Relatlimab

2024年是癌症免疫治疗迈向2.0时代的关键年。以PD-1/VEGF双抗、PD-L1/VEGF双抗为代表的创新管线正在向传统PD-1/PD-L1单抗发起挑战。默沙东、BioNTech等制药巨头纷纷下场，迎接IO赛道新一轮的变革。 把时钟拨回2014年，PD-1单抗K药和O药“双雄”问世，在以黑色素瘤为突破口后，不断拓宽治疗边界，目前已累计近30种适应症。凭借革命性的抗癌疗效，K药以250亿美元年销售额摘获2023年“全球药王”桂冠，上市10年为默沙东累计创收超1000亿美元。O药在2023年同样跻身“超级重磅炸弹药物”行列。 K药和O药的成功掀起了全球肿瘤免疫治疗研发浪潮，国内众多药企及biotech投身其中，争分夺秒的国产PD-1内卷便是诞生于这波浪潮之下。 内卷的同时，创新亦在起步。一些biotech也在思考和探索：癌症免疫治疗的下一个突破口在哪？如何才能开发出使PD-1/PD-L1单抗治疗无效的癌症患者获益的创新疗法？ 作为国内最早一批锚定IO2.0时代的biotech，维立志博自成立以来就致力为对PD-1单抗等现有免疫疗法不能有效应答和持久获益的癌症患者，采用各种药物类型的多种组合治疗策略，并识别新靶点及机制以开发创新疗法。维立志博现已拥有涵盖12款创新候选药物的差异化管线，其中6款已成功进入临床阶段，4款核心及主要产品均处于全球临床进度领先的候选药物之列。主要产品LBL-024是一款处于关键性临床阶段的新型PD-L1与4-1BB双特异性抗体；LBL-034是全球临床进度第二的靶向GPRC5D的CD3 T-cell engager；LBL-033是全球仅有的两款已进入临床阶段的MUC16/CD3 CD3 T-cell engager之一；此外，LBL-007 在全球处于临床阶段的LAG3 靶向单克隆抗体中临床进度位居前三。 11月29日，维立志博正式向港交所递交上市申请，招股书显示，LBL-024是全球首款进入关键性临床试验阶段的4-1BB靶向候选药物，如果成功上市，将使4-1BB成为全球继CTLA-4、PD-1/ PD-L1及LAG-3后下一个成药的免疫检查点。 冲击全球首款4-1BB药物 维立志博的核心产品LBL-024 PD-L1/4-1BB双抗在2024年下半年接连斩获里程碑。7月，LBL-024于中国进入针对肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的单臂关键性临床试验；10月及11月，LBL-024先后拿下NMPA药品审评中心（CDE）突破性治疗药物及美国FDA孤儿药资格认定。与靶向PD-1/PD-L1的单抗不同，LBL-024同时靶向PD-L1及4-1BB，对于T细胞发挥了“踩油门”（激活4-1BB共刺激通路）及“松刹车”（阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路）的协同作用，因而有望释放更加强大的抗肿瘤功效，克服PD-1/PD-L1单抗的局限性。 作为癌症免疫治疗领域的明星靶点，业界对4-1BB的探索已有多年，但全球尚无一款4-1BB靶向药物获批上市，其中最主要的一个临床开发挑战是：全身性 4-1BB激活会导致肝毒性（曾有患者在4-1BB单抗临床试验中因肝脏毒性死亡），进而导致剂量限制。4-1BB单抗在临床中展现出的疗效有限，往往需要与PD-1/PD-L1单抗联合使用。 为应对这些挑战，维立志博采用自主研发的独创X-body™平台，将LBL-024 的结构调整为2:2，特点为PD-L1及4-1BB各有两个结合域，而LBL-024对PD-L1与4-1BB的结合亲和力约为300:1，表明与PD-L1的相互作用较4-1BB更强。这种巧妙的设计，一方面通过与肿瘤相关抗原PD-L1特异性地结合，将对4-1BB的共刺激定位在肿瘤环境内；另一方面，LBL-024对4-1BB的低亲和力，大大减少了LBL-024与身体其他部位4-1BB的相互作用，从而降低了器官系统毒性（包括肝损伤）的风险。换句话说，LBL-024在能够阻断PD-1/L1通路解除免疫抑制的情况下，同时实现了在肿瘤微环境内有条件地激活了4-1BB介导的T细胞免疫应答。 LBL-024独特的设计已经转化为临床开发中的多重优势。首先，在安全性方面，局部及有条件激活4-1BB将肝毒性降至最低并扩大了治疗窗口。在已完成的I/II期临床试验（NCT05170958）中，175例患者接受0.2 mg/kg至25 mg/kg每三周一次LBL-024给药治疗。临床研究显示出良好的安全结果，未观察到剂量限制性毒性，且剂量达到25 mg/kg时未达到最大耐受剂量。绝大多数不良事件为1或2级且为可控。 其次，LBL-024对治疗晚期实体瘤展现出了强劲的疗效。截至2024年9月30日，在患有二线╱三线以上肺外神经内分泌癌的45例可评估患者中，15例达到部分缓解，8例保持疾病稳定，客观缓解率达到 33.3%，疾病控制率达到51.1%。在II期推荐剂量15 mg/kg下，客观缓解率为33.3%，疾病控制率为48.5%。中位随访期为9.5个月，中位总生存期为15.0个月。此结果显著优于目前用于治疗二线或后线肺外神经内分泌癌的疗法公开报告的临床数据。相比之下，根据FOLFIRI、nivolumab、pembrolizumab各自公开报告的临床数据，这些疗法在神经内分泌癌/肺外神经内分泌癌二线及以上治疗中的客观缓解率分别为18.3%、7.2%及7.0%，中位总生存期分别为8.9个月、7.2个月及7.8个月。 神经内分泌癌（NEC）是一种高度恶性的肿瘤，分为肺NEC（包括小细胞肺癌）和肺外NEC（EP-NEC）。其中EP-NEC是罕见疾病，以胃、肠、胰为好发部位，大多数患者在诊断时分期较晚或已伴有远处转移，疾病进展迅速，预后不良。晚期EP-NEC系统治疗策略有限，经过二线化疗进展后无标准治疗方案，因此亟待新的有效治疗突破现状。 基于LBL-024卓越的安全性和有效性数据，LBL-024已于2024年4月获CDE批准开展针对EP-NEC的单臂关键注册临床研究，并已于7月招募首名患者。10月9日，LBL-024拿下CDE突破性治疗药物认定。 目前，全球尚无4-1BB靶向药物敲开监管大门，LBL-024有望成为全球首个获批的治疗EP-NEC的药物，为晚期EP-NEC带来更有效的治疗选择和生存希望。如果LBL-024成为首款获批上市的4-1BB靶向药物，将成为其争取市场空间的重要筹码。 除了全力冲刺EP-NEC三线治疗适应症加速上市，维立志博正在开展LBL-024联合依托泊苷及铂类化疗一线治疗晚期神经内分泌癌的Ib/II期临床研究（NCT06157827）。已有临床数据显示，EP-NEC患者在15 mg/kg剂量组的客观缓解率达到81.3%，约为公开可得临床数据所报告的推荐一线化疗方案客观缓解率的两倍。这些积极数据表明，LBL-024有可能推动EP-NEC的治疗变革。 4-1BB及PD-L1的广泛表达性质使其在多个适应症中具有成药潜力，因而LBL-024具有广泛的治疗前景。此前弗若斯特沙利文数据显示，4-1BB抗体主要的适应症病例总数呈现逐年上升态势，从2016年的971.7万例增至2020年的1063.4万例。目前，维立志博正在进行LBL-024针对晚期EP-NEC、小细胞肺癌、胆道癌、非小细胞肺癌及其他实体瘤疗效的临床研究，并计划将进一步拓展至食管鳞状细胞癌、胃癌及肝细胞癌等更多癌症适应症领域。 在单药治疗临床研究（NCT05170958）的胆道癌患者队列中，截至2024年9月30日，25例可评估患者中，1例达到了完全缓解（缓解持续时间达100周），1例达到了部分缓解、11例达到了疾病稳定，客观缓解率及疾病控制率分别为8.0%及52.0%。在联合治疗临床研究中（NCT06157827），截至2024年10月11日，2名小细胞肺癌可评估患者客观缓解率及疾病控制率均为100%。