PROTAC可以完成一轮泛素化后继续结合下一批靶蛋白，因此理论剂量很低。 目前，已经有基于PROTAC的疗法获批，临床上也有25种以上的PROTAC药物正在进行试验，可以说PROTAC是相对成熟的治疗策略。 不同KRAS靶向策略的机制差异 研究者选择了他们之前发现的一个KRAS口袋结合位点，泛素连接酶则选择了VHL，并进行了多轮优化，以提高KRAS:PROTAC:VHL三元复合体的稳定性。 研究者在实验中发现，KRAS突变细胞株中，降解KRAS抑制增殖的效力是抑制KRAS的10倍以上，持续抑制KRAS表达72小时。 研究者认为，这可能预示着降解KRAS是一种更高效的策略。 优化产物之一的化合物4，针对17个常见的KRAS突变，可有效降解其中的13个。 化合物4可降解多种KRAS突变 研究者在实验动物中进行了进一步的实验。优化产物之一的ACBI3通过每日多次皮下给药（30mg/kg），治疗14天，GP12d荷瘤小鼠肿瘤显著消退，生长抑制率达到127%。 ACBI3治疗效果显著 小鼠体重不受药物影响，说明ACBI3耐受良好。不过研究者观察到小鼠皮肤损伤，认为可能是药物或者给药方式存在问题，后续实验采用了腹腔注射的方式，同样观察到不错的疗效。 腹腔注射 从本研究结果来看，PROTAC是泛KRAS对策的有力候选之一，但实验中考虑到生物利用度，采用的给药方式为皮下或腹腔注射。相较之下，已经获批的两款KRAS抑制剂均为口服，使用便利性上还是相差很多的，PROTAC要走的路还有很远。 奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~ 参考资料： [1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm8684 本文作者丨代丝雨

今年 ESMO 大会上，除了多款 ADC 、双抗、单抗药物披露重磅结果外，我们也注意到有三款「first-in-class」PROTAC 药物首次公布早期临床结果，三个结果均入选大会口头报告，分别为安斯泰来 KRAS G12D 蛋白降解剂、Prelude Therapeutics 的 SMARCA2 降解剂、C4 Therapeutics 的 BRAF V600 突变蛋白降解剂。   安斯泰来 KRAS G12D 新型蛋白降解剂入选口头报告 图片来源：ESMO 官网 ASP3082 是一种潜在「first-in-class」 KRAS G12D 选择性蛋白降解剂。本届大会上，安斯泰来以口头报告形式首次公布了 ASP3082 单药用于治疗晚期胰腺癌 (PC)、结直肠癌 (CRC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者的初步安全性和临床有效性数据。 在这项 1 期剂量递增的首次人体研究中，研究对象为患有不可切除或转移性 KRAS G12D 阳性实体瘤的成人患者。患者在 21 天的周期内每周静脉注射一次递增剂量的 ASP3082 单药疗法 (10-600 毫克)。主要终点是剂量限制性毒性 (DLT) 和不良事件 (AE) 的发生率。 数据截止时间为 2024 年 4 月 1 日，共招募了 98 名患者，包括胰腺癌（n=67）、结直肠癌（n=16）、非小细胞肺癌（n=13）或其它癌症（n=2）。患者的中位年龄为64 岁，56% 为男性，既往全身治疗的中位线数是2（1-7）， 安全性数据显示： 68/98 (69.4%) 名患者发生治疗相关不良事件 (TRAE)，包括 5 名 3 级患者和 0 名 4 级或 5 级事件患者。  ≥5% 的患者发生的 TRAE 包括疲劳、输液相关反应、瘙痒、恶心、荨麻疹、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高和呕吐。 450 mg 剂量组，有 2 名患者出现 DLT；600 mg 剂量组 ，有1 名患者出现 DLT。 尚未达到最大耐受剂量。根据临床前建模模拟，预测的临床疗效最低剂量为 >100 mg。 疗效评估包括 65 名接受 10-300 mg 的患者，数据显示： 共有 35 名患者接受 ≤90 mg 的治疗，ORR 为 0%，DCR 为 25.7%。 140 毫克 (n=9) 时，ORR 为 11.1%，其中 PC 患者为 20%（1/5）；DCR 为 33.3% ，其中 PC 患者为 40%(2/5），CRC 患者为 25%（1/4 )。 200 毫克 (n=9) 时，ORR 为 0%，DCR 为 55.6% (3/7 例 PC 患者，1/1 例 NSCLC，1/1 例 CRC)。 300 毫克 (n=12) 时，ORR 为 33.3% ，其中 PC 患者为 42.8%（3 /7），NSCLC 患者为 25%（1/4）， CRC 患者为 0%（0/1 )；DCR 为 75.0%， 其中 PC 患者为 71.4%（5/7），NSCLC 患者为 100%（4/4），CRC 患者为 0%（0/1 )。 研究认为，这项正在进行的研究表明，新型 KRAS G12D 降解剂 ASP3082 具有可接受的安全性和良好的抗肿瘤活性，尤其是对于接受过大量前期治疗的晚期胰腺癌患者。基于这些结果，需要进一步研究以评估 ASP3082 的疗效和安全性。   