TPO

unsetunset一、 研究摘要unsetunset背景：如何利用大规模通用语言模型（LLM）来辅助疾病诊断，以提高诊断的准确性和效率挑战：         LLM在临床诊断中的有效性尚未得到充分验证;         如何确保LLM的输出与临床实践标准一致。解决方案：提出MedFound，一个具有1760 亿参数的通用医学语言模型使用的技术：预训练，微调，对齐结果：在分布内、分布外和长尾分布方面优于其他基线LLMsunsetunset二、研究背景unsetunset1. 医疗诊断的重要性与挑战准确诊断是医疗核心，但初级保健误诊率高达20%，导致17%的医疗不良事件。传统临床决策支持系统（CDSS）和机器学习依赖结构化数据，开发复杂且临床落地困难。2. 语言模型在医疗领域的潜力与局限PLMs及LLMs在自然语言处理中表现突出，催生了ClinicalBERT、BioGPT等生物医学专用模型。现有研究集中于用例报告（如ChatGPT），缺乏针对真实临床场景设计的LLM存在生成幻觉风险，需通过对齐技术确保LLM的安全性与准确性。unsetunset三、研究材料与方法unsetunset1. 数据集研究主要使用了三大知识图谱：MSI、HetioNet和KEGG，每个图谱中包含的药物、疾病、基因和通路等数量如下表所示：表1.数据集来源及用途2. 模型框架3. 微调过程这是模型训练的流程图。第一阶段，基于 PMC - CR、Med - Text、MedDX - Note、MIMIC - 3 - Note 和真实世界数据，采用低秩适应（LORA）对BLOOM - 176B进行微调，这种微调方式能显著减少可训练参数。第二阶段，采用自举式数据增强对 MedFound 进行微调，目的是让模型模仿医生的诊断推理过程，进而产生 MedFound - DX。此阶段主要使用 MedDX - FT 数据集，该数据集包含医疗记录和相关诊断原理演示。使用少量种子数据集（有医生诊断的推断过程），采用一种自引导策略，在无需大量专家劳动的情况下，为每个电子健康记录自动生成高质量诊断理由（中间推理步骤）。第三阶段是偏好对齐，该框架集成了 “诊断层次结构偏好” 和 “实用性偏好”。目的是将LLM生成内容与标准临床实践对齐。步骤 1.1：初始微调（Seed Dataset Fine-tuning）输入：基础语言模型（Language Model, M） + 种子数据集（D₀）109,364条记录操作：使用医生标注的小规模种子数据集 D₀（包含病例输入和专家诊断理由）对模型 M 进行微调，得到初步优化模型 M'目标：让模型学会模仿医生的诊断推理逻辑（如症状分析、鉴别诊断等）。步骤 1.2：自举生成增强数据（Bootstrapping Augmented Data）输入：微调后的模型 M' + 无标注原始数据（D_raw）。操作：对每个病例输入，模型 M' 生成两种诊断理由：自由生成（r₁）：仅基于病例文本直接生成诊断理由。提示生成（r₂）：在已知正确诊断（作为提示）的条件下生成理由。选择策略：通过评分函数 s(r) 比较 r₁ 与 r₂，保留质量更高的理由，构建增强数据集 D₁。意义：利用模型自身生成高质量数据，解决标注数据不足的问题。步骤 1.3：二次微调（Augmented Data Fine-tuning）输入：模型 M' + 增强数据集 D₁。操作：使用 D₁ 对 M' 进一步微调，得到最终微调模型 M''目标：强化模型对复杂病例的诊断推理能力，减少错误生成。4. 偏好对齐偏好对齐过程包括两个步骤：偏好构建和偏好优化。4.1 诊断层级偏好构建借助ICD的指导，以解决仅基于诊断正确性设置偏好时可能出现的问题，因为这种方式可能会导致信号稀疏，尤其是在涉及罕见疾病或难以诊断的病症时。例如，ICD编码E11（2型糖尿病）是几个子编码的父编码，包括E11.0（伴有高渗状态的2型糖尿病）、E11.1（伴有酮症酸中毒的2型糖尿病）和E11.2（伴有肾脏并发症的2型糖尿病）。这些子ICD编码在语义上彼此之间的差异比它们与父编码E11的差异更大。ICD的层级结构有助于基于模型输出与ICD编码的对齐，构建更细致的偏好。从响应中提取诊断标签，并将其映射到ICD编码，与真实的ICD编码标签进行比较，从而定义精确程度。如果和在ICD层级结构中有更细粒度的共同父节点，那么的值就越高。给定带有标签的输入，以及两个生成输出和，其映射的ICD编码分别为和，如果，则在训练中使用偏好，表示比更受偏好。4.2 有用性偏好构建作者构建一个评分模型，该模型在包含标注为“有用”或“无用”的诊断依据的专家注释数据集上进行训练。训练一个二元分类模型作为评分模型，以评估每个诊断依据的有用程度。对于给定的输入和响应，使用以下损失函数训练二元分类器：其中代表专家注释的标签，代表预测概率。概率被用作有用性得分。给定输入和两个生成输出和，如果，则在训练中使用偏好，其中是概率得分。4.3 偏好优化通过直接偏好优化（DPO）实现多个偏好目标的优化。 诊断层级偏好和有用性偏好被联合训练。给定一份医疗记录，对多个响应进行采样。我们通过两种方式选择偏好对：一种是随机选择两个响应，另一种是选择具有最高精确程度（基于ICD编码）的两个响应，从而得到两个用于偏好优化的偏好对。 