PI3Kδ x PI3Kβ

成人急性髓系白血病 (AML) 是一种骨髓产生大量异常血细胞的癌症。AML中的成髓细胞是异常的，不会变成健康的白细胞，随着血液和骨髓中的白血病细胞数量的增加，健康血小板、红细胞和其他白细胞的空间越来越少。这可能会导致容易出血、贫血和感染。如果不治疗，这种类型的癌症通常会迅速恶化。65岁之前确诊的患者5年生存率超过50%；然而，对于65岁以上的患者，5年生存率明显较低，低于10% 。这种差异的部分原因是老年患者无法耐受用作一线治疗方案的高毒性化疗。2017 年以来，FDA批准多种针对特定的基因突变（如FLT3、IDH1 或 IDH2等)的新药。不适合标准化疗的老年患者接受BCL2抑制剂维奈托克(Venetoclax)联合阿扎胞苷(azacytidine)或地西他滨(decitabine)治疗，可提高总体生存率。然而，大多数确诊的AML 患者不含可靶向治疗的基因突变。AML迫切需要新的治疗靶点。 针对谱系特异性靶标(组织限制和/或肿瘤限制表达)的治疗方法，可以避免传统化疗引起的非恶性组织脱靶效应，提高患者对治疗的耐受性。合适的谱系特异性靶标需要：i）表现出仅限于骨髓区室的表达模式，ii）具有促生存功能，iii）是可成药的蛋白质。 近日，巴黎城市大学和杜克大学的研究者在Nature Cancer（IF=22.7）杂志发表了其研究成果，他们证明了PI3Kγ作为AML的谱系特异性靶标的潜力，还开发了一种靶向PI3Kγ的PROTAC降解剂，与现有的小分子抑制剂相比，该化合物在AML细胞中显示出更优异的效力。 PI3K/AKT/mTOR 信号通路是最重要的细胞内通路之一，控制着生存、增殖、分化和代谢等重要的细胞过程。PI3K 信号通路的异常激活会破坏细胞活动和新陈代谢，通常标志着癌症的发生磷脂酰肌醇3激酶 (PI3K) 家族包含三大类。 I类PI3K主要通过响应细胞表面受体刺激来发挥信号传导作用，而 II 类和 III 类更多地参与膜转运。I 类 PI3K 是由调节亚基和催化亚基组成的异二聚体酶。 IA类PI3K 的催化亚基 p110 由四种异构体组成：p110α（由PIK3CA编码）、p110β（由PIK3CB编码）、p110δ（由PIK3CD编码）和 p110γ（由PIK3CG即PI3Kγ编码） 目前，美国FDA已批准5种I类PI3K抑制剂的临床使用。这些小分子抑制剂对不同的 I 类 PI3K 家族成员表现出不同的选择性，主要用于治疗乳腺癌和血液恶性肿瘤所以，新型I类PI3K抑制剂的开发一直是肿瘤学领域的一个突出研究热点，旨在提高潜在的治疗选择性和有效性。 研究人员发现，PI3Kγ在造血系统的髓系区室中表达有限，这就转化为AML细胞对PIK3CG和PIK3R5（这两个基因分别编码PI3Kγ的催化和调节亚基）表达的依赖性。CRISPR-Cas9介导的PIK3CG和PIK3R5敲除显著抑制了AML细胞的活力和集落形成能力。 为了鉴定AML细胞中由PIK3CG/R5调控的下游细胞信号通路，研究人员进行了基于PIK3R5的相互作用分析，映射PIK3CG/R5相互作用因子，然后揭示了AKT信号通路上的几个节点。且敲除或敲低所有PI3K亚型的表达后，AML细胞强烈依赖PI3Kγ来激活下游AKT通路。所以研究人员假设，PI3Kγ的敲除可以通过破坏下游AKT的激活来降低AML细胞的活力。接下来，他们研究了现有的PI3Kγ小分子抑制剂，发现其未能维持AKT信号传导和AML细胞生长的长期抑制。所以需要一种替代的治疗方法，来确保AML细胞中PIK3CG/PIK3R5介导的、AKT信号通路的持续破坏。 为了改进现有的PI3Kγ药物，研究人员设计了一种靶向PIK3CG的PROTAC分子——ARM165，它是基于现有PI3Kγ小分子抑制剂AZ2的结构设计的。研究人员首先测试了ARM165的特异性和有效性。结果显示，ARM165可特异性降解PIK3CG，导致AKT信号转导的持续消融。此外，与AZ2及无活性降解剂分子相比，ARM165显著降低AML细胞的活力，且不会降低非AML细胞系的活力。 接下来，为了探索ARM165的临床效用，研究人员测试了它对原代患者细胞的影响。结果表明，与现有的PI3Kγ小分子抑制剂相比，ARM165抗白血病能力更强。且ARM165与Venetoclax联合使用时，原代患者细胞中也观察到类似的增强作用。 体内药效试验中，研究人员测试了两种小鼠模型（一种是通过将CBFB-Myh11驱动的AML小鼠细胞注射到同基因动物中产生的，另一种是通过将原代AML患者细胞异种移植到免疫缺陷小鼠中产生的）。在这两种模型中，ARM165均显著降低了骨髓、脾脏和血液中的疾病负担，同时还增强了Venetoclax的作用。