TOP1 x CEACAM5

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，本周（10月14日~10月20日），有近20款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND）。本文将根据公开资料介绍其中12款新药，它们的类型包括了蛋白降解药物、基因治疗药物、CAR-T细胞治疗药物、抗体偶联药物（ADC）等等。 图片来源：123RF 因诺惟康：IVB103注射液 作用机制：基因治疗药物 适应症：nAMD 因诺惟康公司在研的1类新药IVB103注射液获批临床，拟开发治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）。这是一款在新型载体基础上开发的一款可玻璃体内给药的眼科基因治疗药物。因诺惟康公司致力于基因编辑递送技术和药物开发，致力于解决人体所有组织和器官的基因递送问题，从而使基因治疗能被广泛地应用各种疾病和人群当中。 复恩特药业：SON-DP注射液 作用机制：蛋白质诱导体内原位组织重编程 适应症：晚期恶性实体瘤 根据复恩特药业公开资料介绍，SON-DP注射液是一款蛋白质诱导体内原位组织重编程技术药物，其有希望将癌细胞转化为正常细胞，从而治疗实体瘤。复恩特药业致力于通过将受损、病变或退化的组织细胞转化为健康的细胞，为癌症和其他重大疾病开发创新疗法。该公司开发了蛋白质诱导的原位疾病组织重编程技术，可以通过全身给予修饰转录因子蛋白，对患者体内的疾病组织中原位生成任何种类的瞬时干细胞。 英矽智能：ISM6331胶囊 作用机制：泛TEAD抑制剂 适应症：恶性间皮瘤或其他实体瘤 英矽智能申报的1类新药ISM6331胶囊获批临床，拟开发用于治疗晚期或转移性恶性间皮瘤或其他实体瘤。根据英矽智能新闻稿介绍，这是其自主研发的泛TEAD抑制剂，此前已经在美国获批临床，并获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗间皮瘤。ISM6331靶向转录增强相关结构域（TEAD）蛋白家族。由于TEAD对上游肿瘤信号通路的相互作用，以及对下游靶基因的控制，ISM6331作为一款药效良好的泛TEAD非共价抑制剂，有望通过调控Hippo信号通路解决抗癌药物耐药问题。 华东医药、Heidelberg Pharma：HDP-101 作用机制：靶向BCMA的ADC 适应症：BCMA阳性克隆性血液学疾病 由Heidelberg Pharma申报的1类新药HDP-101获批临床，拟用于治疗B细胞成熟抗原（BCMA）阳性克隆性血液学疾病（如复发/难治性多发性骨髓瘤）。公开资料显示，这是一款靶向BCMA的抗体偶联药物（ADC），由华东医药合作开发。该产品携带合成的蘑菇毒素α-鹅膏蕈碱肽衍生物amanitin作为有效载荷。Amanitin具有新的作用方式，可抑制RNA聚合酶II，有效阻止转录并诱导肿瘤细胞凋亡，无论其增殖状态如何。HDP-101此前已经获得美国FDA授予治疗多发性骨髓瘤的孤儿药资格。 海创药业：HP568片 作用机制：靶向ERα的蛋白降解药物 适应症：ER+/HER2-乳腺癌 海创药业研发的1类新药HP568片获批临床，拟开展用于治疗雌激素受体（ER）阳性和人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌（ER+/HER2-晚期乳腺癌）的临床试验。HP568是一款靶向降解ERα的口服蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物，由靶蛋白配体、E3连接酶配体和两配体间的连接子3部分构成。研究表明该产品对ERα野生型蛋白和临床常见的ERα突变蛋白均具有极强的降解活性。 君科华元医药：HY-1608注射液 作用机制：阿片μ-受体和NOP受体双重激动剂 适应症：术后疼痛 君科华元医药申报的1类新药HY-1608注射液获批临床，拟开发用于术后疼痛的治疗。公开资料显示，HY-1608兼有阿片μ-受体和NOP受体双重激动作用，有望研发成为一款无成瘾强效镇痛药。 德国默克（Merck KGaA）：注射用M9140 作用机制：靶向CEACAM5的ADC 适应症：晚期实体瘤 德国默克在研的1类新药注射用M9140获批临床。根据公示，M9140是一款抗CEACAM5抗体偶联药物（ADC），具有拓扑异构酶1 （TOP1）抑制剂有效载荷exatecan。