Relatlimab

-01- 引言 促纤维增生性黑色素瘤是一种罕见的皮肤癌亚型，长期以来缺乏针对性的有效治疗方案。然而，近期一项名为SWOG S1512的II期临床试验结果，为这类患者带来了新的希望。研究结果显示，单药抗PD-1疗法（帕博利珠单抗）在可切除及不可切除的促纤维增生性黑色素瘤中均展现出卓越的疗效，这为该疗法成为此类患者的标准治疗选择提供了强有力的证据 。 -02- 一、促纤维增生性黑色素瘤 促纤维增生性黑色素瘤是一种与长期紫外线暴露高度相关的独特黑色素瘤亚型，在所有黑色素瘤中占比不足4% 。其组织学特征表现为梭形恶性黑色素细胞散布于致密的胶原间质（促纤维增生）中，并可分为纯促纤维增生型（促纤维增生成分≥90%）和混合促纤维增生型（促纤维增生成分<90%）两种亚型 。这种亚型通常不表达BRAF或NRAS的经典致癌突变，而是常见NF1功能缺失突变以及MAPK和PI3K信号通路改变。 最关键的是，基因组分析显示，促纤维增生性黑色素瘤的平均肿瘤突变负荷高达每兆碱基77个突变，显著高于其他黑色素瘤亚型的每兆碱基35个突变。高肿瘤突变负荷与产生新抗原的可能性更高相关，从而可能对免疫治疗产生更好的应答。此前的回顾性分析已提示，晚期促纤维增生性黑色素瘤患者接受抗PD-1/PD-L1单药治疗的客观缓解率高达70%，其中32%的患者达到完全缓解。 -03- 二、SWOG S1512试验设计 基于上述背景，SWOG S1512试验旨在前瞻性评估抗PD-1疗法在促纤维增生性黑色素瘤两个患者队列中的应用：队列A为I-III期可手术切除疾病，队列B为晚期/转移性不可切除疾病 。试验设计有意选择了帕博利珠单抗单药治疗，其假设正是基于促纤维增生性黑色素瘤的高肿瘤突变负荷和已有的免疫细胞浸润，预计会产生高应答率。 队列A（可切除疾病）结果：新辅助治疗带来高病理完全缓解率 在队列A中，28名符合条件的I-III期促纤维增生性黑色素瘤患者接受了每3周一次、共3剂的帕博利珠单抗新辅助治疗，随后进行手术切除。患者中位年龄为75岁。 影像学/临床应答：在基线有可测量疾病的25名患者中，有12名（48%）在第9周的评估点出现影像学或临床应答，其中4名（16%）为完全缓解，8名（32%）为部分缓解。 病理学应答：在接受手术切除的27名患者中，意向治疗人群的病理完全缓解率达到71%（28名患者中的20名），达到了预设的主要终点。值得注意的是，纯促纤维增生型和混合促纤维增生型组织学均观察到高病理完全缓解率。 生存结果：接受手术切除患者的3年无复发生存率为74%，3年总生存率为87% 。3年黑色素瘤特异性生存率高达95% 。特别需要指出的是，根据试验设计，所有患者均未接受任何辅助治疗，这进一步强化了新辅助治疗获益的证据。 队列B（不可切除疾病）结果：单药治疗实现高且持久的应答 在队列B中，27名患有不可切除的局部晚期或转移性促纤维增生性黑色素瘤的患者接受了长达2年的帕博利珠单抗治疗 。患者中位年龄同样为75岁。 应答率：客观缓解率高达89%，完全缓解率为37% 。完全缓解主要见于局部晚期和M1b期疾病患者，而M1c期患者主要观察到部分缓解，但这些部分缓解同样持久，7名M1c期部分缓解患者中仅有1名后续出现疾病进展。 生存结果：3年无进展生存率为72%，3年总生存率为84% 。 安全性：10名患者（37%）发生了3级或4级不良事件，最常见的是疲劳、腹泻、皮疹和瘙痒，这与PD-1阻断治疗的预期毒性一致。共有9名患者因不良事件中止治疗。 生物标志物与基因组分析 试验中对两个队列均进行了可选的治疗中活检和基因组分析。 早期活检：在队列A中，早期活检显示39%的样本出现病理应答，低于后期手术切除时的病理完全缓解率。在队列B中，73%的早期活检样本显示病理应答。 肿瘤突变负荷：基因组分析确认了两个队列均具有高肿瘤突变负荷，队列A和队列B的中位TMB分别为每兆碱基62.8和82.1个突变。除常见的NF1功能缺失突变外，还发现了ROS1、KMT2A、CDKN2A和TP53的复发性突变。 -04- 三、与现有标准疗法的比较及临床意义 尽管是单药治疗，但帕博利珠单抗在促纤维增生性黑色素瘤中表现出的疗效，与在非促纤维增生性皮肤黑色素瘤中使用的双重免疫检查点阻断新辅助疗法相比毫不逊色，甚至更优。 新辅助治疗对比：队列A中单药新辅助治疗的病理完全缓解率（71%）优于非促纤维增生性黑色素瘤中伊匹木单抗联合纳武利尤单抗新辅助治疗的主要病理缓解率（59%）以及瑞拉利单抗联合纳武利尤单抗的完全病理缓解率（57%）。 晚期治疗对比：队列B中单药治疗的3年无进展生存率和总生存率（72%和84%）也优于伊匹木单抗联合纳武利尤单抗（39%和58%）以及瑞拉利单抗联合纳武利尤单抗（31.8%和54.6%）在晚期黑色素瘤中的历史数据。 考虑到双重检查点阻断（尤其是联合抗CTLA-4疗法）发生免疫相关不良事件的风险更高，而SWOG S1512试验纳入的患者多为老年人群，因此单药治疗良好的耐受性是一个重要的考量因素。 -05- 结语 SWOG S1512试验的数据支持单药PD-1阻断疗法成为许多晚期促纤维增生性黑色素瘤患者的首选标准治疗，同时也是高风险可切除促纤维增生性黑色素瘤患者高效的新辅助治疗选择。 尽管安全性良好，医生仍需警惕对这一老年患者群体不良事件的监测，尤其是考虑到围手术期免疫治疗的使用日益增加。对于某些特定患者，如M1c期疾病患者、高负荷症状性疾病的患者或M1d期疾病患者，仍应考虑双重检查点疗法。此外，虽然新辅助疗法对I-II期疾病患者可能有前景，但它可能导致许多仅通过手术即可治愈的患者过度治疗。未来的研究需要识别出最能从新辅助方法中获益的高风险I-II期患者。 总体而言，这项研究标志着对促纤维增生性黑色素瘤这一罕见但侵袭性亚型的治疗迈出了重要一步，确立了免疫检查点抑制剂单药治疗在其管理中的核心地位。 参考资料： Immune checkpoint blockade in desmoplastic melanoma. Nat Cancer. 2026 Feb 6.  公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

当全球目光被新冠疫苗和口服药牢牢吸引时，其他治疗领域的突破性候选物正悄悄酝酿下一场医疗革命。它们或已拿下关键数据，或即将敲响上市钟声，有望在未来数年内重塑生物制药的竞争格局。 1.1 ◉ Deucravacitinib——TYK2抑制剂的“皮肤清零”战 百时美施贵宝的口服选择性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂Deucravacitinib在两项Ⅲ期POETYKPSO研究中大放异彩：每日6 mg剂量即可让PASI 75与sPGA 0/1双终点全部达标，皮肤清除率还优于安进口服药Otezla。对中重度斑块状银屑病患者而言，这是多年未见的“一键清零”方案。 1.2 ◉ 罗氟司特乳膏——外用PDE4抑制剂填补治疗空白 Arcutis的局部磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂罗氟司特乳膏在DERMIS-1/2试验中展现高耐受：90%受试者完成8周治疗。斑块状银屑病赛道已拥挤，但外用给药方式让患者免受口服药副作用困扰，有望成为Otezla之后的又一标准外用药。 2.1 ◉ Tirzepatide——GIP+GLP-1双重激动剂的降糖新王 礼来的每周一次给药的葡萄糖依赖性胰岛素营养多肽（GIP）与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双重激动剂Tirzepatide在SURPASS-4研究中展示出惊人实力：对心血管高风险2型糖尿病患者，A1C降低幅度与体重减轻均优于甘精胰岛素。年底前递交上市申请，市场普遍期待其成为“周制剂”降糖王者。 