Phase I Study of Memory-Like Natural Killer Cells With Nivolumab and Relatlimab in Advanced or Metastatic Melanoma After Progression on Checkpoint Inhibitors

This is a Phase 1 open-label, study designed to characterize the safety, tolerability, and preliminary anti-tumor activity of memory-like natural killer cells (ML NK) in combination with nivolumab and relatlimab in subjects with advanced and/or metastatic melanoma. There will be two arms to test the variables of ML NK cell source. ML NK cells from an autologous source will be used for Arm 1, and ML NK cells from an allogeneic source will be used for Arm 2. The investigators hypothesize that ML NK cells from either an autologous source or allogeneic source are safe and tolerable in subjects with advanced and/or metastatic melanoma.

开始日期2024-10-31

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

[+2]

NCT06561386 / Recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Open-label Study of Nivolumab + Relatlimab Fixed-dose Combination With Chemotherapy Versus Pembrolizumab With Chemotherapy as First-line Treatment for Participants With Non-squamous (NSQ), Stage IV or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer and With Tumor Cell PD-L1 Expression of 1% to 49%

The purpose of this study is to compare the efficacy of Nivolumab and Relatlimab in combination with chemotherapy to Pembrolizumab with Chemotherapy in participants with stage IV or recurrent Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer with PD-L1 1-49%

开始日期2024-10-07

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

NCT06029270 / Recruiting临床2期IIT

A Randomized Phase II Study of Nivolumab Versus Nivolumab and BMS-986016 (Relatlimab) as Maintenance Treatment After First-Line Treatment With Platinum-Gemcitabine-Nivolumab for Patients With Epstein-Barr Virus-Associated Recurrent/Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma (REMAIN)

This phase II trial tests the addition of BMS-986016 (relatlimab) to the usual immunotherapy after initial treatment for nasopharyngeal cancer that has come back after a period of improvement (recurrent) or that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic). Relatlimab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. The usual approach of treatment is initial treatment with chemotherapy such as the combination of cisplatin (or carboplatin) and gemcitabine, along with immunotherapy such as nivolumab. After the initial treatment is finished, patients may continue to receive additional immunotherapy. Carboplatin is in a class of medications known as platinum-containing compounds. It works in a way similar to the anticancer drug cisplatin, but may be better tolerated than cisplatin. Carboplatin works by killing, stopping or slowing the growth of tumor cells. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as nivolumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Gemcitabine is a chemotherapy drug that blocks the cells from making deoxyribonucleic acid (DNA) and may kill cancer cells. Giving BMS-986016 in addition to the usual immunotherapy after initial treatment may extend the time without the tumor cells growing or spreading longer than the usual approach in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal cancer.

开始日期2024-07-15

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与瑞拉利单抗相关的临床结果

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100 项与瑞拉利单抗相关的转化医学

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100 项与瑞拉利单抗相关的专利（医药）

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104

项与瑞拉利单抗相关的文献（医药）

2024-12-31·Oncoimmunology

A phase 2, multicenter, open-label study of anti-LAG-3 ieramilimab in combination with anti-PD-1 spartalizumab in patients with advanced solid malignancies

Article

作者: Lin, Chia-Chi ; Kyi, Chrisann ; Chiu, Joanne ; Askoxylakis, Vasileios ; Carvajal, Richard D ; Spratlin, Jennifer ; Chowdhury, Niladri Roy ; Gusenleitner, Daniel ; Garralda, Elena ; Maur, Michela ; Esaki, Taito ; Siu, Lillian L ; Sarantopoulos, John ; Rolland, Fréderic ; Cassier, Philippe A ; Zhang, Tian ; Soo, Ross A ; Schöffski, Patrick ; Ma, Brigette ; Martin, Miguel ; Deschler-Baier, Barbara ; Weickhardt, Andrew ; De Braud, Filippo ; Hui, Rina ; Akerley, Wallace ; Rispoli, Lawrence ; Hong, David S ; Samant, Tanay S ; Tan, Daniel Sw ; Kwak, Eunice L

Ieramilimab, a humanized anti-LAG-3 monoclonal antibody, was well tolerated in combination with the anti-PD-1 antibody spartalizumab in a phase 1 study. This phase 2 study aimed to further investigate the efficacy and safety of combination treatment in patients with selected advanced (locally advanced or metastatic) solid malignancies. Eligible patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), melanoma, renal cell carcinoma (RCC), mesothelioma, and triple-negative breast cancer (TNBC) were grouped depending on prior anti-PD-1/L1 therapy (anti-PD-1/L1 naive or anti-PD-1/L1 pretreated). Patients received ieramilimab (400 mg) followed by spartalizumab (300 mg) every 3 weeks. The primary endpoint was objective response rate (ORR), along with safety, pharmacokinetics, and biomarker assessments. Of 235 patients, 142 were naive to anti-PD-1/L1 and 93 were pretreated with anti-PD-1/L1 antibodies. Durable responses (>24 months) were seen across all indications for patients naive to anti-PD-1/L1 and in melanoma and RCC patients pretreated with anti-PD1/L1. The most frequent study drug-related AEs were pruritus (15.5%), fatigue (10.6%), and rash (10.6%) in patients naive to anti-PD-1/L1 and fatigue (18.3%), rash (14.0%), and nausea (10.8%) in anti-PD-1/L1 pretreated patients. Biomarker assessment indicated higher expression of T-cell-inflamed gene signature at baseline among responding patients. Response to treatment was durable (>24 months) in some patients across all enrolled indications, and safety findings were in accordance with previous and current studies exploring LAG-3/PD-1 blockade.