临床前研究表明，M9140可以与CEACAM5特异性结合，选择性杀伤靶阳性癌细胞，同时还具有强大的旁观者效应。 腾盛博药：注射用BRII-693 作用机制：多肽类抗生素 适应症：鲍曼不动杆菌复合体和铜绿假单胞菌引起的严重感染 腾盛博药（Brii Biosciences）申报的1类新药注射用BRII-693获批临床，适用于鲍曼不动杆菌复合体（ABC）和铜绿假单胞菌引起的严重感染。公开资料显示，这是一款新型脂肽抗菌药，该产品拟开发用于治疗难治性多重耐药/广泛耐药（MDR/XDR）革兰氏阴性菌感染，特别是耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌和耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染。腾盛博药此前通过合作获得了该产品的全球独家开发和商业化协议。 原启生物：OriC613注射液 作用机制：双靶点Claudin 18.2/MSLN自体CAR-T细胞疗法 适应症：晚期实体瘤 原启生物1类新药OriC613注射液获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据原启生物新闻稿介绍，这是其自主研发的双靶点Claudin 18.2/MSLN自体CAR-T细胞治疗药物。该产品采用了创新性的双受体逻辑门控设计策略，只有在同时识别两种特定肿瘤抗原时才能激活T细胞，在增加肿瘤靶向杀伤活性的同时，能够降低非肿瘤靶向毒性（OTOT），从而提高临床安全性。 华东医药：HDM2006片 作用机制：HPK1蛋白降解靶向嵌合体 适应症：晚期实体瘤 华东医药1类新药HDM2006片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据华东医药公告介绍，这是其首个自主研发的小分子抗肿瘤药物，为一款造血祖激酶1（HPK1）蛋白降解靶向嵌合体。HPK1位于PD-1的上游通路，是免疫细胞表达的关键激酶，有可能成为免疫治疗的下一个潜力靶点。相较于HPK1小分子抑制剂，蛋白降解剂有望大幅提升药效和安全性。 信达生物：IBI3001 作用机制：B7-H3/EGFR双抗ADC 适应症：实体瘤 信达生物1类新药IBI3001获批临床，拟开发治疗实体瘤。公开资料显示，IBI3001是一款潜在“first-in-class"糖基化定点偶联B7-H3/EGFR双特异性抗体偶联药物（ADC）。这是信达生物在双特异性抗体IBI334（B7-H3/EGFR双特异性抗体）基础上，使用临床验证的SyntecanE平台，将IBI334与exatecan特异性偶联，由此产生的双抗ADC新药。该产品此前已经在澳大利亚启动1期临床。 康弘药业：KH629片 作用机制：甲状腺激素β受体选择性激动剂 适应症：MASH 康弘药业1类新药KH629片获批临床，拟开发用于治疗成人代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。公开资料显示，这是康弘药业自主研发的1类创新药，为一款甲状腺激素β受体（THR-β）选择性激动剂。该产品此前已经在美国获批临床。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 20，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

10月16日，中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网刚刚公示，德国默克（Merck KGaA）申报的1类新药注射用M9140获得临床试验默示许可。根据公示，M9140是一款抗CEACAM5抗体偶联药物（ADC），本次在中国获批的是一项拟在中国晚期实体瘤受试者中开展的1期、开放性研究。 细胞粘附分子5（CEACAM5）是一种细胞表面蛋白，在成人健康组织中表达有限，但在各种腺癌中表达水平较高，尤其是在结直肠癌患者中。 公开资料显示，M9140是一款靶向CEACAM5的ADC，具有拓扑异构酶1 （TOP1）抑制剂有效载荷exatecan。临床前研究表明，M9140可以与CEACAM5特异性结合，选择性杀伤靶阳性癌细胞。M9140还具有强大的旁观者效应，表明其具有治疗异质靶表达肿瘤的潜力。 在两种基于maytansine的CEACAM5靶向ADC无效的CRC PDX模型中，基于TOP1抑制剂的ADC M9140具有很强的抗肿瘤功效，肿瘤体积减少74%和88%。 