这种治疗方案(0.051mg/kg，连续给药七天)没有显著改变首次实验小鼠的体重，但导致骨髓和脾单核细胞中的造血干细胞和骨髓祖细胞分数轻微减少，血液红细胞比容和血红蛋白水平增加。 总结： 1.本研究强调了专门针对骨髓谱系内的PI3Kγ的潜力，从而最大限度地减少非恶性组织中的脱靶效应。 2.本研究阐明了PIK3CG-PIK3R5信号轴在激活下游AKT信号传导中的关键作用，强调了其在AML细胞生长中的重要性。 3.本研究发现了PI3Kγ 靶向疗法能够增强当前 AML 治疗药物维奈托克的疗效。 4.本研究证明了与使用小分子抑制剂的常规抑制相比，利用PROTAC降解剂靶向PI3Kγ可以实现更卓越的抗白血病功效。 原文链接：https://doi.org/10.1038/s43018-024-00782-5 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

//   • FDA 2022年ODAC会议主张采用随机对照试验而非单臂试验作为血液瘤中PI3K抑制剂的申报依据； • PI3K抑制剂基于单臂试验获批仍有可能； • 安全问题在PI3K抑制剂中受到特别关注； • PI3K抑制剂与其他疗法联合应用值得进一步探索。 近来PI3K抑制剂再次引起热议。 今年6月，恒瑞医药林普利塞片的新适应症上市申请出现在药监局药品通知件中，意味着未获批准。该药成为继信达生物帕萨利司和正大天晴TQ-B3525片之后，第三款在中国上市受挫的PI3K抑制剂。 根据公开资料，这三项上市申请均基于单臂2期研究数据，其中林普利塞申报适应症为外周T细胞淋巴瘤（PTCL），后两者申报的则是滤泡性淋巴瘤（FL）。 “这可能是CDE参考了FDA的立场。”阿诺医药研发负责人谢毅钊博士在接受研发客采访时表示，“过去多款PI3Kδ抑制剂曾基于单臂试验中的ORR数据获批用于血液瘤，后又主动或被动撤回这些适应症。FDA已在2022年召开的肿瘤咨询委员会（ODAC）会议中指出，这些高水平的ORR并不一定最终能带来OS获益，并主张采用随机对照试验（RCT）而非单臂试验作为血液瘤中PI3K抑制剂的申报依据。” 海和药物副总裁张毅翔博士认为：“林普利塞、帕萨利司与TQ-B3525均靶向PI3Kδ，且申报适应症同为血液瘤。2022年ODAC会议中的共识可能会对此类产品有一定的影响”，“FL和PTCL适应症对应线数患者人群中，国内已获批药物的疗效和安全性也会对后续产品的审评带来一定影响。” 阿诺医药与海和药物均是PI3K抑制剂研发赛道的一员。前者正在全球开展泛PI3K抑制剂buparlisib治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的多中心3期临床，目前已完成全部患者入组；后者的PI3Kα选择性抑制剂CYH33拟用于多种实体瘤等，针对复发/持续性卵巢、输卵管或原发性腹膜透明细胞癌的研究已进入2期临床阶段，在HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中的研究即将进入3期关键临床阶段。 据研发客不完全统计，曾参与研发PI3K抑制剂的中国公司有近20家，但其中近一半产品被搁置，有些甚至已剔除出公司管线。仍在开发的产品则以实体瘤适应症为主。 左右滑动查看 还能考虑单臂试验吗？ 随着药监局审评要求收紧，未来单臂临床试验用于支持PI3K抑制剂上市还有希望吗？张毅翔给出的答案是肯定的。 “FDA并不是对所有PI3K抑制剂的单臂试验说不。2022年FDA召开的ODAC会议共识仅限于PI3K抑制剂在血液瘤中的应用，如果新一代PI3K抑制剂表现出强效低毒的特征，也并不一定会受限于上述共识。此外，ODAC会议中也进行了澄清，FDA批准的PI3Kα抑制剂alpelisib，并不在会议讨论范围。”她说。 早在2019年5月，alpelisib就获得FDA批准用于HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌，成为首个获批实体瘤的PI3K抑制剂。2022年4月，该药又基于真实世界研究数据获得FDA加速批准，用于PIK3CA相关过度生长综合症（PROS）成人和2岁及以上儿童患者。 那么，什么样的PI3K抑制剂能够凭借单臂临床试验数据获批上市？ “这需要满足监管机构关于单臂试验的相关指导原则，能解决未满足的临床需求且获益风险比高的药物仍会有机会。”张毅翔表示。根据指导原则，单臂试验支持药物上市适用于患者无有效治疗选择，试验药物机制明确、疗效突出、安全性风险可控，对照组疗效数据明确，罕见病的情况。 拓展阅读  CDE收紧单臂临床试验申请 回过头来看国内上市受挫的三款PI3K抑制剂，它们的遭遇或许早已有迹可循。