mTOR x PI3K family

点击上方蓝字 关注我们 编者按：激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型之一，约占总体乳腺癌的70%。这类患者晚期一线治疗通常依赖于内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，尽管这一方案显著延长了患者的无进展生存期（PFS），但大部分患者最终会出现耐药，导致疾病进展。因此，寻找新的有效治疗策略，以延长患者的生存期并提高生活质量，成为医学界亟待解决的问题。近年来，随着分子生物学研究的深入，PAM（PI3K/AKT/mTOR）信号通路在乳腺癌发生发展中的重要性逐渐凸显，为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗提供了新的靶点。肿瘤瞭望特邀重庆医科大学附属第一医院甘露教授从HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗现状与挑战、PAM通路的重要性、后CDK4/6抑制剂时代患者治疗新选择等方面，深入探讨HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的未来之路。 一、HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗现状与挑战 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年中国乳腺癌新发病例41.6万例，死亡病例约11.7万例。在每年新发乳腺癌患者中，约3%～10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中约有30%可发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率仅为20%，中位总生存时间为2～3年[1]。HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，内分泌治疗是其重要治疗选择[2]。PALOMA、MONARCH、MONALIEESA、DAWAN等一系列研究显示[3-7]，CDK4/6抑制剂（哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利和达尔西利）联合内分泌治疗，能显著提高乳腺癌患者的治疗敏感性，延长患者的生存时间。目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（不合并内脏危象）患者的一线治疗优选方案。 CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）的临床研究结果显示（MONALEESA-2研究、PALOMA-2研究、MONARCH-3研究和DAWNA-2），一线使用 CDK4/6抑制剂联合AI后无进展生存期（PFS）约为2年左右（各研究结果存在差异），与AI单药相比，CDK4/6抑制剂联合AI方案均显著降低疾病进展风险近50%[2]。但CDK4/6抑制剂失败后的治疗选择是临床治疗难题，国内外指南无标准治疗方案推荐，且既往多项研究显示，与PAM通路正常的乳腺癌患者相比，存在通路基因改变者肿瘤进展风险更高，DFS及OS更差。 二、PAM通路的重要性 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号转导通路（简称PAM通路）的过度活化广泛存在于各类癌种，包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等，调节肿瘤细胞存活、增殖、分化、凋亡等多种过程，从而对肿瘤的发生、发展起到关键性作用[8-9]。PAM信号通路过度激活是内分泌治疗、化疗、靶向治疗耐药的重要机制之一，不仅使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺，通过多药耐药相关蛋白和抗凋亡作用促进化疗耐药，还通过激活PAM信号通路相关蛋白参与CDK4/6抑制剂和抗HER2治疗耐药的发生[10]。 尽管HR+/HER2-乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂耐药的机制多种多样，但PAM信号通路表达上调是常见的，在HR+乳腺癌中，约30%～40%的患者存在PAM信号通路被激活的现象[11]，因此，PAM信号通路可能成为逆转耐药性的重要靶点[12]。一项针对中国乳腺癌患者的研究显示，PAM通路突变率高达62.6%，高于欧美人群，其中PIK3CA突变率为45%，这些突变的数量和位置对患者的预后有显著影响[13]。 三、CDK4/6抑制剂后的新选择 在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗优选方案后，对于治疗进展后出现耐药的患者，医学界一直在探索新的治疗方案。目前，化疗仍是治疗选择之一，但仅能带来中位4～5个月的PFS[14-15]，且接受化疗的患者会出现众多不良反应，严重影响患者生活质量。