对于一对响应，如果它们的精确程度不同，则使用诊断层级偏好；否则，使用有用性偏好。目标函数为：其中是输入提示，和分别表示更受偏好和不受偏好的响应，是参考策略，是带有参数的最优策略，是一个控制与参考策略偏差程度的参数。5. 模型评估设计为了评估模型与其他基线模型在实际场景中的诊断性能作者在分布内（ID）、分布外（OOD） 和长尾疾病分布环境中进行了评估，涵盖八个专业的疾病，包括肺病学、胃肠病学、泌尿学、心脏病学、免疫学、精神病学、神经病学和内分泌学（图4左）。同时作者还对AI 系统进行了临床应用的评估，首先对比了人类医生、AI、AI辅助人类医生的诊断准确率，随后在人类评估框架下对AI在理解力、推理能力、决策支持等多方面进行了定性研究（图4右）unsetunset四、研究结果与讨论unsetunset1. 模型分布内及分布外的性能对比作者首先评估了MedFound-DX-PA在ID（分布内）和OOD（分布外）设置中诊断常见疾病的性能，并将其与几种领先的大型语言模型（LLMs）进行了比较，包括开源的MEDITRON-70B、Clinical Camel-70B和Llama 3-70B，以及闭源的GPT-4o。MEDITRON-70B和Clinical Camel-70B是经过医学预训练的LLMs，在医疗任务中表现出色；Llama 3-70B是流行的开源Llama系列的一员，在各种领域特定任务中表现优异；而GPT-4o作为ChatGPT的最新版本，具有更广泛的知识库和增强的问题解决能力，在诊断任务中显示出潜力。在ID设置下，研究者构建了MedDX-Test数据集，评估了MedFound-DX-PA在诊断常见细粒度疾病方面的性能，结果显示其Top-3平均准确率达到84.2%（图5a），显著优于其他四种模型，并且在所有专科中的准确率均表现优异，范围在82.4%到89.6%之间（图5b）。在OOD设置下，研究者使用MedDX-OOD数据集进一步评估了模型的泛化能力，该数据集包含从外部真实环境中收集的病例,作者的模型作为诊断通用模型在多种临床疾病中具有泛化能力，尤其是在细粒度疾病诊断方面。（图5c-d）。结果表明，MedFound-DX-PA在所有专科中均显著优于基线模型，充分证明了其在多种临床疾病诊断中的广泛泛化能力，特别是在细粒度疾病诊断方面的卓越表现。作者通过提示其进行特定于专业的设置，将疾病专家的角色分配给各个大模型，在MedDX-Test和MedDX-OOD数据集上的Top-3准确率分别达到87.9%-93.9%和85.8%-90.2%（图6），表明其能够适应专科设置的精度要求。与现有的专科决策支持工具相比，MedFound的性能相当或更优，进一步证明了其作为诊断通用模型在专科领域的潜力。2. LLMS在罕见病方面的表现作者进一步评估LLMs在诊断长尾分布罕见疾病中的性能。作者指出疾病分布呈长尾分布，常见疾病覆盖 99% 的人口，其余 1% 包含多种不太常见的疾病（图6a）。作者评估了上述八大类疾病中的2,105 种罕见疾病（图6b），MedFound-DX-PA性能也均超过了其他基线模型（图6c,其中条形图表示 MedFound-DX-PA 对每个专业中个别疾病的前 3 名准确性。）在8类罕见病的诊断上，MedFound-DX-PATop-3准确率从也均超过了其他基线模型（图7d）。3. LLM 与医生之间的性能比较作者将基于 LLM 的诊断系统与内分泌学和肺病学人类医生的诊断能力进行了比较。招募了 18 名医生，包括 9 名内分泌科医生和 9 名肺科医生，并按临床经验进一步分为三组：初级 （n = 3） 、中级 （n = 3） 和高级 （n = 3）。每位医生被分配了 150 例进行诊断。根据专家小组建立的金标准诊断来衡量性能。在肺病学方面，MedFound-DX-PA 的诊断准确率为 72.6%，超过初级医生 （60.0%） 和中级医生 （67.7%），但略低于高级医生 （76.2%），在内分泌学中，AI 的准确性 （74.7%） 超过了初级医生 （69.4%） 和中级医生 （72.5%），与高级医生 （75.2%） 相似。当提供 EHR 记录（删除诊断）时，来自两个专业的初级和中级医生进行了初步诊断。两周后，他们参考 AI 生成的内容进行第二个诊断（图8深蓝色柱子）肺病学方面，人工智能辅助大大提高了初级和中级医生的准确性，分别提高了 11.9% 和 4.4%，性能接近人工智能系统，但仍略低于高级医生。在内分泌学方面，在 AI 辅助下，初级和中级内分泌学家组的准确率分别大幅提高到 74.0%（增加 4.6%）和 78.8%（增加 6.3%）。医生最初根据患者目前的病史和实验室检查的 C 反应蛋白水平诊断为“急性支气管炎”。然后，在 AI 生成的内容的帮助下，强调患者的复发性支气管炎病史，医生将诊断修改为“慢性支气管炎急性加重”的准确诊断。当医生在患者的实验室检查中观察到促甲状腺激素水平升高时，就做出了亚临床甲状腺功能减退症的初步诊断。在 AI 辅助下进行重新评估期间，该模型强调了以前被忽视的抗甲状腺过氧化物酶抗体水平升高，表明可能存在潜在的自身免疫性甲状腺疾病。