2024-12-01·INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY

A comprehensive review of immune checkpoint inhibitors for cancer treatment

Review

作者: Arafat Hossain, Md. ; Arafat Hossain, Md

Immunology-based therapies are emerging as an effective cancer treatment, using the body's immune system to target tumors. Immune checkpoints, which regulate immune responses to prevent tissue damage and autoimmunity, are often exploited by cancer cells to avoid destruction. The discovery of checkpoint proteins like PD-1/PD-L1 and CTLA-4 was pivotal in developing cancer immunotherapy. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have shown great success, with FDA-approved drugs like PD-1 inhibitors (Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab), PD-L1 inhibitors (Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab), and CTLA-4 inhibitors (Ipilimumab, Tremelimumab), alongside LAG-3 inhibitor Relatlimab. Research continues on new checkpoints like TIM-3, VISTA, B7-H3, BTLA, and TIGIT. Biomarkers like PDL-1 expression, tumor mutation burden, interferon-γ presence, microbiome composition, and extracellular matrix characteristics play a crucial role in predicting responses to immunotherapy with checkpoint inhibitors. Despite their effectiveness, not all patients experience the same level of benefit, and organ-specific immune-related adverse events (irAEs) such as rash or itching, colitis, diarrhea, hyperthyroidism, and hypothyroidism may occur. Given the rapid advancements in this field and the variability in patient outcomes, there is an urgent need for a comprehensive review that consolidates the latest findings on immune checkpoint inhibitors, covering their clinical status, biomarkers, resistance mechanisms, strategies to overcome resistance, and associated adverse effects. This review aims to fill this gap by providing an analysis of the current clinical status of ICIs, emerging biomarkers, mechanisms of resistance, strategies to enhance therapeutic efficacy, and assessment of adverse effects. This review is crucial to furthering our understanding of ICIs and optimizing their application in cancer therapy.

2024-10-18·CLINICAL CANCER RESEARCH

First-In-Human Dose-Escalation Study of Fianlimab, an Anti-Lymphocyte Activation Gene-3 Antibody, with Cemiplimab in patients with advanced malignancies.

Article

作者: Lynce, Filipa ; Jankovic, Vladimir ; Lakhani, Nehal J ; Gullo, Giuseppe ; Maki, Robert G ; Lowy, Israel ; Mani, Jayakumar ; Yap, Timothy A ; Paccaly, Anne ; Wang, Ding ; Gonzalez Ortiz, Ana ; Papadopoulos, Kyriakos P ; Kroog, Glenn ; Dowlati, Afshin ; Chen, Shuquan ; Ulahannan, Susanna ; Masinde, Sheila ; Kelly, Karen ; Sims, Tasha ; Johnson, Melissa Lynne ; Park, Haeseong ; Malhotra, Jyoti ; Williamson, Stephen

PURPOSE:

Preclinical data indicate that fianlimab (anti-lymphocyte activation gene-3) plus cemiplimab (anti-programmed cell death-1) enhances antitumor activity. Here, we report prespecified final analyses of the dose-escalation part of a first-in-human, phase 1 study (NCT03005782) of fianlimab as monotherapy and in combination with cemiplimab in patients with advanced malignancies.

EXPERIMENTAL DESIGN:

Adult patients received fianlimab 1-40 mg/kg ± cemiplimab 350 mg every 3 weeks (Q3W) across various dose-escalation schedules. Primary objectives were rate of dose-limiting toxicities, adverse events (including immune-mediated), deaths, laboratory abnormalities, and pharmacokinetics. Secondary outcomes were objective response rate, best overall response, duration of response, and antidrug antibody variables.

RESULTS:

Seventy-eight patients were enrolled (fianlimab + cemiplimab, n = 47; fianlimab monotherapy, n = 31). One patient treated with 3 mg/kg fianlimab + cemiplimab experienced dose-limiting toxicities, including increased blood creatine phosphokinase and myasthenic syndrome. No maximum tolerated dose was reached. Any-grade treatment-emergent adverse events occurred in 90% of patients with fianlimab monotherapy, 87% with fianlimab + cemiplimab, and 87% who transitioned from monotherapy to combination therapy. Fianlimab pharmacokinetics were dose-proportional, and similar in monotherapy and combination therapy. Across patients who received fianlimab + cemiplimab, five achieved a partial response; three of whom experienced a response after transitioning from monotherapy to combination therapy. Fianlimab 1600 mg Q3W (20 mg/kg in an 80 kg individual) is the selected dose for phase 2 and 3 studies.