2.2 ◉ Setmelanotide——MC4R激动剂的“饥饿刹车” Rhythm制药的寡肽类黑素皮质素-4受体（MC4R）激动剂Setmelanotide已拿下FDA与CHMP双路绿灯，针对POMC或LEPR缺陷型肥胖症患者抑制饥饿效果显著。一旦在欧盟正式获批，全球将再添一款“饿觉”抑制剂。 3.1 ◉ Mirikizumab——抗IL-23p19单抗的溃疡性结肠炎“急迫感清零” 礼来的人源化单克隆抗体Mirikizumab在LUCENT-1Ⅲ期研究中一举跨越主要及全部关键次要终点，显著降低中度至重度溃疡性结肠炎患者的排便急迫感。作为唯一涉足IL-23p19亚基的抗IL-23抗体，其前景被业内普遍看好。 3.2 ◉ Larazotide——修复“紧密连接”的乳糜泻新希望 9 Meters的Larazotide Acetate正在针对乳糜泻患者的Ⅲ期试验冲刺。药物可修复小肠“紧密连接”多蛋白粘附，在饭前给药即可阻断麸质触发炎症。对于严格无麸质饮食难以为继的患者，这无疑是福音。 BioMarin的实验性基因疗法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）在GENEr8-1Ⅲ期研究中纳入134名严重A型血友病患者，疗效与安全性均达到预设终点。若后续数据继续正面，公司计划2022年第二季度向FDA递交上市申请，血友病“一次给药、终身受益”的时代或加速到来。 5.1 ◉ Cabotegravir——每两个月注射一次的HIV暴露前预防“神器” ViiV Healthcare的口服与肌肉注射双剂型Cabotegravir已在美国获批治疗HIV感染。研究者正将其推向暴露前预防（PrEP）市场：Ⅲ期数据表明，每两个月注射一次的方案在病毒抑制率上优于每日口服恩曲他滨/替诺福韦。对吞咽困难或依从性差人群极具吸引力。 5.2 ◉ Lenacapavir——皮下注射半年一次的“重磅救火” 吉利德科学公司的HIV衣壳抑制剂Lenacapavir在Ⅱ/Ⅲ期CAPELLA试验中展现硬核实力：6个月皮下注射后，73%多重耐药患者病毒载量低于50拷贝/mL。联合默沙东Islatravir的方案预计下半年启动，注射时代或终结每日服药噩梦。 5.3 ◉ Molnupiravir——口服抗病毒的新冠门诊“灭火器” 默沙东与Ridgeback的核糖核苷类似物MolnupiravirⅡ期研究显示可降低新冠患者传染性。针对非住院人群的Ⅲ期试验正在进行，机制研究揭示药物通过加速病毒诱变“催生错误复制”从而抑制传播。若数据持续正面，这款口服小分子有望成为门诊轻症新冠患者的首选方案。 5.4 ◉ mRNA-1273.351——针对B.1.351变体的“加强版”疫苗 Moderna的二代mRNA-1273.351疫苗在Ⅱ期试验中展示出对南非B.1.351变体更强的中和抗体反应，且不良反应少于原疫苗。对于需要变异株“升级包”的市场而言，这款加强剂型无疑是一针定心丸。 5.5 ◉ 新冠siRNA纳米粒子——“99.9%清零”的黑科技 澳大利亚孟席斯健康研究所开发的针对SARS-CoV-2基因组的siRNA纳米粒子疗法在小鼠模型中可将肺病毒载量压到几乎为零。脂质纳米颗粒负责递送RNA干扰分子，为空气传播病毒感染提供了前所未有的精准打击手段。 5.6 ◉ EXO-CD24——吸入式外泌体让重症患者“三天出院” 以色列Ichilov医学中心研发的过表达CD24外泌体EXO-CD24在Ⅰ期试验中让30名中度至重症新冠患者全部康复，其中29人在3—5天内症状消失。研究认为药物可阻断细胞因子风暴，Ⅱ期已在希腊启动，吸入式疗法为呼吸窘迫患者带来新曙光。 6.1 ◉ YTX-7739——抑制SCD降低α-突触核蛋白毒性 Yumanity的YTX-7739在帕金森小鼠模型中显著提升运动技能并减少有毒蛋白聚集。公司通过平台发现：抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）可降低致病性α-突触核蛋白水平，为帕金森治疗打开全新靶点。 