尤其在已有3款PI3K抑制剂获批的FL领域，后来者想要基于单臂试验获批的可能性几乎为零。即便花大力气完成确证性3期研究并获批，未来产品的商业化价值也要重新考量。 数据显示，FL约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例的10%～20%，中国每年新发病例不足2万。 “虽然FL是一个小众适应症，但如果产品可以做到全球前三，机会还是有的。如果不是，在竞争对手的先发优势下，后来者几乎没什么潜力，尤其在中国，新药的价格和利润都很低。”谢毅钊说。 信达生物也曾在2023年9月发布的公告中提到，其帕萨利司申报的r/r FL适应症患者群体较小、市场竞争较为激烈。基于产品价值等多方考虑后，该公司决定主动撤回该产品在中国的上市申请。 如何克服毒性问题 一直以来，安全问题在PI3K抑制剂开发中受到特别关注，一些产品上市便伴有多项黑框警告，严重且致命的不良反应还会令患者OS受损。 在谢毅钊看来，“PI3K抑制剂大部分的毒性都是On-target off-tumor（非肿瘤靶向毒性），这很难避免。” 因为PI3K信号通路在许多正常细胞中扮演着重要角色，参与调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程。并且，不同PI3K家族成员有不同的生理作用，针对不同亚型的选择性抑制剂，在副作用方面也有很大不同。比如PI3Kδ的毒性偏向于肝毒性和胃肠道反应，PI3Kα偏向高血糖和皮肤反应等。 但这并不意味着PI3K抑制剂的终结。 以阿诺医药为例，虽然知晓buparlisib在乳腺癌试验中因高毒性被诺华放弃，但公司仍引进该产品，之后将研发方向聚焦于HNSCC。 “HNSCC是一个临床需求严重未满足的治疗领域，患者在接受PD-1/L1抑制剂治疗后几乎没有其它标准治疗方法，他们的需求更多是延长生命，因此对新药毒性的容忍度比较高。相比之下，乳腺癌患者对毒性的接受度低很多，很多人经过多种治疗后已经能够正常工作与生活。”谢毅钊说。 拓展阅读  阿诺医药：收购诺华PI3K抑制剂并非孤注一掷 谁能改变全球头颈鳞癌治疗格局 海和药物的策略则是聚焦药物有竞争力的适应症，并进行稳健的剂量探索，确定临床获益风险比最佳剂量。 “FDA ODAC会议中已指出，PI3Kδ抑制剂在血液肿瘤的开发中存在剂量探索不足的问题，这也可能是导致OS受损的原因。因此，需要通过稳健的剂量探索来确定在不同的适应症、不同的药物联用情况下获益风险平衡比最佳的剂量。”张毅翔说。 她同时还提到，突变型PI3K亚型选择性抑制剂的开发也可能解决靶点相关的毒性问题，但其疗效还需等待临床试验的验证。 未来的研发方向 事实上，不同亚型的PI3K抑制剂潜在获益人群也有所不同，比如PI3Kα抑制剂治疗该靶点相关突变的肿瘤、泛PI3K抑制剂治疗头颈癌、PI3Kδ/γ抑制剂治疗淋巴瘤、PI3Kβ抑制剂治疗前列腺癌等。其中，受访者最看好的当属PI3Kα。 研究表明，编码PI3Kα催化亚基的PIK3CA基因是癌症中最常见的突变基因之一，该突变在多种恶性肿瘤中均有发现且比例较高（约10%~40%）。因此PI3Kα抑制剂可用于治疗PIK3CA基因突变驱动的多种实体瘤，适应症更为广泛。 当下，首款PI3Kα抑制剂alpelisib不仅斩获乳腺癌和PROS适应症，而且取得商业化成功。诺华财报显示，该产品2023年全球销售额达到5亿美元，同比增长35%。 另一款来自罗氏的PI3Kα抑制剂inavolisib（伊那利塞）也已在3期临床中取得积极结果，其联合CDK4/6抑制剂哌柏西利和雌激素受体拮抗剂氟维司群，可将一线PIK3CA突变乳腺癌患者的PFS翻倍。 在张毅翔看来：“PI3Kα抑制剂与其它抗肿瘤药物的联合用药是未来开发的重要方向之一，尤其与免疫疗法的联用值得探索。” 采访中，谢毅钊同样提及联合用药的概念。 “一直以来，PI3K抑制剂单药治疗面临较大的挑战，这可能与系统的反馈机制有关。当PI3K的活性受到抑制时，系统其它信号通路会很快将其回调至原有水平，这也是过去很多PI3K抑制剂疗效不足的原因。”他进一步表示，“未来，PI3K抑制剂与其它针对不同信号通路的产品联用更有可能成功，比如与免疫检查点抑制剂的联合使用，或者开发双靶点抑制剂，不过前提是两个靶点之间不能存在毒性的重叠。” 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2177期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