维立志博目前已经全面开展一线治疗小细胞肺癌的临床研究，以拓展更大的患者群体。 据公开资料，LBL-024项目于2019年启动，仅用5年时间即进入关键性临床试验阶段。作为从X-body™平台走出的首款药物，LBL-024的开发速度，展现了维立志博在靶点选择、抗体工程、临床策略等方面的综合决策能力及效率。广谱的癌症治疗潜力代表了LBL-024极具想象的市场空间。根据弗若斯特沙利文数据，在未来百亿美元级别的4-1BB抗体市场，LBL-024有望占据一方天地。 全球首创CD3 T-cell Engager平台 维立志博于2012年成立，在2015年搭建自主研发团队后真正开启在肿瘤免疫治疗赛道的研发征程。过去近10年，在基于LAG-3, 4-1BB 等创新免疫检查点开发下一代免疫疗法的同时，维立志博同时打造了另一类极具竞争力的CD3 T-cell engager（TCE）平台—LeadsBody™。 CD3 T-cell engager是当前全球创新药研发的顶流技术，CD3主要在T细胞表面表达，对于激活细胞毒性T细胞及辅助性T细胞发挥关键作用。CD3 T-cell engager的关键机制之一为重定向T细胞，促进其向肿瘤微环境浸润。这对于应对“冷肿瘤”（无法响应免疫检查点抑制剂）尤为重要。独特的作用机制使基于TCE的双抗和三抗已成为一类重要的免疫疗法。 维立志博于2020年开始布局CD3 T-cell engager技术，在该领域已经深耕多年。与同行竞争者相比，其首创的LeadsBody™平台已展现出独一无二的优势。基于LeadsBody™开发的GPRC5D/CD3双抗LBL-034及MUC16/CD3双抗LBL-033均处于全球临床进展的前沿。其中，LBL-034在10月获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗多发性骨髓瘤。 细胞因子释放综合征是开发CD3双抗面临的最大难题之一。维立志博LeadsBody™平台具有独特的2:1非对称结构及两臂之间精细调节的亲和力比率，实现了疗效与安全性之间的最佳平衡。 LBL-034是全球临床进度第二领先的GPRC5D/CD3双抗，在高、中及低GPRC5D表达的细胞中，LBL-034始终表现出优异的靶向肿瘤细胞杀伤作用，以及强大的剂量依赖性抗肿瘤活性，凸显其成为同类抗肿瘤药最佳选择的潜力。具体来看，LBL-034由三个部分组成：在肿瘤细胞上以高亲和力结合至GPRC5D的两个抗原结合片段（Fab）、以较低亲和力靶向T细胞上CD3的一个scFv，以及一个突变的IgG1可结晶片段（Fc）部分。靶向CD3的scFv相对于靶向GPRC5D的Fab的空间排列经精心设计，以确保scFv被Fab在空间位阻上遮掩，防止其与CD3产生较强的直接结合，除非该抗体亦同时结合表达GPRC5D的细胞。也就是说，LBL-034能够在GPRC5D+细胞存在的情况下有条件地激活T细胞，从而降低脱靶CD3连接，并大大降低细胞因子释放综合征及免疫毒性的风险。 根据公开报告的临床数据，LBL-034在其I/II期试验（NCT06049290，单药治疗）中较全球唯一获批上市的CD3/GPRC5D双抗talquetamab表现出了更加令人鼓舞的安全性。截至2024年10月31日，剂量达到800μg/kg时未观察到剂量限制性毒性或≥3级的细胞因子释放综合征，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征，亦未达到最大耐受剂量。疗效方面，截至2024年11月22日，25名可评估患者中的疾病控制率是84.0%，其中2名达到了严格意义的完全缓解、8名达到了非常好的部分缓解、5名达到了部分缓解、2名达到了微小缓解以及4名达到了疾病稳定。值得注意的是，剂量为400μg/kg时，客观缓解率达到88.9%（8/9），达到VGPR（高质量缓解）或更好疗效比例为66.7%;剂量为800μg/kg时客观缓解率为100.0%。相比之下，talquetamab 800μg/kg剂量组达到VGPR（高质量缓解）或更好疗效的比率为52%（注：数据来自独立研究，非头对头）。这些数据表明，LBL-034有望为多发性骨髓瘤带来更优的治疗选择。 MUC16/CD3双抗LBL-033同样出自LeadsBody™平台，作为维立志博CD3双抗家族一员，正在探索治疗实体瘤的潜力，特别是卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌等妇科癌症（MUC16在实体瘤细胞膜中显著过度表达，尤其是在将近80%的卵巢癌病例中）。 LBL-033具有与LBL-034类似的2:1非对称结构，设计用于与MUC16的近膜端区域特异性结合，其亲和力较其对CD3的亲和力高10倍。LBL-033独特的分子设计可提高其靶向特异性，并避免遭血液循环中血清或MUC16的可溶形式中和，从而确保其对癌细胞的疗效。有条件的T细胞激活机制亦可降低细胞因子风暴及免疫毒性风险。目前，全球仅有两款MUC16/CD3双抗进入临床开发阶段，LBL-033位于第一梯队。 维立志博创始人、董事长、CEO康小强博士曾解释，卵巢癌组织相比其它实体瘤相对更加松散，是一种介于血液瘤和实体瘤之间的瘤种；此外，这类癌症的一个重要特点是肿瘤浸润T细胞相对较多。因此，卵巢癌这类特殊的“中间态”肿瘤可能是探索CD3双抗实体瘤应用的一个优先选择。 与另一款进入临床的MUC16/CD3双抗相比，LBL-033诱导的细胞因子释放较低。截至2024年6月28日的I/II期试验临床数据（NCT05779163）显示出LBL-033良好的安全性及初步疗效（20名可评估患者中5名达到疾病稳定，1名维持稳定超过9个月），支持LBL-033单药疗法的进一步开发。 近年来，CD3双抗已成为开发下一代免疫疗法的重要手段，过去3年获批上市的11款双抗中，有8款为CD3双抗；此外，据医药魔方NextPharma®数据库，目前全球有近300个CD3双抗管线同步在研，不难看出，围绕CD3双抗的创新竞争仍在如火如荼的进行中。 值得一提的是，CD3双抗/三抗在自免等非肿瘤疾病中的治疗潜力也愈发凸显。11月初，维立志博以NewCo的形式实现了基于LeadsBody™开发的CD19/BCMA/CD3三抗LBL-051的“出海”。LBL-051正被开发用于治自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、全身型重症肌无力及多发性硬化症。根据协议条款，维立志博将有权获得3500万美元的首付款和近期付款，达成相关里程碑后最高达5.79亿美元的总交易额款项，以及未来产品的销售分成和新公司的股权。 总结来看，以LBL-034、LBL-033、LBL-051为代表的领先管线充分验证了维立志博LeadsBody™平台在开发强效CD3 T-cell engager方面的优越性。得益于这一创新平台，维立志博有望在CD3双抗/三抗赛道开辟出一条迅速崛起的道路，占据全球领先地位。 领跑肿瘤免疫治疗2.0时代 过去十年，癌症治疗模式发生了革命性变化，PD-1/PD-L1抗体的问世功不可没。然而，不可忽视的一个事实，尽管开启IO1.0时代的这些免疫检查点抑制剂取得了前所未有的成功，但仅有20%左右的患者能够获益于这类疗法。导致这一现状的主要原因之一是肿瘤复杂的免疫抑制因素。例如，缺乏T细胞浸润的“冷肿瘤”对PD-1/PD-L1抗体的客观缓解率往往较低。 IO2.0时代如何定义，其实很难界定。但从行业的布局可以看出，在早期探寻“下一个PD-1”靶点之外，从单靶点药物到双靶点药物是一个重要的迭代方向。不管基于PD-1/PD-L1轴的双抗，亦或是基于T细胞CD3靶点的双抗，都已经成为全球热门研发方向。 