靶向 SMARCA2  FIC 降解剂首次公布 I 期临床结果 图片来源：ESMO 官网 编码 SWI/SNF 染色质重塑复合体亚基的基因是癌症中最高度突变的基因之一，在所有肿瘤中的发生率为 20-24%。SWI/SNF 复合物含有 2 个 ATP 酶亚基中的1个，SMARCA2 或 SMARCA4，它们的功能可互换。 PRT3789 是 Prelude Therapeutics 研发的 SMARCA2 降解剂，与正常细胞相比，对 SMARCA4 突变的癌细胞具有> 1000 倍的选择性。PRT3789 的设计是通过合成致死性选择性降解 SMARCA2 来治疗 SMARCA4 突变的肿瘤。本次在 ESMO 大会上 Prelude Therapeutics 以口头报告的形式首次公布 PRT3789 I 期临床结果 这是一项 1 期剂量递增研究，研究入组实体瘤和 SMARCA4 突变（功能丧失或错义）的肿瘤患者。PRT3789 每周静脉注射一次。主要目标是安全性和确定推荐的 2 期剂量。 截至 2024 年 3 月 7 日，已招募 40 名患者，分别为非小细胞肺癌（18）、胰腺癌（5）、乳腺癌（3）、食管癌（2）、其他（ 12）；55% 的患者出现功能丧失突变。剂量递增已通过 6 个水平，从 24 mg 到 212 mg，并开放了 2 个回填队列。尚未报告 DLT 或研究药物相关的 SAE。 观察到与剂量相关的 AUC 增加。所有剂量下均观察到 SMARCA2 水平的剂量依赖性下降，并且随着剂量的增加，下降深度和持续时间呈增加趋势；对 SMARCA4 水平的影响极小。 图片来源：企业官网 初步疗效显示，26 例非小细胞肺癌或食管癌患者中，有 7 例肿瘤缩小，RECIST 证实有 3 例患者部分缓解（2 例食管癌，1 例肺癌）；1 类和 2 类 SMARCA4 突变患者均观察到肿瘤缩小。 图片来源：企业官网 在此前接受过大量治疗的 SMARCA4 突变患者中，一些患者通过疾病稳定和确认的反应显示出临床获益，其中 1 例患者接受治疗 1 年以上，目前仍在研究中。 图片来源：企业官网 安全性方面，最常见 AE 是恶心（25.0%）、便秘和呼吸困难（各 17.5%）、食欲下降和疲劳（各 15.0%）和贫血（12.5%）。 研究者得出结论，在研究剂量下，PRT3789 没有剂量限制性毒性或研究药物相关的严重不良事件。在非小细胞肺癌或食管癌患者中展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，RP2D 未达到，剂量递增和回填招募正在进行中，此外，还将探索 PRT3789+多西他赛和 PRT3789+帕博利珠单抗的联用方案。   全球首个靶向 BRAF V600E 降解剂公布 1 期临床结果 图片来源：ESMO 官网 CFT1946 是一种 C4 Therapeutics 研发的口服 BiDAC™ 降解剂，可选择性降解和抑制突变型 BRAF V600 蛋白，旨在克服 RAF 二聚体驱动的耐药性和已批准的 BRAF 抑制剂（BRAFi）的矛盾激活。 图片来源：企业官网 CFT1946-1101 (NCT05668585) 是一项正在进行的多中心、1/2 期剂量递增和队列扩展首次人体试验。CFT1946 的 1 期剂量递增单药治疗组包括难治性 BRAF-V600 突变实体瘤 (非中枢神经系统)、黑色素瘤（MEL）、非小细胞肺癌 (NSCLC)、结直肠癌 (CRC) 或间变性甲状腺癌的患者。主要主要终点包括安全性和耐受性。次要终点包括药代动力学、药效学和初步疗效。 截至 2024 年 4 月 12 日，25 名患者接受 CFT1946 单药治疗，剂量为 20 至 320 mg BID。肿瘤类型为黑色素瘤 (40%)、CRC (40%)、其他 (12%) 和 NSCLC (8%)。22/25 名患者有 V600E 突变，2 名有 V600K 突变，1 名有 V600R 突变。24/25 名患者接受 BRAFi 治疗，且均接受过 ≥2 次既往治疗（中位数=3）。未发生 DLT。 8/25 名患者出现≥3 级 TEAE，均与治疗无关。  在数据截止时，1 名患者有未经确认的部分反应（uPR），并且 14 名可评估疗效的患者中有 7 名（50%）的最佳反应为病情稳定或更好。数据截止后，1 名最近入组的患者（在 BRAFi 上出现疾病进展 PD）出现了 uPR，目标病灶减少了 64%。 图片来源：企业官网 CFT1946 单药一期研究显示出令人鼓舞的结果，具有良好的耐受性，对药物的机制进行初步论证，随着剂量增加，观察到药物暴露增加，且在所有治疗后活检中观察到 BRAF V600E 蛋白降解。 接受 CFT1946 治疗的 BRAFi 进展患者中观察到抗肿瘤活性：根据 RECIST1.1 标准，8/11 例黑色素瘤患者显示肿瘤缩小；在 BRAF V600E/K/R 突变患者中均观察到抗肿瘤活性。这些数据支持 CFT1946 作为 BRAF V600X 实体瘤新疗法持续研究。 ESMO大会圆满落幕，这场医学盛宴公布的临床试验结果 Insight数据库已收录完毕，欢迎各位读者阅读原文领取免费试用查询~ 图片来源：Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！