近日， Kazia Therapeutics宣布，旗下PI3K/mTOR抑制剂Paxalisib对比标准治疗（SOC）用于胶质母细胞瘤的II/III期GBM-AGILE研究取得了积极结果，达到了总生存期（OS）这一主要终点，非甲基化的新发胶质母细胞瘤（NDU）患者的总生存期有临床意义的改善，受此消息催化，Kazia股价两天暴涨超6倍。 具体来看，在GBM-AGILE（NCT03522298）研究的目的是评估Paxalisib作为手术切除和使用TMZ进行初始化疗后的辅助治疗药物，在新诊断的MGMT启动子未甲基化的GBM患者中的安全性、耐受性、第二阶段推荐剂量（RP2D）、药代动力学（PK）和临床活性，本次试验共纳入了313名新诊断的MGMT未甲基化和复发性GBM患者。 在有效性方面，对于新诊断的MGMT启动子未甲基化的GBM患者，Paxalisib组的中位总生存期（OS）为15.54个月，而标准治疗（SOC）组为11.89个月，Paxalisib组在总生存期上显著优于SOC组。并且敏感性分析的结果进一步证实了这一结果，Paxalisib组和SOC组的中位总生存期分别为15.54个月和11.70个月。 而对于复发性胶质母细胞瘤患者，结果并不相同。Paxalisib组和SOC组的中位总生存期分别为8.05个月和9.69个月。因而对于复发性胶质母细胞瘤，Paxalisib还需进一步的探索和改进。 在安全性方面，Paxalisib组未发现新的安全性信号，患者耐受性良好。 总结来说，对于新诊断的MGMT启动子未甲基化的GBM患者，目前的标准疗法获益有限，但Paxalisib已经表现出了优于标准疗法的潜力，有望为这类患者带来新的替代治疗方案。 Paxalisib是一款具有高效血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR通路抑制剂剂。该药在2018年2月被美国FDA授予胶质母细胞瘤的“孤儿药”称号，并在2020年8月被授予胶质母细胞瘤的快速通道指定。2022年7月，该药被授予罕见儿科疾病认定(RPDD)，用于治疗罕见高侵袭性儿童脑癌中的非典型横纹肌瘤或畸形肌瘤(AT/RT)患者。2016年Novogen（Kazia前身）从基因泰克方面获得该药物的授权，此外，2021年3月29日该公司与先声药业集团有限公司的附属公司签署独家许可协议，获得在大中华区的所有适应症的商业化开发权利。 值得一提的是，2022年8月1日，Kazia宣布Paxalisib未能满足进入大型关键GBM临床试验第二阶段的“预先定义的标准”，受此消息影响，该消息一经披露后， Kazia的股价大跌近53%，并且陷入了持续震荡下跌的泥潭。 此次胶质母细胞瘤的II/III期临床的成功让Kazia实现了逆风翻盘。 PI3K/AKT/mTOR是细胞内重要的信号通路之一，在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用。然而PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活不仅会导致肿瘤的发展，还会引起耐药性的产生。在乳腺癌、结直肠癌和血液癌症等几乎所有的人类癌症中，几乎都存在PI3K/AKT/mTOR通路失调的现象。 PI3K由三个亚基组成。根据其不同的结构和特定的底物，PI3K分为3类：I类、II类和III类。I类PI3K是与人类癌症最相关的类型，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ四个亚型。II类PI3K和III类PI3K主要控制膜运输，间接调节信号转导。其中，II类PI3K成员包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三个亚型，III类PI3K由催化亚基Vps34和调节亚基 Vps15组成。 全球范围内，现共有五款PI3K抑制剂获批上市，分别为吉利德（Gilead）的idelalisib、拜耳医药（Bayer）的copanlisib、Verastem公司的duvelisib以及诺华（Novartis）的alpelisib（BYL719）。虽然已经批准了五种PI3K抑制剂，但仍有许多关于耐受性、患者选择、敏感性标记、耐药性发展和毒理学挑战的未决问题需要解决。相比其他PI3K抑制剂，Paxalisib能够穿过其他抑制剂几乎无法穿透的血脑屏障。 最近的研究表明，高达70%的脑转移(BCBM)患者发生磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路的激活。