维立志博创始人康小强博士及赖寿鹏博士曾于20世纪90年代末同在美国NCI Steven Rosenberg博士实验室从事肿瘤免疫疗法研究，自公司成立以来，始终坚守开拓下一代肿瘤免疫疗法的使命，并以超前的视野，前瞻性地布局了多款差异化的资产。 除了前文提及的LBL-024、LBL-034、LBL-033，在癌症免疫治疗单靶向药物开发方面，维立志博的LAG3单抗LBL-007同样值得关注。LAG3是全球第4个成药的免疫检查点，目前仅有1款LAG3抗体（relatlimab）获批上市，另有近30款分子处于临床开发阶段。LBL-007正在开展II期临床研究，位于全球竞争前列。 与relatlimab首个适应症选择黑色素瘤不同，LBL-007目前正在大力推进鼻咽癌适应症，是同类产品中首款对鼻咽癌证实有效的药物。公开数据显示，在II期试验中，截至2024年7月22日，LBL-007联合替雷利珠单抗（PD-1抗体）及化疗作为晚期及转移性鼻咽癌患者一线疗法的确认客观缓解率达到83.3%，疾病控制率达到97.6%，若按照疗效可评估群体计算，确认客观缓解率将达到85.3%。由于一半以上的患者迄今仍在接受治疗，中位无进展生存期尚不可得。值得一提的是，联合疗法对PD-1单药疗法无效的患者也显示出疗效。 与同类药物相比，LBL-007对LAG3的高度结合亲和力可阻断其所有已识别的抑制配体（包括MHC-II、 LSECtin、Gal-3及FGL1），此外，LBL-007在与LAG3结合时亦显示出较高的内吞率（internalization rate），并以独立于配体的方式激活CD8+ T细胞增殖。作为全人源IgG4单克隆抗体，LBL-007的免疫原性风险较低，现有临床结果表明其安全性良好。 值得一提的是，早在2021年12月，维立志博就与百济神州就在大中华区以外的地区开发、生产及商业化LBL-007达成了授权合作，潜在交易总额7.72亿美元（首付款3000万美元），且维立志博有权获得未来的销售分成。 在适应症拓展方面，在大中华区之外，百济神州正于全球开展多项试验，以评估LBL-007联合替雷利珠单抗及标准疗法治疗非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌及食管鳞状细胞癌的效果。这些适应症在治疗方面不同程度的局限性为LBL-007带来了巨大的市场机遇。 除以上重点介绍项目外，在癌症免疫治疗领域，维立志博还有LBL-019（TNFR2单抗）、LBL-043（LILRB4/CD3双抗）、LBL-015（PD-1/TGFbR2融合蛋白）及LBL-047（BDCA2/TACI融合蛋白）等临床阶段候选药物及临床前管线。 对于维立志博而言，无论是技术平台建设创新度、管线推进质量和速度，还是专利保护厚度（已有20项授权专利、50多项待批专利申请），经过10年左右的厚积薄发，都已建立属于自己的护城河。而这也是维立志博持续获得投资者认可，并在寒冬中能够穿越周期，平稳前行的关键。此次在港交所交表，无疑是维立志博在公司发展维度又一关键里程碑事件。 资本寒冬三年有余，仍有一批biotech风采依旧。这批公司的共性是什么？答案愈加清晰：具备全球竞争力的管线才是biotech公司的“硬实力”。 回望过去十余年，研发是维立志博的重中之重，坚定不移的投入使得维立志博在研发效率上也形成了巨大的优势。据悉，从靶点选择到递交IND，维立志博通常仅需3年，优于行业约5至6年的平均水平。此外，LBL-024仅用时2.3年即从首次人体试验的首名患者入组推进到了关键性临床试验阶段，而行业平均水平为6.4年。在下一个十年，“创新为王，速度为赢”的时代，这无疑将保障维立志博在全球竞争中进一步站稳脚跟。 “差异化、创新化、价值化”是维立志博自成立以来始终传递的研发精神。康小强博士曾表示，公司的研发立项一直会自问三个问题：1）技术和产品是否具有科学性、2）能否克服当前产品的某些挑战、3）能否带来更好的治疗获益。如今来看，几款核心管线有力验证了维立志博研发战略的可行性。 未来3-5年对维立志博来说非常关键，LBL-024等核心产品如成功上市将使公司真正成为一家进入商业化阶段的公司。在中国创新药产业发展的下一程，期待维立志博能够继续领跑下一代肿瘤免疫治疗赛道，续写新华章。 参考资料： [1]维立志博招股书 [2]https://www.leadsbiolabs.com/id48407846.html [3]https://www.leadsbiolabs.com/id46465156.html [4]https://www.leadsbiolabs.com/id45884887.html Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

点击蓝字 关注我们 毕雪瑾，谷俊杰，斯璐（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　黑色素瘤暨肉瘤内科　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京　100142） 通信作者：斯璐 E-mail：silu15_silu@126.com 通 信 作 者 斯璐 教授 北京大学肿瘤医院 主任医师，教授，博士生导师 国家基金委首届临床杰青 北京大学杰出青年医师 中国临床肿瘤学会 常务理事 中国临床肿瘤学会黑色素瘤专家委员会 副主任委员 国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专家委员会 副主任委员 中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会 常委 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 常委 中国抗癌协会肉瘤专委会肿瘤多学科学组 副组长 《CSCO黑色素瘤诊治指南》 执笔人 《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人 主要从事黑色素瘤、肉瘤、泌尿系肿瘤的临床和转化医学研究 发表J Clin Oncol、JAMA Oncol、Nature Commun等论文多篇，获得H1 connect的top 0.5%推荐 【摘要】黑色素瘤是一种常见的皮肤恶性肿瘤，其发病率在不同国家和地区存在一定的差异，总体呈现逐年增加的趋势，传统化疗治疗黑色素瘤的疗效不佳，且术后复发率较高，长期生存率较低。新辅助治疗是指在手术前给予药物治疗，近几年黑色素瘤领域最重要的进展均为新辅助治疗，多项临床试验显示出较好的结果，因此，新辅助免疫治疗的应用引起了临床广泛地关注。但对于新辅助免疫治疗的研究大多集中在皮肤黑色素瘤，而肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤的临床研究较少。本文旨在回顾总结2024年度黑色素瘤及既往新辅助免疫治疗相关的临床研究，探讨与治疗效果相关的预测指标，阐明新辅助免疫治疗的生物学机制，以期为优化黑色素瘤的后续治疗提供参考。 【关键词】黑色素瘤；新辅助免疫治疗；预测指标；生物学机制；免疫检查点抑制剂 黑色素瘤是一类起源于黑色素瘤细胞的高度恶性皮肤肿瘤，是临床上常见的皮肤恶性肿瘤，具有较高的发病率及死亡率。根据世界卫生组织最新统计数据，目前世界范围内黑色素瘤年龄标准化发病率和死亡率分别为3.2/10万人和0.53/10万人，中国年龄标准化发病率和死亡率分别为0.04/10万人和0.02/10万人[1]。早期恶性黑色素瘤患者可通过外科手术切除的方式达到疾病治愈并获得长期的生存，而中晚期恶性黑色素瘤患者单纯手术切除的效果有限[2]。然而，对于存在卫星转移或淋巴结转移等高危患者术后复发风险仍较高，肿瘤厚度＞4 mm且伴随区域淋巴结转移的患者，5年总生存（overall survival，OS）率仅为30%～50%，术后复发率为50%～70%，仍处于较差的水平[3-5]。