针对CDK4/6抑制剂跨线治疗的探索由来已久，但目前仅有有限数据支持CDK4/6抑制剂跨线治疗，且只有postMONARCH这一项III期研究显示了PFS获益（6.0个月 vs 5.3个月）[16]。 PAM通路抑制剂的出现，为CDK4/6抑制剂耐药后的患者提供了新的治疗选择。PI3K位于PAM信号通路上游，在该通路中扮演着重要角色[17]。PIK3CA突变可以异常激活PI3K通路，促进肿瘤的增殖、转移和侵袭，因此，PI3K通路为治疗靶点成为了PIK3CA突变乳腺癌患者的重要治疗手段，这为PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来新的治疗希望。多项研究显示了PI3K抑制剂可为PIK3CA突变人群带来更长的PFS获益，2024版NCCN指南推荐对于PIK3CA突变的HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者，二线治疗首选PI3K抑制剂联合内分泌治疗（Ⅰ级推荐）。 AKT位于PAM通路的核心位置，其异常激活在乳腺癌的发生与发展中起着重要作用。AKT信号通路的激活可以通过多种机制实现，包括PIK3CA的激活突变、PTEN的失活突变以及上游信号通路的异常激活等。AKT一旦被激活，可磷酸化细胞核和细胞质中的许多靶点并激活多个具有调控细胞增殖功能的下游底物，从而促进肿瘤细胞生长、增殖和血管生成。此外，AKT通过抑制促凋亡基因Bcl-2家族成员BAD和BAX、负向调节FOXO等叉头转录因子等机制促进肿瘤细胞存活并抑制其凋亡[11]。AKT抑制剂相关研究正在大量开展中。 mTOR是PAM信号通路的关键下游效应分子，通过其两个不同的复合体mTORC1和mTORC2，调控多种细胞内过程。mTOR信号通路的异常激活在约30%的癌症中被发现,对肿瘤的发生、发展和转移起着重要的促进作用。mTOR过度激活会增加促癌蛋白的翻译，直接影响细胞生长、迁移和血管新生等过程。mTOR通过影响细胞周期、生长、存活和代谢等多个方面来促进肿瘤进展，在乳腺癌中，mTOR通路的异常在约70%的病例中被发现[18]。我国一项多中心回顾性研究数据显示，在CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗进展后的HR/HER2-晚期乳腺癌患者中，应用内分泌治疗联合mTOR抑制剂依维莫司的患者中位PFS获益达5.1个月[19]。 四、未来展望 随着分子生物学研究的不断深入和精准医疗理念的逐渐普及，针对PAM通路的精准治疗为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的希望。通过检测PAM通路的突变状态，并结合患者的临床特征，临床医生可以为患者制定更加个体化的治疗方案。这不仅有助于延长患者的生存期，还能提高患者的生活质量。同时，NCCN、CSCO等国内外权威指南也将PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂依维莫司纳入到了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗药物推荐之中，但基于药物可及性及或内获批相关原因，目前在CSCO指南中对HR+晚期乳腺癌TAM治疗失败、非甾体类AI治疗失败及甾体类AI治疗失败的患者均II级推荐依维莫司联合内分泌治疗，而对于CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，目前暂无I级推荐，在III级推荐中提及AKT抑制剂+内分泌治疗。 △2024版CSCO BC指南HR+晚期乳腺癌的解救内分泌治疗相关推荐* *指南内容涉及AZ未获批产品/适应症，阿斯利康不推荐任何未获批药品/适应症的使用。 未来，随着更多针对PAM信号通路抑制剂的研发和临床应用，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗将更加精准和有效。同时，也期待更多的基础研究能够揭示PAM通路在乳腺癌发生与发展中的具体机制，为新药的研发提供理论依据，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更多新的治疗希望。 甘露 教授 重庆医科大学附属第一医院 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专委会常委 中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员 重庆市抗癌协会肿瘤心理学专业委员会副主任委员 重庆市医学会乳腺病分会常委 重庆市肿瘤医疗质量控制中心乳腺癌诊疗专家组成员 审批编号CN-145761 过期日期 2025-10-18 *本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12):1262-1287.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20221007-00680. 