因此，医生将诊断修改为“自身免疫性甲状腺炎”。4. AI 诊断能力的人类评估框架为了解决传统评估指标（如准确率或自然语言生成评分）无法全面捕捉诊断过程临床质量的问题，作者提出了CLEVER评估框架，涵盖八项临床指标，包括医学案例理解、临床推理、医学指南和共识、鉴别诊断相关性、诊断可接受性、不忠实内容、偏见与不公平性、潜在危害性。通过六名资深医生使用Likert评分系统（1-5分）进行评估，MedFound-DX-PA在多项指标上显著优于未对齐的LLM模型。结果表明，通过与人价值观对齐，LLM系统可以优化其可信度和临床适用性，为临床决策提供更可靠的支持。MedFound-DX-PA在多项临床指标上的优异表现，展示了其作为诊断通用模型在真实世界诊断中的潜力。5. 训练组件对 LLM 性能的影响为了探讨MedFound及其关键组件对LLMs（大型语言模型）诊断性能的影响，作者使用MedDX-Bench数据集进行了实验，比较了MedFound与Clinical Camel-70B、Llama-3-70B和MEDITRON-70B的表现。通过MED-Prompt方法评估LLMs在MedDX-Test、MedDX-OOD和MedDX-Rare数据集上的表现。MedFound（未使用SC解码）在微准确率上显著优于其他LLMs，分别高出14.4%、11.9%和11.1%。通过领域特定数据的微调，所有模型在MedDX-Bench任务上的表现均有显著提升。在MedDX-Test、MedDX-OOD和MedDX-Rare上的微准确率分别提高了14.9%、15.9%和12.7%。unsetunset五、不足与可借鉴点unsetunset不足模型规模过大(176B参数)，部署和维护成本高缺乏模型压缩和轻量化方案的探讨可借鉴点提出自举策略解决标注数据不足问题思维链（CoT）微调设计统一偏好对齐框架，对齐LLM与人类对诊断的理解参考文献：Wang, G., Liu, X., Liu, H., Yang, G. et al. A Generalist Medical Language Model for Disease Diagnosis Assistance. Nat Med (2025)文章代码：https://github.com/medfound/medfound投稿人：李   坤责任编辑：许燕红

点击蓝字，关注我们编者按：2025年4月18日至19日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于山东济南隆重召开，正式发布了2025版CSCO最新诊疗指南。中国肿瘤界的顶级专家齐聚一堂，对最新诊疗指南进行了全面且深入的解读，助力中国肿瘤诊疗规范化水平提升。CSCO指南的更新兼顾循证医学证据的发展与中国诊疗特色现状，贴合中国患者治疗需求。此次更新中，中国创新的艾帕洛利托沃瑞利单抗、伊鲁阿克、罗普司亭N01纳入推荐或迎来推荐升级，从实体瘤到支持治疗为中国肿瘤患者提供了证据详实可靠、临床可及性强的治疗选择。艾帕洛利托沃瑞利单抗：获《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2025》征求意见稿新增推荐更新要点1：宫颈癌部分（图1）[1]对于宫颈癌晚期一线治疗，新增艾帕洛利托沃瑞利单抗+顺铂（或卡铂）+紫杉醇±贝伐珠单抗为Ⅱ级推荐，3类证据。对于宫颈癌晚期二线及以上治疗，新增艾帕洛利托沃瑞利单抗为Ⅱ级推荐，2A类证据。图1. 《CSCO 免疫检查点抑制剂临床应用指南2025》征求意见稿宫颈癌治疗推荐艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706，艾托组合抗体）为中国原研的全球首个获批上市的双功能组合抗体，由靶向人PD-1的重组人源化IgG4单抗与靶向人CTLA-4的重组人源化IgG1单抗有机组成，以预定比例在同一细胞株中表达。此次指南征求意见稿在宫颈癌领域新增艾帕洛利托沃瑞利单抗主要基于DUBHE-C-204研究、DUBHE-C-206研究的循证医学证据及其在中国获批了宫颈癌的适应症。指南征求意见稿对于宫颈癌晚期一线治疗中推荐艾托组合抗体是基于Ⅱ期DUBHE-C-204研究。该研究于2024欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）由辽宁省肿瘤医院王丹波教授口头报告了最新结果。该研究主要针对既往未接受过系统性治疗的复发或转移宫颈癌（r/mCC）患者，分为艾托组合抗体+顺铂（或卡铂）+紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗两个队列，共入组60例患者，58例可纳入分析。结果显示客观缓解率（ORR）为81.0%，疾病控制率（DCR）为98.3%，中位无进展生存期（mPFS）为15.1个月，中位总生存期（mOS）未达到，整体安全可控（图2）[2]。图2. DUBHE-C-204研究的PFS与OS指南征求意见稿对于宫颈癌晚期二线及以上治疗推荐艾托组合抗体是基于Ⅱ期DUBHE-C-206研究。