因此高危患者亟需在术后接受辅助治疗以降低复发或死亡的风险，但研究表明，仍有部分接受辅助治疗患者在短期内复发或转移，因此进一步探究新辅助免疫治疗黑色素瘤具有重要意义[6]。 黑色素瘤是一种免疫原性较高的恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗显著改善了黑色素瘤患者的预后，单药或联合用药，可持久改善Ⅲ期和Ⅳ期患者的生存率，甚至有可能治愈[7-8]。新辅助免疫治疗（主要指免疫检查点阻断）是在癌症患者接受手术前进行的治疗，旨在增强手术切除肿瘤的可能性，并激发患者的免疫系统攻击肿瘤[9]，其不仅可以在术前缩小肿瘤病灶、消除已经扩散的肿瘤细胞、降低肿瘤分期以减少术后复发风险，也可在新辅助阶段确定免疫治疗疗效并避免术后各种复杂情况导致的系统治疗的延迟[10]。 黑色素瘤依据病因和遗传学背景，可分为肢端型、黏膜型和皮肤型3个类型，其中黏膜黑色素瘤（占所有黑色素瘤的1%）和肢端黑色素瘤（占所有黑色素瘤的2%～3%）被定义为罕见类型的黑色素瘤[11]，然而，这2种类型在亚洲人群和其他非白种人群中发病率更高，且常规治疗对二者的效果有限[12]。同时，大多数研究集中于皮肤黑色素瘤，早期研究表明，对于肢端和黏膜黑色素瘤患者免疫疗法有益，且正在成为除手术之外的标准治疗方法，这也使新辅助免疫治疗的应用成为可能[13]。本文旨在回顾各项先前和2024年度正在进行的临床试验，并总结新辅助免疫治疗中的相关疗效预测指标，以及肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤新辅助免疫治疗研究进展，以期为未来研究提供更清晰的参考和研究方向。 1 黑色素瘤新辅助免疫治疗 1.1  新辅助ICI治疗 1.1.1  新辅助ICI联合高剂量α-干扰素（high-dose interferon-α2b，HDI）治疗   研究表明，使用HDI治疗可以减少复发风险[14]，在一项Ⅰ期临床试验（NCT02339324）中，新辅助免疫检查点程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂（帕博利珠单抗）与HDI联合应用于晚期黑色素瘤患者，研究纳入30例患者，接受了2周期帕博利珠单抗以及HDI治疗后进行手术，术后帕博利珠单抗辅助治疗1年。结果显示，完成评估的26例患者的病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）为32%。在平均17.4个月的随访期中，所有患者均经历了3级不良事件（adverse event，AE），3例患者发生4级AE，其中1例患者发生Ⅴ级AE，这也大大限制了其后续应用[15]。 1.1.2  新辅助ICI单药治疗 既往研究已证实，PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）单药在可切除黑色素瘤患者中有良好的治疗效果[16]。对于其应用于新辅助免疫治疗方面，一项随机Ⅱ期SWOG S1801临床试验（NCT03698019）的结果表明，新辅助治疗阶段使用PD-1抑制剂较辅助治疗阶段使用更有效。研究共纳入313例患有ⅢB～ⅣC期黑色素瘤的患者，分为新辅助-辅助治疗组和辅助治疗组。新辅助-辅助治疗组术前接受了3个周期帕博利珠单抗新辅助治疗，并在术后接受15个周期帕博利珠单抗辅助治疗；辅助治疗组仅术后接受18个周期辅助帕博利珠单抗治疗。在平均14.7个月的随访期中，新辅助-辅助治疗组患者的2年无事件生存（event free survival，EFS）率为72%，而在辅助治疗组患者中为49%。与此同时，新辅助-辅助治疗组患者≥3级AE发生率为12%，辅助治疗组14%[17]。基于该研究，2024年《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》新增新辅助帕博利珠单抗治疗为Ⅲ期皮肤黑色素瘤辅助治疗的III级推荐[18]。 在一项单中心Ⅰb期临床试验（NCT02434354）中，研究纳入30例可切除Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤患者，接受1个周期新辅助帕博利珠单抗治疗并在3周后接受了手术，术后行辅助帕博利珠单抗治疗1年。在平均61.9个月的随访期中，10%的患者（3/30）达到了主要病理缓解（major pathologic response，MPR），16.7%（5/30）达到了pCR，这8例患者中5年无病生存率达到75.0%，高于未达到MPR和pCR患者（P＝0.41），5年总生存（overall survival，OS）率为100%，其中有25%（2/8）的患者复发，中位复发时间为3.9年，显著优于未达到病理缓解的患者（P＝0.044）[19]。 1.1.3  新辅助ICI联合治疗 多项关于ICI的联合使用的临床试验已经结束或正在进行，进一步证实了ICI新辅助治疗的疗效和安全性。免疫检查点PD-1/程序性死亡受体配体1抑制剂与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抑制剂的联合应用在包括黑色素瘤在内的多种肿瘤中显示出有良好的疗效[20]。一项随机Ⅱ期临床试验（NCT02519322）研究纳入23例患者，随机接受新辅助纳武利尤单抗单药（单药治疗组）或纳武利尤单抗＋伊匹木单抗（联合治疗组）治疗。单药治疗组患者的中位随访时间为15.0个月，联合治疗组为15.6个月。结果表明，联合治疗组患者的pCR为45%，单药治疗组为25%；联合治疗组和单药治疗组患者的客观缓解率分别为73%和25%，3级不良事件发生率分别为73%和8%[21]。 一项Ⅲ期NADINA试验（NCT04949113）共纳入423例患者，其中212例接受2个周期新辅助伊匹木单抗＋纳武利尤单抗治疗（新辅助治疗组），211例术后接受12个周期辅助纳武利尤单抗治疗（辅助治疗组），中位随访时间为9.9个月。新辅助治疗组中59%的患者达到MPR，47.2%的患者达到pCR；新辅助治疗组12个月EFS率显著高于辅助治疗组（83.7%∶57.2%，HR=0.32，P＜0.000 1）。在新辅助治疗组达到MPR的患者中，12个月无复发生存（relapse free survive，RFS）率为95.1%。新辅助治疗组患者≥不良事件发生率29.7%，辅助治疗组为14.7%[22]。该研究团队更新的数据中，新辅助治疗组18个月EFS率为80.8%，远处无转移生存率为85.7%[23]。 在SWOG S1801的Ⅱ期回顾性试验（NCT03698019）中，共纳入37例Ⅲ期黑色素瘤患者，接受新辅助纳武利尤单抗（3 mg/kg）＋伊匹木单抗1 mg/kg（N3+I1）（N3+I1为接受纳武利尤单抗3 mg/kg，伊匹单抗1 mg/kg，每3周1次）2个周期治疗，术后辅助帕博利珠单抗治疗。在平均16.1个月的随访中，MPR率为66%，2年EFS率为73%。达到MPR患者的2年RFS率为96%，3～4级不良事件发生率为30%（11/37）[24]。 LAG-3抑制剂与PD-1抑制剂的联合应用在新辅助免疫治疗领域也有尝试。一项Ⅱ期临床试验（NCT02519322）纳入30例患者，将relatlimab＋纳武利尤单抗联合应用于可切除的Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤患者中，结果表明，pCR率为57%，3～4级不良事件发生率为0，1年和2年RFS率分别为100%和92%，且与患者的病理缓解无关[25]。 目前更多样的新辅助治疗组合也正在尝试过程中。