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欢迎关注凯莱英药闻 2024年10月23日，Aulos Bioscience（“Aulos”）在西班牙巴塞罗那举行的第 36 届 EORTC-NCI-AACR 分子靶点和癌症治疗研讨会上，分享了其主要候选药物 AU-007 的 1/2 期临床试验中2 期扩展队列的部分临床研究数据。 AU-007是一款新型的白细胞介素 2 (IL-2)治疗抗体，是第一个利用人工智能设计的进入人体临床试验的人类 IgG1 单克隆抗体，具有同类最佳的治疗潜力；公司计划于今年晚些时候展示新的 2 期临床疗效和安全性数据，特别是在黑色素瘤和肾细胞癌方面。 关于最新研究数据 本次研讨会上，主要披露了AU-007的药效学、药代动力学、安全性和临床疗效的数据，结果显示： 使用该药物后调节性T细胞（Treg）减少；在不同剂量水平、肿瘤类型和治疗线的患者中，外周血Treg计数的下降与更长的无进展生存（PFS）相关。 随着皮下给药剂量的增加，观察到干扰素-γ(IFN-γ)和效应T细胞（Teffs）的增加。 在安全性上，低剂量时毒性可控，在评估的所有剂量水平下均无血管泄漏综合征或肺水肿。 药代动力学数据显示，没有证据表明它具有中和抗药物抗体（ADA）的活性，半衰期大约超过15天。 关于AU-007 AU-007 由 Biolojic Design 创建，对IL-2的CD25结合部分具有高度选择性。 不同于其它IL-2治疗药物，AU-007通过阻止外源性或由T细胞分泌的IL-2与T细胞上的三聚体受体结合，同时仍允许IL-2结合并扩增T细胞和NK细胞。这可以防止由其他基于IL-2的治疗引起的负反馈回路，并使免疫系统偏向于激活而不是抑制。 此外，AU-007 还可阻止 IL-2与嗜酸性粒细胞、血管和肺内皮上的含 CD25 受体结合，从而显著减少与高剂量 IL-2 治疗相关的血管渗漏综合征和肺水肿。 根据2024年5月披露其在晚期实体瘤患者中的研究显示： 一名接受抗 PD-1 治疗后病情进展的鼻咽癌患者出现确认的部分缓解（减少 32%）； 非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、结直肠癌 (CRC) 和肾癌患者的肿瘤出现萎缩； 一名接受抗 CTLA-4 + 抗PD-1 治疗后病情进展的黑色素瘤患者，靶肿瘤减少了 48%； 一名微卫星稳定性 CRC 患者在第一个周期治疗后肿瘤萎缩了 26%； 患者血清 Treg 和嗜酸性粒细胞减少，而 NK 和 CD8 细胞计数呈上升趋势。 所有药物相关不良事件 (AE) 均为1 级或 2 级。最常见的药物相关不良事件是发热（18%）、疲劳（16%）、恶心（14%）、淋巴细胞减少（8%）和发冷（6%）。两名患者出现一过性 2 级药物相关严重不良反应：发热和细胞因子释放综合征；两名患者均继续治疗。 此外，公司于2024年5月与默克的瑞士子公司Ares Trading签署了一项新的合作与供应协议；根据协议条款，默克将向Aulos免费提供Bavencio（PD-L1抗体），用于在Aulos的AU-007治疗实体瘤癌症的1/2期临床试验的额外2期队列中，评估Bavencio与AU-007和低剂量皮下注射醛固酮的联合用药情况。公司称，Bavencio可与AU-007产生独特的机理协同作用，通过称为ADCC的过程调动自然杀伤细胞杀伤肿瘤细胞，同时还能干扰抑制效应T细胞的PD-L1/PD-1检查点，有望创造出一种强大的联合治疗方案，可根除多种癌症类型的肿瘤细胞。 关于IL-2药物 IL-2也称为T 细胞生长因子，是一种主要由活化的T 细胞，尤其是CD4+T 辅助细胞产生的多功能细胞因子，IL-2 通过与不同细胞上IL-2 受体的结合，在免疫反应中介导多重作用：1）IL-2 具有免疫系统刺激作用，可以刺激T 细胞和天然杀伤（NK）细胞增殖和分化；2）IL-2 能够促进免疫抑制性CD4+CD25+调节性T 细胞（Treg）的维持，在患者中引起由激活的Treg 细胞导致的免疫抑制。 功能性IL-2 受体（IL-2R）的3 种亚基具有不同的亲和力和信号传导功能。其中，IL-2Rα又称为CD25， IL-2Rβ 又称为CD122，IL-2Rγ 又称为CD132。IL-2Rβ/γ异源二聚体复合物具备中等亲和力（ Kd=1nmol/L ）， IL-2α/β/γ 异源三聚体复合物具备最高亲和力（Kd=10pmol/L），以上复合物主要启动JAK/STAT5、PI3K/Akt/mTOR 和MAPK 三种信号通路，在细胞生长、存活、分化和免疫中起着关键角色。 目前，IL-2 药物开发历程不断进阶，主要的开发类型包括：1）免疫调节剂，例如重组IL-2、突变IL-2、受体偏向性IL-2 和靶向CD-25 抗体被开发出来调节IL-2 信号；2）递送细胞毒素，例如抗CD25 RIC，抗CD25 IT 及ADC 药物。 在交易上，早在2018 年，BMS 以36.5 亿美元拿下Nektar 的偏向性IL-2 候选药物的部分权益；2019 年赛诺菲以25 亿美元收购Synthrox，其中核心资产包括重组IL-2 THOR-707；2020-2023 年，国内外陆续有多家企业针对IL2 药物进行交易。尽管各家开发思路不同，但是针对IL-2偏向剂，企业开发思路多为降低IL-2Rα结合力，目前临床数据并不乐观。 关于Aulos Aulos是一家免疫肿瘤学公司，致力于通过一流的IL-2疗法引导患者的免疫系统杀死肿瘤细胞，从而彻底改变癌症患者的治疗。该公司由Biolojic Design和Apple Tree Partners (ATP)创立，由人工智能、抗体开发和癌症免疫疗法领域的先驱领导。 参考资料 1、公司官网 2、国联证券 3、智药邦 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