CONCLUSIONS:

Fianlimab as monotherapy and in combination with cemiplimab demonstrated acceptable safety and preliminary antitumor activity, which is generally consistent with previous reports of cemiplimab.

228

项与瑞拉利单抗相关的新闻（医药）

2024-11-01

·今日头条

一张表掌握！国内上市22种爆款癌症免疫疗法PD-1/L1适应症大盘点

2024年3月，全球首个获批胃/胃食管结合部腺癌适应症的PD-L1单抗药物--舒格利单抗在中国上市； 2024年5月，全球首个“肿瘤免疫+抗血管生成”机制的双特异性抗体新药依沃西单抗在中国震撼上市； 2024年，三款国研PD-1/L1获批小细胞肺癌一线治疗！ ... ... 中国新药研发以雷霆万钧之势，已赫然跃居全球领跑梯队之巅！自首款国产PD-1特瑞普利单抗破晓问世，仅仅数载光阴，我们见证了17颗璀璨的国产免疫疗法新星腾空而起，加之5款进口PD-1/L1/CTLA-4，目前国内上市的免疫检查点类药物已多达22种，一举超越昔日领航者——美国！这不仅是数字的飞跃，更是中国科研力量崛起的轰鸣，宣告着一个新时代的降临：中国，已屹立于世界抗癌药物研发的巅峰，为万千癌症患者点亮了希望之光，终结了长久以来绝望等待与药物匮乏的暗夜！国内22款免疫检查点抑制剂上市，适应症及医保信息大盘点十年，从初现疗效到成功上市，PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是最成功的肿瘤免疫疗法之一，成功掀起了肿瘤治疗的革命，引领癌症治疗的变革！至此，国内已有22款免疫检查点抑制剂上市，覆盖了常见的肺癌，胃癌，结直肠癌，乳腺癌等近20种癌症类型，包括9款国产PD-1，5款国产的PD-L1，2款PD-1/CTLA-4双特异性抗体，1款PD-1/VEGF双特异性抗体，2款进口PD-1，2款进口的PD-L1和一款进口的CTLA-4抑制剂。全球肿瘤医生网医学部将目前国内上市的这22款药物医保用药信息做了详细的盘点，点开可查看大图，病友们可以收藏备用）免疫治疗药物为什么具有“治愈”癌症的潜力？ T细胞是人体重要的免疫细胞，初中的生物课大家都学过，T细胞在体内行使杀灭细菌病毒及癌细胞等异常物质的职责。T细胞上会有很多蛋白质表达，左边是攻击性受体，让T细胞“杀杀杀”，右边这些都是抑制性的受体，让T细胞“停停停”。免疫检查点就是属于右边喊“停停停”类型的，避免杀伤过度，杀伤自身的细胞，出现自身免疫性疾病。但同时也给了癌细胞可乘之机。以PD-1举例：T细胞表面表达PD-1，癌细胞表面的PD-L1和它结合，一旦他们握手言和就相当于肿瘤细胞告诉癌细胞，我是自己人你别打我了，从而导致肿瘤的发生。医学家就针对这个机制研发了免疫检查点疗法，通过阻断 T 细胞中限制有效抗肿瘤免疫反应的抑制途径，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，彻底改变了癌症治疗。第一个被应用于医疗实践的免疫检测点是CTLA-4，由美国学者James Allison发现并花了10年左右证实其功能，伊匹单抗就是针对CTLA-4的首款免疫药物；第二个被发现和应用的就是PD1，首先被日本学者本庶佑发现，并被证实其效用；这两位专家都因在免疫检查点抑制剂领域的卓越贡献获得了2018年诺贝尔医学奖。第三个是1990 年被发现的第三个检查点LAG-3，2022年3月，我们也迎来了全球首款LAG-3抑制剂-Relatlimab（瑞拉利单抗）。原文链接：里程碑！全球首款LAG-3免疫疗法获批上市！“史上最强”肿瘤双免疫疗法诞生！免疫治疗被誉为攻克癌症的希望，掀起了肿瘤治疗的革命，这种疗法的神奇之处在于： 1.恢复人体自身的免疫系统抵御、攻击癌症，因此比传统的化学药物整体副作用小的多； 2.具有适合多种癌症类型的广谱抗癌效果； 3.一旦起效，可以让晚期癌症患者长期生存甚至达到临床治愈。因此，免疫治疗已成为肿瘤患者的“特效”药物，也成为了全球研发的热点！除了CTLA-4,PD-1/L1,LAG-3等免疫检查点抑制剂，全球还有众多新药正在研发中，如TIGIT抑制剂，TIM-3抑制剂等等。好消息是，多款国内外上市及在研的新型免疫疗法在国内进行临床试验正在招募患者，想申请新型免疫疗法的患者可以将基因检测报告，病理报告提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。