该研究于2024年欧洲妇科肿瘤学大会（ESGO）由中山大学肿瘤防治中心刘继红教授以口头报告形式发布了结果。该研究共入组了148例既往一线含铂化疗（±贝伐珠单抗）失败且未接受过免疫治疗的r/mCC患者，予以艾托组合抗体治疗，中位随访11.0个月的研究结果显示，经独立评审委员会（IRC）评估的ORR为33.8%，达预设主要终点，DCR为64.9%，mPFS达到了5.4个月，mOS未达到，整体安全可控（图3）[3]。基于该研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）于2024年9月批准艾帕洛利托沃瑞利单抗用于治疗既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌。图3. DUBHE-C-206研究的缓解状况和PFS结果更新要点2：肝癌部分（图4）[1]针对肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）中晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗，新增艾帕洛利托沃瑞利单抗+贝伐珠单抗+XELOX为Ⅱ级推荐。图4. 《CSCO 免疫检查点抑制剂临床应用指南2025》征求意见稿肝细胞癌治疗推荐此次指南征求稿首次将艾托组合抗体纳入HCC的治疗推荐，主要基于II/III期DUBHE-H-308研究。DUBHE-H-308研究由中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院樊嘉院士共同牵头，并于2024年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）以口头报告公布了初步结果。该研究将HCC患者按1:1:1:1随机分为QL1706+贝伐珠单抗+XELOX组、QL1706+贝伐珠单抗组、QL1706+XELOX组、信迪利单抗+贝伐珠单抗组进行一线治疗。研究共纳入120例患者，中位随访7.9个月，ORR依次为35.5%、36.7%、36.7%和20.7%，DCR依次为87.1%、80.0%、86.7%和72.4%（图5）。图5. DUBHE-H-308研究肿瘤缓解状况四组的mPFS依次为未达到、8.1个月、7.0个月和5.9个月，6个月PFS率在四组分别为79.0%、64.3%、57.7%和49.5%，整体安全可控（图6）。从而为HCC一线治疗提供了新的治疗策略[4]。图6. DUBHE-H-308研究 PFS 及安全性结果DUBHE-H-308研究是全球首个免疫组合抗体+化疗+靶向治疗的随机、对照、开放标签、多中心的III期临床研究。该研究在药物、方案、设计层面均有创新性：在药物创新方面，该研究采用了全球首创的艾托组合抗体，具有独特的药物结构、药理学特点以及药代动力学特征，且能与奥沙利铂协同增效，为肝癌患者提供新的治疗选择。在方案创新方面：该研究提出了全球首个肝癌领域靶免化全功能方案，针对肝癌缺乏确切治疗靶点的问题，联合多种机制药物进行探索。在设计创新方面：该研究采用了适应性设计，包括析因、序贯、II/III期无缝连接，不仅提高了研究效率，还提供了更为灵活的路径。目前，DUBHE-H-308研究的III期阶段正在入组中，期待其研究结果的公布。艾帕洛利托沃瑞利单抗：《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2025》数据更新更新要点：对于IV期EGFR敏感突变NSCLC耐药后治疗，指南更新：艾帕洛利托沃瑞利单抗(QL1706，PD-1/CTLA-4组合抗体)联合化疗和贝伐珠单抗在EGFR-TKI耐药后人群中ORR达54.8%，中位PFS为8.5个月，中位OS为26.5个月，值得在Ⅲ期研究中进一步验证（图7）[5]。图7.《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南2025》更新要点EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）中约有一半缺乏明确可干预的耐药机制，或存在多种耐药机制并存的复杂情况。针对这部分患者，不依赖于特定耐药机制的系统性治疗策略，免疫（如艾托组合抗体）联合化疗和抗血管生成药物的多药联合方案、ADC类药物、EGFR/c-MET双抗等药物作为该类人群新的治疗选择带来了新希望。本版指南对艾托组合抗体联合治疗方案最新研究数据在注释部分进行了重要更新。DUBHE-L-201研究队列5开创性地将含铂双药化疗、抗血管治疗与艾托组合抗体联用，取得了mPFS 8.5个月、mOS 26.5个月的突破性成果（图8）。图8. DUBHE-L-201研究队列5的PFS和OS正是基于艾托组合抗体双重免疫检查点抑制机制，实现了EGFR突变晚期NSCLC这类“冷肿瘤”疗效向驱动基因阴性晚期NSCLC免疫一线治疗水平的跨越。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件发生率仅为35.5%，在已上市的免疫治疗方案中安全性较好。