▎药明康德内容团队编辑 本期看点 1. T细胞受体T细胞（TCR-T）疗法IMA203在一项1b期临床试验中令92%转移性黑色素瘤患者的疾病获得控制，且患者的中位缓解持续时间（DOR）超过一年。 2. B细胞成熟抗原（BCMA）靶向自体嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法Ribrecabtagene autoleucel（DRL-1801）用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的1期临床试验结果亮眼，首批8名接受治疗的患者均获得了临床缓解。 3. 用于治疗胶质母细胞瘤（GBM）的树突状细胞疫苗DOC1021相比于标准治疗（SOC）有望大幅延长患者的中位总生存期（OS）。 药明康德内容团队整理 IMA203：公布1b期临床试验数据 Immatics公布了其在研TCR-T疗法IMA203用以治疗转移性黑色素瘤患者的最新1b期临床数据，这些患者先前接受过大量治疗。IMA203是由Immatics专有的ACTengine平台所开发的TCR-T细胞疗法，靶向由HLA-A*02呈递的黑素瘤抗原PRAME。PRAME是一种在各种实体瘤中经常表达的蛋白质，因此IMA203具潜力治疗广泛的癌症患者群体。 此次公布的结果显示，92%患者的疾病获得控制且患者的中位DOR超过一年。根据此积极数据，Immatics预定在今年12月启动SUPRAME注册性3期试验，预计病患招募将于2026年完成，并在2026年初进行预定的中期分析。 Ribrecabtagene autoleucel（DRL-1801）：公布1期临床试验数据 Aurigene Oncology公司宣布其新型BCMA靶向自体CAR-T细胞疗法Ribrecabtagene autoleucel（DRL-1801）用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的1期临床试验中首批8名患者的初步结果。所有患者都接受过大量的前期治疗，中位治疗线数为5.5线。大多数患者此前也曾接受过移植手术，并在移植后出现疾病进展。结果显示，100%的患者获得了临床缓解，其中有5名（62.5%）患者获得了严格的完全缓解（CR）。安全性方面，所有患者均未出现高级别的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性。 DOC1021：公布1期临床试验的中期数据 Diakonos Oncology公司公布了其树突状细胞疫苗DOC1021用于治疗胶质母细胞瘤患者的1期开放标签试验的中期分析结果。该公司的树突状细胞疫苗由患者自身的免疫细胞与从肿瘤样本中提取的RNA和蛋白质结合制成。这种独特的方法可以靶向完整的癌症抗原谱，而无需进行任何基因修饰。通过利用天然的免疫信号通路，这种策略使免疫系统能将癌细胞视同受病毒感染的细胞一样进行识别和清除。 此次公布的结果显示，15例患有挑战性肿瘤、MGMT未甲基化（通常预后不良）患者中有14例存活超过12个月。目前，中位随访时间为16个月，中位OS尚未达到。Kaplan-Meier（KM）分析将接受DOC1021治疗的患者与接受完整SOC的年龄匹配历史对照组患者进行比较，两组在统计学上具有差异（p=0.03）。KM预测接受DOC1021治疗的患者的OS为19.7个月，而接受SOC的未甲基化GBM患者的预期OS为12.7个月。安全性方面，没有剂量限制性毒性或令人担忧的严重不良事件（SAE）。 VIP943：公布1期临床试验数据 Vincerx Pharma公司公布了其抗体偶联药物（ADC）VIP943治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）、高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的1期临床试验的结果。VIP943由抗CD123抗体、一种在细胞内切割的独特连接子和一种新型驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂（KSPi）有效载荷组成。Vincerx的CellTrapper技术可确保KSPi有效载荷积聚在靶细胞中，限制非靶细胞、非分裂细胞的吸收，从而减少非特异性释放。 该1期剂量递增研究共招募了22名患者，他们很少对单一疗法产生应答。9名患者（6名AML患者和3名HR-MDS患者）至少接受了3次有效剂量的VIP943治疗。截至目前，1名复发性AML患者获得了完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi），1名HR-MDS患者获得了完全缓解伴较少血液学恢复（CRL）。