免疫疗法上市批准

2024-09-28

·药事纵横

九月，多家制药巨头的“多事之秋”

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。九月原本应该秋高气爽，但今年的九月却成为了很多制药巨头的多事之秋，行业内一系列挑战接连而至，给这些公司带来了不小的压力。诺和诺德面临着药物定价的激烈辩论，辉瑞则因撤回加速批准的药物而遭受了重大投资失败，默沙东的药王Keytruda在临床研究中面临不小的挑战与挫折，BMS的CAR-T资产终端了临床研究，渤健则遭到了巴尔的摩市的起诉，同样可能面临起诉的还有胰岛素三巨头。这些事件交织在一起，揭示了制药行业在复杂环境下的脆弱与挑战，使得九月成为了反思与调整的时刻。 01 诺和诺德：药物价格机锋辩论与挑战近期最令诺和诺德头疼的问题在于他们的当家花魁Wegovy和Ozempic因为价格问题被美国参议员Bernie Sanders“咬定青山不放松”。诺和CEO Lars Fruergaard Jorgensen还因此在9月24日坐上了参议院听证会的证人席接受了Sanders询问。后者长期倡导降低美国医疗成本，也是参议院卫生、教育、劳工和养老金委员会主席。Sanders一遍又一遍地问Jorgensen 一个问题。为什么诺和的GLP-1 减肥药Wegovy 在美国的价格比世界其他地方高得多？ Jorgensen试图将问题归咎于美国复杂的医疗保健系统，尤其是制药行业的中间商（PBM，药品福利管理者），并指出这些中间商是导致患者承担高昂自付费用的主要原因。他还提到，如果药品价格大幅下降，PBM可能会将相关药物从其首选处方集中剔除，这会对患者产生不利影响。然而，Sanders显然已经对此有所准备，并表示他已收到所有主要PBM的书面承诺，称如果诺和诺德降低Ozempic和Wegovy的标价，PBM不会限制其在处方集中地位。 Sanders进一步对诺和诺德的利润提出质疑，指出其GLP-1药物的销售额即将超过该公司过去三十年的研发投入总和，进而抛出一个尖锐的道德问题：“如果你不采取行动，每年可能有4万人死亡，你能接受吗？”这一灵魂质问直击药品价格与患者生命之间的伦理冲突。Sanders还处心积虑地在身后悬挂着一张海报，上面明心见性地显示，在英国，每月服用一剂Wegovy 的费用为92 美元，在德国为137 美元，在丹麦为186 美元，在加拿大为265 美元，在美国为1349 美元。尽管Jorgensen并没有做出是否降价的明确表示，但无疑的是，诺和诺德正面临着来自美国立法者的巨大压力，尤其是在药品定价问题上，他们不仅要应对参议员Bernie Sanders对Wegovy和Ozempic高价的强烈质疑，还需平衡降低价格可能引发的市场和中间商的复杂反应，面临如何在利润与公众健康之间做出道德抉择的艰难挑战。诺和诺德是否放弃一部分利润，已成为其当前面临的关键抉择。降低Wegovy和Ozempic的价格或许能够缓解来自立法者的压力，并改善公众对其定价政策的看法，但这可能会削减公司的利润，尤其是在美国市场。诺和诺德正处于在保持利润与满足社会责任之间艰难权衡的十字路口。 02 辉瑞：重大投资失败，药物撤回辉瑞日前宣布了将自愿在全球范围内撤回其镰状细胞病（SCD）药物Oxbryta的公告，这次撤回宣告了辉瑞54亿美元收购交易的重大投资失败。 Oxbryta是辉瑞2022年以54亿美元收购Global Blood Therapeutics (GBT)时的核心资产，这笔收购发生在新冠疫情后的并购浪潮中。辉瑞当时预测，Oxbryta及GBT的SCD管线具有实现全球年峰值销售额超过30亿美元的潜力。Oxbryta于2019年底获得了FDA的加速批准，当时数据显示，与安慰剂相比，患者的血红蛋白水平有统计学显著改善。这款SCD口服疗法彼时被宣传为首个直接解决SCD根本原因的治疗方案。然而上市后验证性研究结果的出炉却给出了不利于Oxbryta的数据。新临床数据显示，“在目前批准的SCD适应症中，Oxbryta的整体收益已不再超过风险”。具体而言，数据提示了“血管阻塞性危象和死亡率的不平衡”，辉瑞称这些问题“需要进一步评估”。对此辉瑞表示，将停止分销Oxbryta，召回所有已生产的批次，并停止该药物的全部现有的临床试验和扩展使用项目。这并不是辉瑞SCD管线的首次失败，今年早些时候，辉瑞因患者招募困难终止了两个晚期SCD试验中的一个，该项目是辉瑞当年收购GBT获得的P-选择素抑制剂inclacumab。 Oxbryta在2023年的全球销售额达到了3.28亿美元。辉瑞表示，Oxbryta的撤市不会影响其2024年财务目标的实现。辉瑞已通知监管机构该药物的市场撤回。辉瑞表示，公司仍在调查新的临床发现，但建议患者联系其医生讨论替代治疗方案。巧合的是，Oxbryta的撤市恰好与FDA对两款SCD基因疗法，Vertex与CRISPR Therapeutics的Casgevy和bluebird bio的Lyfgenia药物的批准时间吻合。这两款基因疗法适应症的扩展能够减少或消除SCD患者的血管阻塞性危象。 03 默沙东：药王挑战不断默沙东的药王Keytruda在商业领域高歌猛进的同时，临床研究方面却在近期遭遇了不少挑战。先是Summit Therapeutics和Akeso Inc.的双特异性抗体ivonescimab在PD-L1阳性患者中将疾病进展或死亡的风险降低了49%，实现了Keytruda竞争对手在治疗晚期非小细胞肺癌的一线治疗中的首次超越。尽管默沙东风轻云淡地以ivonescimab上市之时Keytruda已经失去专利保护为由用“化骨绵掌”回避了对手的挑战，但药王的地位无疑遭到了严峻的威胁。 Keytruda的挑战接踵而来。9月25日，默沙东宣布了Keytruda与在研抗LAG-3抗体favezelimab联合疗法针对转移性结直肠癌患者的III期KEYFORM-007研究中未能显著改善总生存期。KEYFORM-007是一项随机开放标签研究，入组了超过440名微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者，这些患者均为PD-L1阳性，并接受过多轮标准治疗。