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α (PIK3CA)的致癌改变导致PI3K/蛋白激酶B (Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路的增强激活，这一通路已被证明促进各种癌症类型的发生、发展和治疗抵抗，包括her2阳性乳腺癌。抑制这一关键通路是治疗BCBM的一种有吸引力的策略。尽管近年来开发了许多靶向该通路的抑制剂，但美国FDA尚未批准PI3K抑制剂用于治疗脑转移瘤。 2023年7月6日，肿瘤药物研发公司Kazia Therapeutics Limited宣布称，其主导项目Paxalisib已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予快速通道认定（FTD），用于治疗在放疗中表达PI3K信号通路突变的固体肿瘤脑转移。 FDA决定授予FTD的依据是来自一项正在进行的I期临床试验（NCT04192981）的中期分析的临床数据。在该临床试验中，原发肿瘤的脑转移患者接受Paxalisib与放疗联合治疗。该临床数据由临床试验的主要研究员Jonathan Yang博士在2022年由神经肿瘤学会（SNO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）联合组织的CNS临床试验和脑转移年会上进行了报告。该试验中的所有9例可评估患者（100%）对Paxalisib与放疗的联合治疗都有反应。已发表的基准数据显示，仅放疗的典型反应率约为20%~40%。 脑干胶质母细胞瘤（H3K27M DIPG）和弥漫性中线胶质母细胞瘤（DMG）是罕见但致命的神经系统肿瘤，通常发生于脑干。H3K27M 是一个与恶性肿瘤相关的基因突变，这种变异在儿童中常见，此突变发生在组蛋白H3的编码基因H3F3A（H3.3）或HIST1H3B（H3.1）中，导致第27位赖氨酸（K）被甲硫氨酸（M）替代。这些肿瘤由于位置困难以及其高度侵袭性而难以治疗，因此治疗选择有限，预后通常较差。据报道，口服小分抗癌疗法 ONC201 对确诊为复发性 H3K27M DMG 患者具有初步临床疗效。 近日，由多国研究团队联合发表于Cancer Research题为ONC201 in Combination with Paxalisib for the Treatment of H3K27-Altered Diffuse Midline Glioma的文章，主要探讨了ONC201与Paxalisib联合治疗H3K27突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）的疗效。 这篇研究文章揭示了ONC201对DIPG细胞的作用机制及其局限性，强调了PI3K/Akt信号通路在肿瘤耐药中的关键作用。通过体内外实验，证明了ONC201与Paxalisib联合治疗的协同效应，为进一步的临床试验提供了重要依据。这些发现为开发更有效的DIPG治疗方案提供了新的思路。 参考来源 1.Jackson ER,et al. Cancer Res. 2023 May 17;OF1-OF17. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0186. 2.Fiani B, Covarrubias C, Onyedimma C, Jarrah R. Neurocytological Advances in the Treatment of Glioblastoma Multiforme. Cureus. 2021 Jul 10;13(7):e16301. doi: 10.7759/cureus.16301. PMID: 34405064; PMCID: PMC8352800. 3.Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al.Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain.N Engl J Med.2018;379(8):722–730. Kluger HM, Chiang V, Mahajan A, et al.Long-term survival of patients with melanoma with active brain metastases treated with pembrolizumab on a phase II trial.J Clin Oncol. 2019;37(1):52–60. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。