截至2024年8月的数据，VIP943显示出良好的安全性和耐受性，没有报告剂量限制性毒性，SAE与预期一致。 VK0214：公布1b期临床试验数据 Viking Therapeutics公司公布了其新型甲状腺激素受体β（TRβ）小分子激动剂VK0214在X-连锁肾上腺白质营养不良（X-ALD）患者中进行的1b期临床试验的积极数据。X-ALD是一种罕见的致命代谢性疾病，由ABCD1基因突变引起，这种突变会导致肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）功能障碍，从而引起脂肪酸的异常累积。临床前研究表明，甲状腺激素受体β型可以调节ABCD2相关基因的表达，ABCD2能够编码一种称为肾上腺脑白质营养不良相关蛋白（ADLRP）的代偿转运体，通过增加ABCD2表达可以使特定脂肪酸水平恢复正常。 此次公布的研究结果表明，在为期28天的研究期间，VK0214每天用药一次的安全性和耐受性良好。此外，与安慰剂相比，接受VK0214治疗患者血浆中的超长链脂肪酸（VLCFAs）和其他血脂水平明显降低。 ▲VK0214治疗28天后患者的VLCFA与基线相比的变化（图片来源：参考资料[5]） ▲VK0214治疗28天后患者的其他血脂与基线相比的变化（图片来源：参考资料[5]） Paxalisib：公布1期临床试验的新数据 Kazia Therapeutics公司公布其口服PI3K/mTOR双抑制剂paxalisib联用放射疗法治疗PI3K通路突变实体瘤脑转移（BM）或软脑膜转移（LM）患者的1期临床试验的数据。此次公布的结果显示，paxalisib联用放疗总体耐受性良好。研究中最常报告的不良反应是恶心、呕吐和高血糖。接受45 mg paxalisib联用放疗患者中有67%获得了部分缓解（PR），接受最大耐受剂量治疗的患者中有超过三分之二的人获得了颅内缓解，这与单独使用全脑放疗的历史缓解率相比毫不逊色。 ELVN-001：公布1期临床试验的新数据 Enliven Therapeutics公司公布其小分子激酶抑制剂ELVN-001治疗复发/难治性或对现有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不耐受的慢性髓系白血病（CML）患者的1期临床试验的积极数据。ELVN-001是一种强效、高选择性、潜在“best-in-class”的小分子激酶抑制剂，专门针对CML患者的致癌驱动因子BCR-ABL融合蛋白。ELVN-001还具有针对耐药性最强的BCR-ABL1耐药突变体T315I和其他已知耐药突变体的活性。 截至2024年6月25日的数据，ELVN-001的耐受性保持良好，没有患者减少剂量，未报告≥3级治疗相关的非血液学毒性反应。第24周时，患者的初始累积主要分子缓解（MMR）率为44%（8/18），与已获批的BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂在1期临床试验中的数据相比具有优势。 Camonsertib：公布1期联合治疗试验数据 Repare Therapeutics公司公布了潜在”best-in-class”口服小分子ATR抑制剂camonsertib结合姑息性放疗，治疗携带ATM突变转移性肿瘤的1期临床试验数据。该试验纳入了17例携带ATM突变的转移性肿瘤患者，其中12人携带致病性ATM基因突变，5人携带ATM基因突变的意义不明变异（VUS）。这些患者的原发性癌症组织学来源包括胃肠道（n=5）、胰腺（n=5）、乳腺癌（n=2）、肺（n=2）、膀胱（n=2）和甲状腺（n=1）。 此次公布的结果显示，2个月时，致病性ATM突变组有2例CR、5例PR和4例疾病稳定（SD）患者，而VUS组有1例PR和4例SD患者。6个月时，在9名可评估患者中，致病性ATM突变组有2例CR、4例PR和1例SD患者，而VUS组有1例SD和1例疾病进展患者。该早期临床数据表明camonsertib联合放疗治疗有可能对携带致病性ATM突变的肿瘤患者进行放射增敏，从而获得更高的临床益处。 Misetionamide：公布1期临床试验的中期数据 Panavance Therapeutics公司公布了其小分子疗法misetionamide（GP-2250）联用吉西他滨治疗晚期不可切除或转移性胰腺导管腺癌患者1期临床试验的中期数据。Misetionamide具有独特的作用机制，可抑制两种致癌转录因子c-MYC和NFκB。此次公布的结果显示，与单独使用吉西他滨的历史结果相比，接受misetionamide联用吉西他滨治疗患者的无进展生存期更长，约40%的患者达到PR或SD。此外，misetionamide联用吉西他滨的安全性良好。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] Vincerx Reports Positive Initial Clinical Data from Ongoing VIP943 Phase 1 Dose-Escalation Study and Provides Pipeline and Corporate Updates. 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