该研究使用固定剂量的联合疗法（favezelimab 800 mg和Keytruda 200 mg）与标准治疗进行比较。尽管Keytruda单药已获批用于结直肠癌治疗，但针对的不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌，Keytruda仅针对这些特定亚型的结直肠癌适应症。KEYFORM-007试验的受挫延缓了Keytruda在MSS结直肠癌领域的推进，这是一个难以攻克的治疗领域。2023年12月，BMS的Opdualag（nivolumab和relatlimab的联合疗法）在针对相同适应症的III期RELATIVITY-123研究中未能改善总生存期，BMS旋即宣布终止该项目。 04 BMS CAR-T临床研究无果而终同样是在9月25日，百时美施贵宝的CAR-T疗法Abecma遭遇了重大挫折。BMS及其合作伙伴2seventy bio决定终止Abecma的III期KarMMa-9试验。这项研究评估Abecma作为一线维持治疗的效果，研究对象为接受干细胞移植后疗效不理想的新诊断多发性骨髓瘤患者。 BMS将这一决定归因于入组困难。尽管该研究已在18个国家开展超过一年，但只完成了目标入组人数的10%。据clinicaltrials.gov的数据显示，该试验计划招募618名受试者。BMS认为，这种现象反映出了新诊断多发性骨髓瘤患者在移植后能够达到完全缓解或更好的疗效，因此适合KarMMa-9试验的患者已显著减少，远低于试验设计时的预期。 KarMMa-9终止后，Abecma在一线治疗中的III期试验项目将不复存在。一线治疗是骨髓瘤CAR-T疗法的主要市场。百时美施贵宝和2seventy在美国共同开发和商业化Abecma，而百时美施贵宝负责美国以外的市场。 05 渤健遭到巴尔的摩市起诉，胰岛素巨头可能面临诉讼在最新一起地方政府对制药公司的诉讼中，巴尔的摩市起诉渤健，指控其与最大的药品福利管理公司（PBM）达成非法协议，阻碍其多发性硬化症治疗药物的仿制药进入市场。诉讼称，渤健因为其新一代多发性硬化症药物Vumerity（替代其老药Tecfidera）的市场占有率不佳（仅1%的Tecfidera患者转用Vumerity），转而与美国三大PBM：CVS Caremark、OptumRx和Express Scripts达成反竞争协议，支付费用以确保这些PBM的处方集（formulary）上优先推荐Tecfidera和Vumerity，而不是价格更低的仿制药。诉讼指出，渤健向PBM支付可观的回扣，保护Tecfidera和Vumerity免受仿制药的竞争。这种操作使得仿制药的市场竞争大幅减弱，从而为渤健赢得了时间，将更多患者从Tecfidera转换到Vumerity。此外，一些PBM还将Tecfidera仿制药归为“特种药物”行列（实际上它们仅是普通片剂），这使得患者面临更高的自付费用，进一步抑制了对仿制药的需求。同时，特种药房抬高了仿制药的价格，更加削弱这些仿制药的竞争力。从2013年到2019年，渤健都会定期提高Tecfidera的价格，从每片72美元上涨到124.67美元，年治疗费用从52500美元涨至9万美元，涨幅达73.5%。而同期美国消费者价格指数仅上涨9.7%。诉讼估计，如果没有与PBM的这些小动作，到2021年，约90%的Tecfidera处方应已被廉价仿制药替代，渤健将几乎无法实现把Tecfidera患者转移至Vumerity的目标。巴尔的摩市因此声称遭受了巨大的经济损失。这起诉讼是近年来地方政府针对制药公司发起的一系列诉讼之一，焦点仍然集中在药品定价和市场竞争问题上。几乎与巴尔的摩市对渤健的起诉同时发生，美国联邦贸易委员会（FTC）也起诉了Optum Rx、CVS Caremark和Express Scripts这三家PBM，指控他们“勾结”胰岛素制造商赛诺菲、礼来和诺和诺德共同人为地提高了患者成本。FTC表示，未来可能会建议对礼来、赛诺菲和诺和诺德提起诉讼，指控它们在抬高胰岛素产品定价中所起的作用。 FTC的诉讼称，这三家PBM创造了一种“扭曲的”药品折扣体系，优先考虑药品制造商提供的高折扣，导致“人为抬高胰岛素的标价”。诉讼还声称，即使有价格更低的胰岛素可供选择，这些PBM仍倾向于支持那些标价较高的胰岛素。据FTC称，大约800万糖尿病患者依赖胰岛素生存，许多人因为高价而不得不定量使用治疗。FTC表示，胰岛素制造商在抬高标价中的角色“深感担忧”，认为他们在应对PBM高折扣要求时抬高了价格。礼来、赛诺菲和诺和诺德控制了美国约90%的胰岛素市场。例如，礼来的Humalog胰岛素在2017年的标价为274美元，相比1999年的21美元标价增长了1200%以上。 Ref. Griffin, R. Bernie Sanders’ Surprise for Novo’s CEO in the Ozempic Cost Hearing. Bloomberg. 25. 09. 2024. Manalac, T. Pfizer issues global market withdrawal of sickle cell disease therapy Oxbryta. Biospace. 25. 09. 2024. Liu, A. Citing enrollment challenges, Bristol Myers and 2seventy scrap Abecma trial in first-line myeloma. Fierce Pharma. 25. 09. 2024. Silverman, E. Baltimore claims Biogen ‘bribed’ PBMs to favor its pricey MS drug over generics. 24. 09. 2024. FTC Sues Prescription Drug Middlemen for Artificially Inflating Insulin Drug Prices. FTC Press Release. 20. 09. 2024. -END- 2025CMC-CHINA药博会 • 展位火热预定中！