在Ⅰ/Ⅱ期KEYMAKER-U02试验（NCT04303169）的02C子研究中，患者分别接受了新辅助帕博利珠单抗＋vibostolimab（组1）、帕博利珠单抗＋gebasaxturev（组2）、帕博利珠单抗单药（组3）、帕博利珠单抗＋MK-4830（免疫球蛋白样转录子4阻滞剂）（组4）、favezelimab/帕博利珠单抗（组5），术后辅助帕博利珠单抗治疗。组1、组2、组3、组4、组5中位随访时间分别为29.9、29.7、34.3、15.2、9.4个月，MPR率分别为50%、40%、47%、32%和58%，pCR分别为38%、28%、40%、28%和38%，Ⅲ～Ⅳ不良事件发生率分别为8%、28%、7%、16%和15%[26]。 1.1.4 新辅助ICI联合BRAF/MEK抑制剂 BRAF突变在黑色素瘤患者中发生率为50%～60%，通常与不良预后相关，BRAF和MEK抑制剂已成为BRAF突变黑色素瘤的标准治疗方案[27-29]。在新辅助治疗领域，Ⅱ期NeoACTⅣATE临床试验（NCT03554083）中BRAF突变患者接受了新辅助维莫非尼＋cobimetinib＋阿替利珠单抗治疗，BRAF野生型患者接受了cobimetinib联合阿替利珠单抗治疗，BRAF突变组的MPR为66.7%，而BRAF野生型组为33.3%，提示靶免联合治疗在BRAF突变黑色素瘤的新辅助治疗中也有较好的疗效[30]。 一项随机Ⅱ期NeoTrio试验（NCT02858921）纳入60例患者，在BRAFV600突变的患者中使用帕博利珠单抗＋达拉非尼＋曲美替尼，并分为帕博利珠单抗单药治疗组、序贯治疗组（达拉非尼＋曲美替尼治疗1周后应用帕博利珠单抗）和联合治疗组（帕博利珠单抗＋达拉非尼+曲美替尼）。在平均24.5个月的随访中，单药治疗组、序贯治疗组和联合治疗组患者的病理缓解（pathological response，PR）率分别为55%、50%和80%，pCR率分别为30%、15%和50%，MPR率分别为40%、30%和55%，EFS率分别为45%、45%和30%，Ⅲ～Ⅳ不良事件发生率分别为5%、25%和55%。同时，联合治疗组也显示出最好的客观放射学反应和代谢反应，分别为70%和80%，以及最优的12、24个月OS率，均为95%[31]。 1.1.5 新辅助ICI联合其他治疗 在一项临床概念验证研究中，15例Ⅲ期黑色素瘤患者在第1天接受新辅助纳武利尤单抗治疗，第2天接受经皮影像引导的冷冻消融，第3天在病灶处注射10～20 mg伊匹木单抗，5～8周后行完整的淋巴结清扫，pCR＋near-PCR（n-PCR）率为53%（8/15），3～4级不良事件发生率为20%（3/15）[32]。 1.1.6 抗体-细胞因子融合蛋白治疗 瘤内注射疗法可实现较强的局部免疫反应且减少全身副作用的发生，III期PIVOTAL试验（NCT02938299）设置新辅助治疗组及对照组，治疗组允许患者试验前接受抗肿瘤治疗，纳入127例患者，行4周期抗体-细胞因子融合蛋白Daromun（L19IL2+L19TNF）瘤内注射后行手术。结果示治疗组pCR率为21%。治疗组中位无复发生存期为16.7个月，对照组为6.9月，RFS期间盲法独立中心审查结果HR为0.59（95%CI 0.41-0.86；P=0.005），治疗组的远处无复发生存期显著延长（HR：0.60；P=0.029），常见不良反应为低级别局部不良事件，全身不良事件较少也均低级别。可见Daromun具有较好的治疗效果及良好的安全性，也为围手术期二次新辅助治疗提供了新的选择[33]。 新辅助免疫治疗相关的各项已经完成或正在进行的临床试验汇总如表1所示。 1.2  新辅助免疫治疗在特殊人群中的应用 1.2.1  在肢端黑色素瘤中的应用 一项病例报告报道了1例患者接受了帕博利珠单抗的新辅助治疗。治疗后，可在影像学检查中观察到手指和淋巴结转移的肿瘤缩小，并成功帮助该患者避免了截肢。随访9个月未出现复发，耐受性良好[34]。 一项包含30例患者的Ⅰb期临床试验（NCT04197882）将溶瘤病毒OrienX010和PD-1抑制剂联合应用。术前使用8×107 pfu/ml的OrienX010 10 ml和3 mg/kg的特瑞普利单抗4～6个周期，以及辅助特瑞普利单抗3 mg/kg治疗，直至出现放射学缓解。在21例完成新辅助治疗并接受手术的患者中，PR率为81%，pCR率为14%，病理部分缓解率为67%。在平均8.9个月的随访后，无复发患者。Ⅲ～Ⅳ级不良事件发生率为10%[35]。 1.2.2 在黏膜黑色素瘤中的应用 一项Ⅱ期临床试验纳入29例可切除黏膜黑色素瘤患者，患者术前接受特瑞普利单抗及阿昔替尼治疗，术后辅助特瑞普利单抗治疗。在平均34.2个月的随访中，PR为33.3%（8/24），pCR为16.7%（4/24），中位EFS为11.1个月，3～4级不良事件发生率为27.5%（8/29）。在新辅助治疗后，特别是在达到PR患者中，CD3+和CD3+CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞显著增加[36]。在另一项临床试验中，36例患者接受新辅助抗PD-1和CTLA-4抑制剂治疗，平均随访时间为37.9个月，中位EFS为9.2个月，3年EFS率为29%，3年OS率为55%。3级不良事件发生率为39%[37]。 一项Ⅱ期NeoPlus试验纳入19例患者可切除黏膜黑色素患者，患者接受2个周期仑伐替尼联合帕博利珠单抗新辅助治疗，术后辅助帕博利珠单抗治疗15个周期。中位随访时间为49周，共计15例患者完成手术，术后患者中40%（6/15）达到PR，pCR率为13.3%（2/15），达到病理缓解的肿瘤中可观察到CD8+T淋巴细胞的增加。常见的不良事件包括蛋白尿、甲状腺功能减退、发声困难，无患者发生4～5级不良事件[38]。 伊匹木单抗联合纳武利尤单抗作为新辅助治疗已经在皮肤黑色素瘤患者中展现出良好的效果。在黏膜黑色素瘤患者中，一项病例报告显示2例黏膜黑色素瘤患者接受了的每3周1次伊匹木单抗（1 mg/kg）联合纳武利尤单抗（3 mg/kg）新辅助治疗。结果表明，2例患者术后均达到肿瘤完全清除，且持续保持无病状态[39]。 1.3 正在进行的临床试验 截至2024年11月，通过临床试验资料库（https://clinicaltrials.gov/）检索黑色素瘤正在进行的新辅助免疫治疗相关临床试验发现，立项总数32项，其中14项正在进行中、13项仍在招募、5项未招募及状态未知（检索词包括“Melanoma” “Neoadjuvant immunotherapy” “Acral melanoma” “Mucosal melanoma”，排除非新辅助免疫治疗相关试验及结束、退出的相关试验）（表2）。 2 新辅助免疫治疗效果预测指标 新辅助免疫治疗在黑色素瘤患者中显示了良好的治疗效果，但仍有许多患者面临复发的风险，尽管病理反应可以帮助评估复发和进一步治疗，但仍然需要更多的生物标志物来预测治疗效果。一项基础试验招募了来自OpACIN-neo和PRADO临床试验的30例患者，并证明了细胞游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）在预测新辅助免疫治疗后复发中的作用。基线cfDNA在50%（15/30）患者中可检测，其中2例在治疗前后cfDNA均为阳性的患者的复发率为100%。在平均47个月的随访中，9例复发患者中44.4%（4/9）可以检测到cfDNA的存在[40]。 研究表明，肿瘤微环境和病理反应之间相关。例如，NeoPele试验对20例可切除Ⅲ期黑色素瘤患者应用帕博利珠单抗联合仑伐替尼新辅助治疗，结果显示，55%（11/20）患者达到MPR。