6.2 ◉ Donanemab——减缓认知下降三分之一的阿尔茨海默“救火队” 礼来的Donanemab在Ⅱ期TRAILBLAZER-ALZ研究中让患者认知能力下降速度放缓约三分之一，同时减少大脑tau蛋白沉积。在超过400种失败项目之后，Donanemab成为该领域仅存的几束希望之光之一。若后续试验继续成功，它或将率先改变阿尔茨海默病的临床轨迹。 7.1 ◉ Pirtobrutinib——三代BTK抑制剂刷新R/R B细胞瘤缓解率 礼来第三代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Pirtobrutinib（LOXO-305）在Ⅰ/Ⅱ期研究中让139名慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者总体反应率达63%，刷新复发或难治性疾病领域的数据天花板。 7.2 ◉ Asciminib——STAMP技术让Ph+CML患者提前看到“突破” 诺华STAMP新型ABL抑制剂Asciminib拿下FDA突破性疗法认定，覆盖费城染色体阳性慢性粒细胞白血病成年患者。对于无法耐受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者而言，这一认定意味着更早的干预与更低副作用的可能性。 7.3 ◉ Libtayo——抗PD-1组合拳打出64%客观缓解率 再生元PD-1抑制剂Libtayo（Cemiplimab）与fianlimab联合方案在未接受过抗PD-1治疗的黑色素瘤患者中取得64%客观缓解率，其中3例完全缓解、18例部分缓解；无进展生存期与Keytruda相比优势明显。对IO失败后的二线市场构成直接冲击。 7.4 ◉ AGEN1777——“双杀”PD-1+TIGIT的“双抗王者” Agenus双特异性抗体AGEN1777可在PD-1或TIGIT单药无效的肿瘤模型中发挥协同杀伤效应。5月百时美施贵宝以15.6亿美元获得全球独家授权，预示免疫抑制新靶点即将进入临床主战场。 7.5 ◉ Relatlimab——“翻倍无进展生存期”的黑素瘤新选择 百时美施贵宝LAG-3抗体Relatlimab联合Opdivo在一线黑色素瘤患者中位无进展生存期翻倍。相比Opdivo+Yervoy组合，该方案毒性更低、患者依从性更高，可能成为耐受差患者的优先方案。 7.6 ◉ Teclistamab——皮下给药的BCMA双特异抗体刷新MM反应率 强生BCMA×CD3双特异抗体Teclistamab在复发难治多发性骨髓瘤Ⅰ期研究中推荐剂量下客观反应率达73%，可皮下给药、操作简便；Ⅱ期已启动，为血液肿瘤患者提供更便捷的治疗选择。 7.7 ◉ Cilta-cel——国产CAR-T联手杨森冲刺B细胞淋巴瘤适应症 传奇生物与杨森合作的BCMA导向CAR-T疗法cilta-cel在Ⅰb/Ⅱ期CARTITUDE-1研究中展示出强劲疗效，目前已向FDA滚动提交BLA申请；若获批，将填补国产细胞疗法海外高端市场的空白。 7.8 ◉ Ziltivekimab——IL-6抑制剂改善透析患者贫血与炎症指标双杀诺和诺德收购Corvidia公司后的Ziltivekimab在晚期肾病伴高心血管风险患者中达到主要终点；另一项透析贫血研究亦显示可减少炎症发生，为透析人群提供新的治疗选择。诺和诺德借此布局免疫抑制+贫血管理双重赛道。NM21-1480Numab的三特异性抗体NM21-1480同时靶向癌细胞、激活T细胞与CD40蛋白，“PD-L1抑制剂+4-1BB激动剂”双功能设计已在早期体内研究展示强大抗肿瘤活性；基石药业通过区域独家授权获得大中华区及部分亚洲市场权益，为中国患者提前锁定国际化管线布局机会。基石药业通过区域独家授权获得大中华区及部分亚洲市场权益免疫肿瘤学赛道竞争愈发激烈；新机制、新靶点、新给药方式正不断刷新认知边界；更多创新药物正在实验室或临床阶段等待验证；它们有望在未来几年内彻底改变疾病治疗格局；为全球患者带来更安全、更有效、更便捷的健康解决方案