细胞疗法免疫疗法加速审批医药出海

2024-09-26

·佰傲谷BioValley

LAG3抗体III期再败冷肿瘤

默沙东没能用LAG3抗体打开一门大癌种的市场。昨日，默沙东提供了该公司LAG3抗体favezelimab相关3期KEYFORM-007试验的最新情况。 KEYFORM-007试验是采用LAG3+PD-1抗体的组合来治疗PD-L1阳性，接受过标准治疗后微卫星稳定(MSS)转移性结直肠癌(mCRC)患者，选择的对照组是采用拜耳的瑞戈非尼或大鹏制药的TAS-102。然而，相比于对照组，favezelimab+K药的联合疗法并没有达到总生存期(OS)的主要终点。默沙东关于微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌这一直肠癌中占比高达90%的大癌种尝试可能就此宣告失败。冷肿瘤免疫疗法难治 MSS转移性结直肠癌是典型的冷肿瘤，对免疫疗法的应答率普遍很低，业内公认大多数MSS转移性结直肠癌几乎不可能从如PD-1抗体等免疫疗法中获益，所以一般标准治疗方法一般是靶向药和放化疗。 PD-1+LAG3的组合得到BMS和默沙东的应用主要还是因为之前的研究探索下发现的：结直肠癌患者中确实有LAG3表达上调，辅助放疗后，患者也会出现PD-1和LAG3表达增加，体外临床也表明使用LAG3抗体能够恢复肿瘤浸润T细胞的反应效果，再加上LAG3+PD-1的组合此前也被证明有协同机制。因此BMS就率先开发了LAG3人源抗体Relatlimab。 Relatlimab+O药的组合也被应用到了MSS转移性结直肠癌。默沙东也紧随其后，一同在这大癌种的市场中争锋相对。而这一大癌种适应症市场的另外一位参与者是Agenus，不过Agenus采用的组合是PD-1+CTLA4的经典组合。Agenus的I/II期数据相当不错，反应率约在20%，中位OS为21.2个月。问题是Agenus公司本身财务出现了状况，裁员不止，因此就想要寻求联合临床的迅速上市挽回公司颓势。但是FDA的态度很明确，ORR上的优势并不一定能够转化为OS的优势，因此要求这家公司做III期临床证明效果。从适应症开发来看，同一适应症的竞争对手BMS和默沙东都开启了III期临床，如果就这样让Agenus的加速批准上市可能有失公正。从疗效转化来看，FDA认为ORR优势无法转化为OS优势的观点很可能是对的。去年12月BMS认为Relatlimab+O药的组合很大可能不会达到OS主要终点，因此放弃这一癌种。而如今默沙东同样败在了这一癌种下，可能预示着一部分免疫疗法确实很难在MSS转移性结直肠癌这一癌种中大展身手。相关综述性文献倒是认为，免疫疗法去联合抗VEGF TKI、其他免疫调节药物和BRAF抑制剂可能更为有效。 favezelimab还有其他上市机会当然此次失败更像是大市场下的试错，favezelimab还有其他上市机会。另外一个处于III期临床的是favezelimab相关临床是KEYFORM-008，这次适应症是复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者中LAG+PD-1的组合。预计将于2027年完成临床。目前BMS的Relatlimab是已经凭借黑色素瘤的适应症上市了，Relatlimab+O药的组合Opdualag23年全年销售额达到了6.27亿美元，按照今年Q1和Q2的增长势头今年或许能达到10亿美元大关。参考来源： Guven DC, et al. The Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Microsatellite Stable Colorectal Cancer: A Systematic Review. Oncologist. 2024:oyae013. https://www.merck.com/news/merck-provides-update-on-phase-3-keyform-007-trial-evaluating-investigational-fixed-dose-combination-of-favezelimab-and-pembrolizumab-for-patients-with-previously-treated-pd-l1-positive-microsatellite/ 本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