因此，艾托组合抗体有望成为改善EGFR-TKI耐药患者预后的关键突破[6,7]。罗普司亭N01：获《CSCO肿瘤所致血小板减少症诊疗指南2025》重磅推荐更新要点（图9）[8]：CTIT治疗原则与流程：1. CTIT有出血患者，罗普司亭提升至II级推荐（2A类）；2. CTIT无出血且血小板计数＜75×109/L患者，罗普司亭提升至II级推荐（2A类）。CTIT二级预防的使用条件：1. 针对上一个化疗周期血小板计数最低值<50x109/L的患者，II级推荐新增罗普司亭（2A类）；2. 针对上一个化疗周期血小板计数最低值≥50x109/L但＜75x109/L，且有出血的高风险因素患者，II级推荐新增罗普司亭（2A类）。在二级预防的使用方法中，推荐在使用罗普司亭治疗CTIT时，当血小板计数恢复到100x109/L以上后，可继续治疗，以在后续抗肿瘤治疗中维持血小板计数在100-200x109/L(3类)。2 肿瘤治疗所致血小板减少症治疗原则2.1 治疗原则与流程3 肿瘤治疗所致血小板减少症二级预防3.1 二级预防的使用条件图9. 《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）诊疗指南2025》的防治推荐罗普司亭N01是首个国产的长效血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）类药物，上述指南推荐升级主要基于罗普司亭N01的CIT-301研究结果，该研究数据旨在评价罗普司亭N01治疗及预防CIT的疗效与安全性。研究证实，以2μg/kg为起始剂量的CTIT治疗，在给药1个化疗周期后，90.0%的患者血小板计数≥100×109/L或较基线至少升高30×109/L。在上个周期中发生CIT的肿瘤患者中，给予1-2μg/kg的预防剂量，68.3%的患者能有效升高血小板，确保患者顺利完成2周期化疗，未发生因血小板减少导致的化疗方案调整（化疗延迟≥4天，化疗剂量降低≥15%，化疗终止），且未使用挽救性治疗。不良事件发生率较低，且耐受性良好，总体安全可控，从而为血小板减少患者提供了安全、便捷、有效、可及的治疗选择[9]。伊鲁阿克：《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2025》数据更新更新要点（图10）[5]：对于IV期ALK融合NSCLC一线治疗：Ⅰ级推荐包括伊鲁阿克在内的一、二、三代ALK-TKI，取消24年版中不同治疗策略的“优先”字样。对于IV期ALK融合NSCLC靶向后线治疗：当广泛进展时，若为一代TKI一线治疗失败者，推荐伊鲁阿克（3类）。本条推荐更新了【注释】部分的循证医学证据。新增注释e：第三代/二代推荐级别优于一代ALK-TKI。图10. 《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南2025》对ALK阳性NSCLC治疗推荐伊鲁阿克是国家1类创新药，本次指南中对于伊鲁阿克的更新主要基于其一线和后线治疗ALK阳性NSCLC患者的INSPIRE研究和INTELLECT研究的最新结果。INSPIRE研究显示，经过IRC评估，伊鲁阿克组对比克唑替尼组一线治疗的mPFS分别为36.8个月vs 14.6个月。HR值0.311，p＜0.0001，而且针对中心实验室复测为ALK融合的患者，伊鲁阿克组治疗mPFS达到45.9个月，是目前报道二代ALK-TKI当中最长的mPFS值，HR值更是低至0.29[10]（图11）。INTELLECT研究的最新结果显示，对于克唑替尼经治≥12周后进展的晚期ALK阳性NSCLC患者予以伊鲁阿克治疗，中位随访42.4个月的mOS达到了41.8个月[11]。安全性方面，在诸多ALK-TKI中，伊鲁阿克对于消化道不适、肌痛等和影响患者生活质量相关的不良事件的发生率较低，为患者带来了更舒适的治疗体验。图11. INSPIRE研究IRC评估的PFS（针对中心实验室复测为ALK阳性的NSCLC患者）2025年伊鲁阿克一线和二线及其后线治疗皆纳入医保范畴，综合疗效、安全性、经济性、可及性等方面的特点，伊鲁阿克可以为ALK融合NSCLC患者提供适合长期使用的治疗选择，推动了新版CSCO指南的更新，使NSCLC向长期慢病化治疗转变成为可能。结语作为国内肿瘤领域权威学术标杆，CSCO诊疗指南内容的制定严格遵循国际高质量循证医学证据，同时深度融合我国国情与临床实际，持续吸纳基于中国患者人群的临床研究成果，构建了从诊断到治疗的全流程规范化体系，为我国肿瘤临床医生提供科学、精准、实用的诊疗决策依据，在推动我国肿瘤诊疗规范化进程中发挥核心引领作用，对中国、乃至全球的抗肿瘤发展带来了深远的影响。此次指南更新，以齐鲁制药为中国创新民族药企代表的3款创新药物——艾帕洛利托沃瑞利单抗、罗普司亭N01、伊鲁阿克凭借充分验证的临床价值获得了指南不同层级推荐，标志着中国民族药企创新之路不断拓展，前途广阔。纵观从实体瘤治疗到肿瘤支持治疗，中国创新药物开发、中国创新临床研究进展不断为中国抗肿瘤水平提升贡献力量，也促进了更多新型治疗策略实现广泛可及。