与未达到MPR的患者相比，MPR患者在基线时T淋巴细胞（11%∶3%，P=0.012 7）和滤泡辅助性T淋巴细胞（CXCR5+，29%∶9%，P=0.029 3）的比例更高。MPR患者在新辅助治疗后显示出肿瘤反应性T淋巴细胞（CD39+）、CD21+B细胞、成熟B细胞（CD21+CXCR5+）的增加，以及组织驻留干细胞样T淋巴细胞（CD103+TCF7+）的减少（P＝0.019 5），同时第6周在肿瘤微环境中也检测到淋巴样聚集物数量的增加（P＝0.015 6）[41]。另一项近期研究发现，在接受新辅助PD-1抑制剂治疗后，肿瘤坏死中发现更多CD3+及CD8+肿瘤浸润淋巴细胞，这些细胞与PR率、5年RFS率均呈正相关[42]。此外，趋化因子CTACK和CXCL9的表达以及外周血CD8+中央记忆性T淋巴细胞也与更有效的治疗反应相关，而PD-1、CD161、PD-L2+B淋巴细胞以及髓样细胞的比例则与患者预后呈负相关[30,43]。 3 总结与展望 2024年新辅助免疫治疗取得了显著进展，这些进展为黑色素瘤患者提供了更多治疗选择，并有望改善患者预后。尽管黑色素瘤新辅助免疫治疗为黑色素瘤患者带来了长期获益，然而新辅助免疫治疗仍面临许多新的挑战：①目前大多数研究仍处于Ⅱ期临床试验，仍然需要更长时间及更大样本的临床研究；②新辅助免疫疗法的机制尚未完全阐明，已有相关文献提示，在新辅助免疫治疗中局部免疫反应的增强、组织驻留记忆T淋巴细胞更有效的识别和攻击肿瘤细胞并通过组织迁移增强全身免疫反应可能是相关机制的一个方面，未来还需要进一步的详细研究[44]；③随着新辅助免疫治疗的广泛使用，免疫相关毒性及耐药性不可避免，因此，未来需深入地了解其所涉及的机制，并根据不同患者的个体情况制订个性化的治疗方案[45-47]。 黑色素瘤是一种危害人类健康的恶性肿瘤，新辅助免疫治疗相关研究不断得出可观的结论，对于皮肤及肢端粘膜亚型黑色素瘤患者的病理缓解及减少肿瘤复发风险有益。不同的疗效预测指标也在不断被发现应用，多种治疗手段的联合、不良反应的探讨及更深入的机制研究成为未来研究的思路之一，相信未来关于新辅助免疫治疗的相关研究能为患者带来更好的临床获益。 参考文献 [1] World Health Organization. Global cancer observatory [EB/OL]. (2024-02-08) [2024-10-10]. https://gco.iarc.who.int/today/en. [2] TESTORI A A E, BLANKENSTEIN S A, VAN AKKOOI A C J. Surgery for metastatic melanoma: an evolving concept[J]. Curr Oncol Rep, 2019, 21(11):98. [3] BALCH C M, GERSHENWALD J E, SOONG S J, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification[J]. J Clin Oncol, 27(36):6199-6206. [4] KELLY Z R, GORANTLA V C, DAVAR D. The role of neoadjuvant therapy in melanoma[J]. Curr Oncol Rep, 2020, 22(8):80. [5] VAN ZEIJL M C T, VAN DEN EERTWEGH A J, HAANEN J B, et al. (Neo) adjuvant systemic therapy for melanoma[J]. Eur J Surg Oncol, 2017, 43(3):534-543. [6] ABE R, FUJITA Y, YAMAGISHI S. Angiogenesis and metastasis inhibitors for the treatment of malignant melanoma[J]. Mini Rev Med Chem, 2007, (6):649-661. [7] LI K, TIAN H. Development of small-molecule immune checkpoint inhibitors of PD-1/PD-L1 as a new therapeutic strategy for tumour immunotherapy[J]. J Drug Target, 2019, 27(3):244-256. [8] VAN AKKOOI A C J, ZIJLKER L P, WOUTERS M W J M. Neoadjuvant immune checkpoint inhibitor therapy in melanoma: efficacy, safety and timing[J]. BioDrugs, 2022, 36(3):373-380. [9] TOPALIAN S L, FORDE P M, EMENS L A, et al. Neoadjuvant immune checkpoint blockade: A window of opportunity to advance cancer immunotherapy[J]. Cancer Cell, 2023, 41(9):1551-1566. [10] BILUSIC M. What are the advantages of neoadjuvant immunotherapy over adjuvant immunotherapy?[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2022, 22(6):561-563. [11] HAN A, SCHUG Z T, APLIN A E. Metabolic alterations and therapeutic opportunities in rare forms of melanoma[J]. Trends in Cancer, 2021, 7(8):671-681. [12] MAO L, QI Z, ZHANG L, et al. Immunotherapy in acral and mucosal melanoma: current status and future directions[J]. Front Immunol, 2021, 12:680407. [13] MUNHOZ R R, SHOUSHTARI A N, KUK D, et al. Clinical activity of anti-programmed death-1 (PD-1) agents in acral and mucosal melanoma[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(15_suppl):9516-9516. [14] KEFFORD R F. Adjuvant therapy of cutaneous melanoma: the interferon debate[J]. Ann Oncol, 2003, 14(3):358-365. [15] NAJJAR Y, MCCURRY D, LIN H, et al. A phase I study of neoadjuvant combination immunotherapy in locally/regionally advanced melanoma[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(Suppl 15):9586-9586. [16] SMITHY J W, SHOUSHTARI A N. Adjuvant PD-1 blockade in resected melanoma: is preventing recurrence enough?