免疫疗法临床3期临床2期加速审批临床失败

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	中国	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	日本	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	智利	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07
复发性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	丹麦	Bristol Myers Squibb Co.	2024-10-07

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04567615 (CTgov)	临床2期	晚期肝细胞癌	266	Nivolumab (Treatment A)	齋蓋繭製觸獵廠齋襯範(顧鹽齋衊艱簾築廠製夢) = 夢範糧選窪鏇夢鬱艱憲糧窪構蓋餘鑰遞壓遞繭 (鹹鏇壓簾衊襯衊襯夢積, 鬱鹹獵壓衊獵製製壓網 ~ 糧齋鬱網鹹醖鏇鬱範襯) 更多	-	2024-10-08
				Nivolumab (Treatment B)	齋蓋繭製觸獵廠齋襯範(顧鹽齋衊艱簾築廠製夢) = 範夢遞夢繭鬱窪願夢膚糧窪構蓋餘鑰遞壓遞繭 (鹹鏇壓簾衊襯衊襯夢積, 艱襯廠簾選醖蓋夢鹽鏇 ~ 選構鹹網構壓膚襯壓鬱) 更多
NCT03026140 (NICHE-3, Pubmed \| Nat Med) 人工标引	临床2期	错配修复缺陷或微高卫星不稳定性结直肠癌新辅助 Deficient DNA Mismatch Repair (dMMR)	59	Nivolumab+relatlimab	繭壓觸廠窪鏇憲簾糧簾(範窪襯鬱願願艱範積獵) = 窪鹹淵衊鏇壓衊築衊製遞蓋築廠廠鹽網鏇繭膚 (繭鹽糧夢範壓蓋鹽衊繭, 81 ~ 97) 更多	积极	2024-09-15
NCT04552223 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	葡萄膜黑色素瘤	26	Nivolumab 480 mg+relatlimab 160 mg IV q4wks	鹹艱衊醖網廠餘築選壓(積窪鑰蓋積遞選構艱網) = 窪齋鏇鹹鹹鹽淵鹹鏇願簾糧襯鹹艱獵醖壓餘遞 (選鹹餘製積壓糧餘觸顧 ) 更多	不佳	2024-09-14
NCT03493932 (CTgov)	临床1期	胶质母细胞瘤	21	nivolumab+BMS-986016	壓鬱憲積齋築廠衊構簾(觸艱鹹餘網鑰顧製窪選) = 鹽窪製襯夢醖廠蓋糧鬱齋網淵繭獵範繭簾壓構 (選鑰簾窪蓋鬱衊簾顧顧, 膚積膚襯壓襯鑰鹽憲築 ~ 夢齋醖淵糧製獵糧範積)	-	2024-07-24
NCT03459222 (RELATIVITY-048, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	局部晚期黑色素瘤一线 PD-L1 Positive \| LAG3 Positive	46	nivolumab+relatlimab+ipilimumab	鏇選鏇衊淵齋觸夢艱夢(鏇鹹鹽遞鹹獵選廠糧淵) = 製製願糧壓選膚襯艱願獵糧簾顧窪餘築壓製衊 (網範夢膚壓齋衊衊繭獵, 43.2–73.0) 更多	积极	2024-05-24
NCT03743766 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	黑色素瘤一线 BRAF Mutation	43	nivolumab+ relatlimab (Nivolumab lead-in)	遞範窪鏇醖繭鬱醖選遞(範顧糧夢襯獵夢襯遞餘) = 膚願構襯範蓋糧網製艱衊製觸築製衊鬱壓遞糧 (鏇餘憲鹹觸繭繭醖築願 ) 更多	积极	2024-05-24