未来，随着更多高质量创新药物和临床研究的推进，在临床医生、研究者、民族药企与政府管理部门的协同努力下，最终将实现从“指南推荐”到“临床实践”的高效转化，为患者提供更可及、更规范的全周期诊疗获益，为人民生命健康保驾护航。参考文献：（滑动查看）1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南 2025（征求意见稿）. 2025 CSCO 指南会.2. Liu, N. et al. 373O First-line iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) + chemotherapy (chemo) ± bevacizumab (BEV) for recurrent or metastatic cervical cancer (r/mCC): Updated results of the phase II DUBHE-C-204 study. Annals of Oncology, Volume 35, S1544.3. 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Fang W , Yang Y , Zhao Y, et al. 646P - Iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) plus chemotherapy and bevacizumab for epidermal growth factor receptor inhibitor (EGFRi)-resistant, EGFR-mutant, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from Cohort 5 in the DUBHE-L-201 study. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_4): S1632-S1678. 10.1016/annonc/annonc16988. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）诊疗指南2025. 2025 CSCO 指南会.9. Ge X. et al. A phase 2/3 study of romiplostim N01 in chemotherapy-induced thrombocytopenia (CIT).. JCO Oncol Pract 20, 217-217(2024). DOI:10.1200/OP. 2024.20.10_suppl.21710. Shi Y, Chen J, Yang R, et al. Update of the INSPIRE study: iruplinalkib versus crizotinib in ALK TKI-naïve locally advanced or metastatic ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ESMO,1278P. Annals of Oncology, Volume 35, S815.11. Shi Y，Chen J，Zhang H，et al. Iruplinakib in Patients with ALK-Positive Crizotinib-Resistant NSCLC: Updated Efficacy and Safety Data from a Phase 2 Trial. 2024 WCLC，Abstract 2049.（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

精彩内容3月30日，恒瑞医药发布2024年年度报告，2024年实现营业收入279.85亿元，同比增22.63%，归属于上市公司股东的净利润63.37亿元，同比增47.28%，归属于上市公司股东的扣非净利润61.78亿元，同比增49.18%，公司业绩显著增长，营收、净利均创新高。报告分析，恒瑞医药创新成果持续获批，临床价值凸显，驱动收入增长。2024年创新药销售收入达138.92亿元（含税，不含对外许可收入），同比增30.60%，创新药销售收入占公司总销售收入（不含对外许可收入）一半以上。同时，创新药出海取得成效，成为业绩增长第二引擎，报告期内，公司收到德国Merck Healthcare 1.6亿欧元对外许可首付款以及美国Kailera Therapeutics 1.0亿美元对外许可首付款等许可合作对价，确认为收入，利润增加较多。为保证创新产出，恒瑞持续加大创新力度，报告期内累计研发投入82.28亿元，创历史新高，其中费用化研发投入65.83亿元，研发投入占销售收入比重达到29.40%，至今恒瑞累计研发投入已超440亿元。申万宏源证券分析认为：恒瑞医药始终将创新和国际化作为战略发展目标，持续坚持高比例研发投入，创新药重回快速增长轨道，创新药BD授权交易为公司贡献了新的利润增长点，同时受一批国际领先新技术平台驱动，持续进行创新升级，公司稳健发展，值得期待。