[J].Cancer Discov, 2022, 12(3):599-601. [17] PATEL S P, OTHUS M, CHEN Y, et al. Neoadjuvant-adjuvant or adjuvant-only pembrolizumab in advanced melanoma[J]. N Engl J Med, 2023, 388(9):813-823. [18] 徐瑞华，李进．中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南[M]．北京：人民卫生出版社，2024． [19] SHARON C E, TORTORELLO G N, MA K L, et al. Long-term outcomes to neoadjuvant pembrolizumab based on pathological response for patients with resectable stage Ⅲ/Ⅳ cutaneous melanoma[J]. Ann Oncol, 2023, 34(9):806-812. [20] WILLSMORE Z N, COUMBE B G T, CRESCIOLI S, et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: treatment of melanoma and immune mechanisms of action[J]. Eur J Immunol, 2021, 51(3):544-556. [21] AMARIA R N, REDDY S M, TAWBI H A, et al. Neoadjuvant immune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma[J]. Nat Med, 2018, 24(11):1649-1654. [22] BLANK C U, LUCAS M W, SCOLYER R A, et al. Neoadjuvant nivolumab and ipilimumab in resectable stage Ⅲ melanoma[J]. N Engl J Med, 2024. Epub ahead of print. [23] LUCAS M W. LBA42-Distant metastasis-free survival of neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab versus adjuvant nivolumab in resectable, macroscopic stage Ⅲ melanoma: The NADINA trial[J]. Ann Oncol, 2024, 35(Suppl 2):S1233-S1234. [24] DE BARROS E SILVA M J, TAVARES M C, LIMA J P S N, et al. Analysis of neoadjuvant nivolumab and ipilimumab for clinical stage Ⅲ melanoma using the SWOG S1801 event-free survival definition[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(16):e21563-e21563. [25] AMARIA R N, POSTOW M, BURTON E M, et al. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma[J]. Nature, 2022, 611(7934):155-160. [26] LONG G V. 1082O-KEYMAKER-U02 substudy 02C: neoadjuvant pembrolizumab (pembro) and investigational agents followed by adjuvant pembro for stage ⅢB-D melanoma[J]. Ann Oncol, 2024, 35(Suppl 2):S712-S713. [27] GUADARRAMA-OROZCO J A, ORTEGA-GÓMEZ A, RUIZ-GARCÍA E B, et al. Braf V600E mutation in melanoma: translational current scenario[J]. Clin Transl Oncol, 2016, 18(9):863-871. [28] SI L, KONG Y, XU X, et al. Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese melanoma patients: large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a 432-case cohort[J]. Eur J Cancer, 2012, 48(1):94-100. [29] RIBAS A, LAWRENCE D, ATKINSON V, et al. Combined BRAF and MEK inhibition with PD-1 blockade immunotherapy in BRAF-mutant melanoma[J]. Nat Med, 2019, 25(6):936-940. [30] HIEKEN T J, NELSON G D, FLOTTE T J, et al. Neoadjuvant cobimetinib and atezolizumab with or without vemurafenib for high-risk operable stage Ⅲ melanoma: the Phase Ⅱ NeoACTIVATE trial[J]. Nat Commun, 2024, 15(1):1430. [31] LONG G V, CARLINO M S, AU-YEUNG G, et al. Neoadjuvant pembrolizumab, dabrafenib and trametinib in BRAFV600-mutant resectable melanoma: the randomized phase 2 NeoTrio trial[J/OL]. Nat Med, 2024, 30(9):2540-2548. [32] BRAUD A, AULOGE P, MEYER N, et al. Neoadjuvant in situ and systemic immunotherapy with lymph node cryoablation in resectable stage Ⅲ melanoma metastasis: a proof-of-concept study[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2024, 47(5):567-572. [33] HAUSCHILD A, HASSEL J C, ZIEMER M, et al. Phase 3 study (PIVOTAL) of neoadjuvant intralesional daromun