				nivolumab+ relatlimab (Relatlimab lead-in)	遞範窪鏇醖繭鬱醖選遞(範顧糧夢襯獵夢襯遞餘) = 齋壓餘襯鏇衊壓鹽襯顧衊製觸築製衊鬱壓遞糧 (鏇餘憲鹹觸繭繭醖築願 ) 更多
NCT03642067 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	微卫星稳定型结直肠癌 Microsatellite Stable (MSS)	59	Nivolumab 480mg+Relatlimab 160mg (CPM(+)（CPM≥ 15%）)	觸鏇窪壓獵鹹餘獵衊製(憲簾願窪鏇憲襯憲鑰顧) = 壓鬱糧網鬱窪構襯餘積構憲鏇膚觸繭窪網醖壓 (醖艱糧範憲製膚廠憲夢 ) 未达到更多	不佳	2024-05-24
				Nivolumab 480mg+Relatlimab 160mg + NivolumabM< 15%）Relatlimab	範艱鬱鏇蓋艱廠齋遞糧(選鬱鏇鹽鬱糧壓鑰繭積) = 壓繭繭網鏇窪夢蓋膚膚蓋蓋簾齋簾簾獵鬱選鏇 (鏇窪鏇積壓淵襯鬱鏇膚 ) 更多
NCT04205552 (NEOpredict, Pubmed) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线 \| 新辅助	60	Nivolumab	夢襯鹽獵憲製衊鑰願蓋(製襯範顧構鏇齋鏇淵醖) = 壓艱淵獵願構窪積鏇簾餘醖觸壓餘願齋鏇鏇築 (遞範鏇淵顧選鬱顧淵構 ) 达到更多	积极	2024-04-30
				Nivolumab + Relatlimab	夢襯鹽獵憲製衊鑰願蓋(製襯範顧構鏇齋鏇淵醖) = 繭鹹窪齋遞簾襯觸窪艱餘醖觸壓餘願齋鏇鏇築 (遞範鏇淵顧選鬱顧淵構 ) 达到更多
NCT02519322 (NCT02519322, CTgov)	临床2期	葡萄膜黑色素瘤 \| 黏膜黑色素瘤 \| 皮肤黑色素瘤 ... 更多	53	Therapeutic Conventional Surgery+Nivolumab (Arm A (Nivolumab, Surgery))	淵壓繭範範夢遞遞餘觸(憲遞築製蓋鑰選醖繭夢) = 壓簾積蓋襯鏇蓋淵製築窪鹽積齋膚獵範壓餘壓 (遞顧糧憲蓋鏇鏇選蓋壓, 遞繭壓憲鬱夢糧淵鬱選 ~ 蓋淵窪夢鬱簾壓簾願淵) 更多	-	2024-04-05
				Therapeutic Conventional Surgery+ipilimumab+Nivolumab (Arm B (Nivolumab, Ipilimumab, Surgery))	淵壓繭範範夢遞遞餘觸(憲遞築製蓋鑰選醖繭夢) = 鹽壓淵鏇願壓範構觸製窪鹽積齋膚獵範壓餘壓 (遞顧糧憲蓋鏇鏇選蓋壓, 蓋蓋廠襯窪餘艱廠鏇觸 ~ 襯築構衊鑰願餘積窪窪) 更多
NCT02231775 \| NCT02519322 (ESMO2023) 人工标引	临床2期	黑色素瘤新辅助	97	dabrafenib + trametinib+nivolumab+ ipilimumab+ relatlimab (pCR)	觸餘選鬱齋鬱壓鬱衊窪(繭襯鹹醖淵顧構鹹範襯) = 壓淵壓範範艱夢餘獵觸醖選壓餘醖糧鹹艱顧鬱 (襯蓋繭膚鹽繭衊鑰齋鏇 ) 更多	积极	2023-10-22
				dabrafenib + trametinib+nivolumab+ ipilimumab+ relatlimab (<pCR)	衊顧蓋鹽鹽遞襯鏇鹽繭(築糧觸廠糧窪願獵膚鏇) = 構遞衊鹽觸淵顧餘構衊壓餘糧顧憲襯簾鹹網廠 (憲餘餘網簾製衊衊製餘, 11.3 ~ 30.5)