新药新适应症持续获批，驱动业绩显著增长在持续高强度研发投入的驱动下，恒瑞医药优质创新成果持续获批，在研管线快速推进，创新发展动能强劲。2024年至今恒瑞共有9项创新成果获批上市，其中4款1类创新药富马酸泰吉利定、夫那奇珠单抗、瑞卡西单抗、硫酸艾玛昔替尼获批上市，涵盖神经科学、自免、心血管疾病等领域，目前恒瑞已在国内获批上市19款新分子实体药物（1类创新药）、4款其他创新药（2类新药）。新适应获批方面，氟唑帕利2个新适应症（用于晚期卵巢癌一线含铂化疗后维持治疗；单药或联合甲磺酸阿帕替尼用于伴有胚系BRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者的治疗）获批上市。阿帕替尼的第4个适应症（联合氟唑帕利用于伴有胚系BRCA突变的HER2阴性乳腺癌的治疗）与恒格列净的第2个适应症（与盐酸二甲双胍和磷酸瑞格列汀联合使用治疗2型糖尿病）获批上市。富马酸泰吉利定注射液获批用于治疗术后中重度疼痛。在研管线加速推进，截至目前恒瑞共有18项上市申请（含新增适应症）获NMPA受理，90多个自主创新产品正在临床开发，约400项临床试验在国内外开展。报告期内共取得创新药临床批件112个，共有24项临床推进至Ⅲ期，27项临床推进至Ⅱ期，26项创新产品首次推进至临床Ⅰ期。共有9项临床试验被纳入突破性治疗品种名单，4个品种被纳入优先审评品种名单，3项临床试验被纳入美国FDA快速通道资格认定，1项临床试验获得EMA孤儿药资格认证。专利申请和维持方面，截至2024年底，公司于大中华区累计申请发明专利2609件，PCT专利704件，拥有大中华区授权发明专利1084件，欧美日等国外授权专利753件。未来三年预计47项创新成果获批上市，收获可期恒瑞医药管线储备丰富，发展后劲足。特别值得关注的是，此次年报中披露了未来三年预计获批上市的47项创新成果，覆盖肿瘤、代谢及心血管疾病、免疫和呼吸系统疾病等治疗领域，其中包括HER2 ADC、GLP-1药物等重磅产品。可见，恒瑞创新药研发已形成了上市一批、临床一批、开发一批的良性循环。根据公告，2025年预计上市项目11项，备受关注的明星产品HER2 ADC瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）有望获批用于非小细胞肺癌，该产品已有8个适应症获国家药监局突破性疗法认定，另有6项Ⅲ期临床在研。此外，NK1/5-HT3双通道止吐复方制剂HR20013、干眼病产品SHR8058滴眼液，也有望造福患者健康；已上市产品中，中国首个自主研发JAK1抑制剂艾玛昔替尼（艾速达®）用于类风湿关节炎、特应性皮炎2个适应症，重组抗IL-17A人源化单克隆抗体夫那奇珠单抗（安达静®）用于强直性脊柱炎也有望获批，值得期待。2026年预计上市项目13项，另一款重磅产品PD-L1/TGF-βRⅡ双靶点融合蛋白瑞拉芙普-α（SHR-1701）有望获批胃癌适应症，经查询，目前国内外尚无同类产品获批上市，具备First-in-Class潜力。新型口服EZH2抑制剂SHR2554用于淋巴瘤，PD-1单抗和小分子TKI联合疗法卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼用于二线宫颈癌也有望上市。已上市产品中，中国首个自主研发的非肽类口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕乙醇胺（恒曲®）用于再生障碍性贫血、化疗引起的血小板减少症、儿童/青少年免疫性血小板减少症，中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂羟乙磺酸达尔西利（艾瑞康®）用于HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗，都有望进入临床应用。2027年预计上市项目23项，热门的GLP-1药物或将迎来上市，具备同类最佳潜力的GLP-1/GIP双受体激动剂HRS9531用于2型糖尿病和超重/肥胖2个适应症，口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535用于2型糖尿病均有望获批。此外有望上市的还有：具备First-in-Class潜力的HER3 ADC创新药SHR-A2009用于非小细胞肺癌、URAT1抑制剂SHR4640用于痛风伴高尿酸血症。在已上市产品中，中国首个自主研发的抗HER1/HER2/HER4靶向药马来酸吡咯替尼片（艾瑞妮®）用于HER2阳性乳腺癌延长辅助治疗，艾玛昔替尼用于放射学阴性中轴型脊柱关节炎，有望进一步拓展应用。创新BD出海模式，国际化稳步推进恒瑞医药稳步推进国际化战略，坚持自主研发与开放合作并重，在内生发展的基础上着力加强国际合作。目前已实现13笔创新药海外授权合作，其中近三年对外授权8笔。公司将自主研发的Lp(a)抑制剂、DLL3 ADC、PARP1抑制剂等许可给包括默沙东、IDEAYA Biosciences、德国默克在内的多家海外药企。