vs. immediate surgery in fully resectable melanoma with regional skin and/or nodal metastases[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(17_Suppl):LBA9501-LBA9501. [34] HANSEN I, RÜNGER A, NOEBEL C, et al. Prevention of amputation by neoadjuvant therapy with pembrolizumab in acrolentiginous melanoma[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2024, 38(9):e820-e822. [35] WANG X, CUI C, SI L, et al. A phase Ⅰb clinical trial of neoadjuvant OrienX010, an oncolytic virus, in combination with toripalimab in patients with resectable stage Ⅲb to stage ⅣM1a acral melanoma[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(15_suppl):9570-9570. [36] LIAN B, LI Z, WU N, et al. Phase Ⅱ clinical trial of neoadjuvant anti-PD-1 (toripalimab) combined with axitinib in resectable mucosal melanoma[J]. Ann Oncol, 2024, 35(2):211-220. [37] HO J, MATTEI J, TETZLAFF M, et al. Neoadjuvant checkpoint inhibitor immunotherapy for resectable mucosal melanoma[J]. Front Oncol, 2022, 12:1001150. [38] MAO L L, SI L, DAI J, et al. NeoPlus: A phase Ⅱ study of neoadjuvant lenvatinib and pembrolizumab in resectable mucosal melanoma[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(Suppl 16):9514-9514. [39] ONG C V, SAMLOWSKI W. Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab therapy as a potential organ preservation strategy in mucosal melanoma: case report[J]. Front Oncol, Front Oncol, 2024, 14:1301424. [40] CHAN W Y, LEE J H, STEWART A, et al. Circulating tumour DNA dynamics predict recurrence in stage Ⅲ melanoma patients receiving neoadjuvant immunotherapy[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2024, 43(1):238. [41] PIRES DA SILVA I E D, CONWAY J W, RAMANATHAN A, et al. Neoadjuvant pembrolizumab plus lenvatinib in patients with resectable stage Ⅲ melanoma (NeoPele): analysis of tumor microenvironment (TME) correlated to pathological response[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl):9566-9566. [42] KL M, TC M, M D, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes in necrotic tumors after melanoma neoadjuvant anti-PD1 therapy correlate with pathological response and recurrence-free survival[J].Clin Cancer Res, 2024. Epub ahead of print. [43] FIGUEIREDO A B, SILVA M J B e, EVANGELISTA G F de B, et al. Immune mechanisms and predictive biomarkers related to neoadjuvant immunotherapy response in stage Ⅲ melanoma[J]. Heliyon, 2024, 10(12):e32624. [44] RAINEY M A, ALLEN C T, CRAVEIRO M. Egress of resident memory T cells from tissue with neoadjuvant immunotherapy: implications for systemic anti-tumor immunity[J]. Oral Oncol, 2023, 146:106570. [45] HUANG A C, ZAPPASODI R. A decade of checkpoint blockade immunotherapy in melanoma: understanding the molecular basis for immune sensitivity and resistance[J]. Nat Immun, 2022, 23(5):660-670. [46] LIU D, LIN J R, ROBITSCHEK E J, et al. Evolution of delayed resistance to immunotherapy in a melanoma responder[J]. Nat Med, 2021, 27(6) 985-992. [47] ZENG H, LIU F, ZHOU H, et al. Individualized treatment strategy for cutaneous melanoma: where are we now and where are we going?[J]. Front Oncol, 2021, 11:775100. 推荐阅读 ●   盘点2023 | 斯璐教授：2023年度黑色素瘤药物治疗研究进展 ●   盘点2022丨斯璐教授：2022年度黑色素瘤治疗进展 ●   盘点2020｜斯璐：黑色素瘤治疗进展盘点 ●   2023年度肿瘤学科盘点集锦(共17个) 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 排版：lagertha 校对：松月