其中，2024年5月，公司将具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729许可给美国Kailera公司，首付款加里程碑付款累计可高达60亿美元，公司还取得美国Kailera公司19.9%的股权，创新了国内药企BD出海模式。国际临床试验稳步开展。目前恒瑞已在美国、欧洲、澳大利亚、日本及韩国等国家和地区启动超20项海外临床试验；SHR-A2009、SHR-A1912、SHR-A1921、SHR-A2102四款ADC创新药获得美国FDA快速通道资格认定。公司努力推动高质量医药产品惠及全球患者。目前公司产品已进入超40个国家，在欧美日获得包括注射剂、口服制剂和吸入性麻醉剂在内的20余个注册批件。报告期内，公司在美国获批上市3款首仿药品，分别为：他克莫司缓释胶囊、布比卡因脂质体注射液、注射用紫杉醇（白蛋白结合型），其中布比卡因脂质体注射液是该品种全球首仿药。同时，恒瑞创新实力持续赢得国际认可。报告期内已有与公司产品相关的386项重要研究成果相继在BMJ（英国医学杂志）、JAMA（美国医学会杂志）、Lancet Oncology（柳叶刀·肿瘤学）等全球顶级期刊发表，累计影响因子达2869.2分。其中，艾司氯胺酮产后抑郁预防研究结果发表在《英国医学杂志》，发表时影响因子达105.7分；卡瑞利珠单抗新辅助治疗三阴性乳腺癌的临床Ⅲ期关键研究成果发表在《美国医学会杂志》（JAMA），发表时影响因子达63.1分，该研究是JAMA创刊141年以来首次发表基于中国人群的乳腺癌原创新药研究。此外，公司超百项抗肿瘤创新研究成果被2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会、欧洲肺癌大会（ELCC）、世界肺癌大会（WCLC）等国际知名学术会议录用为口头报告/会议壁报；多项慢病产品研究亮相国际学术舞台，被美国血液学会（ASH）、美国肾脏病学会（ASN）、美国心脏病学会科学年会（ACC）、美国皮肤科学会年会（AAD）等国际会议录用为口头报告。持续优化运营管理，提升组织效能报告期内，恒瑞医药坚持创新驱动，完善科学管理机制，努力实现可持续稳健发展。一方面优化组织结构，促进运营提效。夯实医学、市场双引擎驱动机制，打造公司创新药品牌。同时，持续强化商业化体系建设，并致力于拓展DTP药房等渠道，从战略层面深入布局零售市场，加快创新药销售渠道覆盖。公司还加强推动应用AI等新兴技术赋能公司研发、生产及各类经营管理活动。恒瑞持续完善质量管理体系，公司上市产品的所有生产线均通过GMP检查，建立了拥有一流生产设备、国际标准化的生产车间。公司聘请拥有丰富制药行业质量管理经验的徐学健博士担任首席质量官，全面负责质量管理工作。报告期内顺利通过了国内药品监管部门以及欧盟等国际官方药品监管部门对各分子公司进行的各类官方检查共计59次，今年1月上海恒瑞顺利通过美国FDA现场检查，公司质量管理体系再获国际权威认可。在人才建设方面，恒瑞始终坚持“人才是第一资源”理念，推进人才转型升级。一方面持续引入具备国际视野的领军人才。公司全球研发团队达5500余人，其中接近60%的成员拥有硕士及以上学位，许多成员拥有在跨国制药企业和知名研究机构工作的经验。截至报告期末，公司超过30%的中层及以上管理人员拥有海外教育或工作经验。另一方面积极推进分层分级人才培养项目，如恒星计划、瑞鹰计划、新晋总监训练营，高管经营管理能力提升项目等，推进高潜人才快速培养，促进人才能力提升。积极践行社会责任，坚持可持续发展之路作为中国医药创新代表性企业，恒瑞医药始终切实履行社会责任，贯彻可持续发展理念，力求将发展成果惠及民生、回馈社会。去年底，恒瑞12款产品通过新版国家医保目录调整。至此，恒瑞累计纳入国家医保的产品已有106个，其中有15款已上市创新药进入国家医保目录，不断提升优质药物的可及性。恒瑞还积极参与社会公益慈善，2024年7月，恒瑞提供公益支持的2024年度“爱卫新征程 健康中国行”科普专项行动启动。2024年8月，恒瑞公益支持的“体重管理年”活动启动会在北京举行。年报发布同时恒瑞还披露了2024年度环境、社会及管治（ESG）报告，展现在造福患者健康、绿色可持续发展、员工福祉、社会责任等方面的优秀表现。凭借优秀的ESG管理绩效，恒瑞MSCI ESG评级连续第二年获评“A”级，在中国医药行业处于领先水平。凭借创新、国际化高质量发展的成果，恒瑞医药屡获国内外权威认可。连续6年上榜美国制药经理人杂志公布的全球制药企业TOP50榜单；国际知名咨询机构Citeline发布的全球TOP25管线规模制药公司榜单，恒瑞医药连续3年上榜，2024年排名跃升至第8位；恒瑞医药参与的“肺癌放疗联合分子靶向和免疫治疗的关键机制与临床应用”项目荣获2023年度国家科学技术进步二等奖，这是恒瑞医药继2016年度、2017年度之后第3次获得国家科技进步奖；中国医药工业信息中心历年发布的“中国医药研发产品线最佳工业企业”，恒瑞医药已12次登顶榜首。恒瑞医药还连续4年荣膺“中国杰出雇主”认证，人力资源管理领域成就再获肯定。免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