2024年5月，M9140针对转移性结直肠癌患者中的首次人体试验结果入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会口头报告。该研究评估了M9140作为单药疗法治疗接受过2线及以上治疗的结直肠癌患者的安全性、耐受性、药代动力学和以及步临床活性。 截至数据截止时间，来自美国、欧盟和日本地区的40例患者接受了7个剂量水平M9140的治疗，15名患者仍在继续治疗。有效性数据显示：4例患者出现部分缓解；17例患者病情稳定，其中6名患者病情持续≥100天，6名患者病情进展。13名患者的最佳总体反应无法评估，其中6名患者尚未接受治疗期间肿瘤评估。初步中位无进展生存期为6.7个月。 在国际范围内，M9140针对晚期实体瘤的首次人体1期临床研究正在进行中。本次该产品在中国获批临床，意味着其也将在中国开展临床研究。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Oct 16， 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]Abstract 2362: Preclinical efficacy and safety of M9140, a novel antibody-drug conjugate (ADC) with topoisomerase 1 (TOP1) inhibitor payload targeting carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 (CEACAM5)-expressing colorectal tumors. Retrieved Mar 22，2024, From https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/6_Supplement/2362/738805/Abstract-2362-Preclinical-efficacy-and-safety-of 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

摘要：抗体药物偶联物（ADCs）是一种新型的治疗药物，其结构上由一个针对肿瘤特异性表位的抗体与一个细胞毒素有效载荷通过连接子连接而成，已经在包括肺癌在内的多种恶性肿瘤中显示出显著的抗肿瘤活性。本文回顾了ADCs的药理学，并讨论了针对肺癌中特定抗原的ADCs的试验结果，如滋养层细胞表面抗原2（TROP2）、HER3、MET、癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CECAM-5）和HER2。曲妥珠单抗德鲁替康（也称为DS-8201a或T-DXd），一种针对HER2的ADC，最近成为第一个获得FDA批准用于肺癌治疗的ADC，基于其在DESTINY-Lung01和Lung02试验中展示的对HER2突变肿瘤的活性。 1.引言 抗体药物偶联物（ADCs）的历史根源可以追溯到20世纪初，当时保罗·埃尔利希构想了一种更有针对性的抗癌疗法，称为魔法子弹。确实，生物化学、药理学和免疫学领域的一个世纪的进步已经汇聚并导致了这些新型治疗剂的开发，这些治疗剂在临床上显示出有意义的活性，并具有改变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗范式的潜力。ADCs的基本原理很简单：通过抗体介导的过程选择性地靶向癌细胞，并传递集中的细胞毒素有效载荷，有效地保护正常组织，并对肿瘤造成更大的伤害。除了直接的细胞毒性效应外，其他固有和适应性免疫机制可能进一步增强区域性和系统性的抗癌效果。因此，现代ADCs已经被开发出来，以在系统输送（即血液）的隔室中保持药效学稳定性，优先结合癌细胞上表达的靶标抗原，导致在肿瘤隔室内积累，被目标细胞内化，并释放化疗有效载荷的细胞毒素水平。这种精确的输送机制最终可能导致相应有效载荷化合物的治疗指数增加，在理论上限制了在同等系统剂量下可能具有毒性的效应。这些药物在实体瘤和血液学恶性肿瘤中的影响越来越大，最近在治疗驱动基因和非驱动基因的NSCLC方面取得了进展。在这里，我们提供了ADC药理学设计的概述，并回顾了针对肺癌靶标的ADCs的进步，包括滋养层细胞表面抗原2、HER3、MET、癌胚抗原相关细胞粘附分子5，并讨论了针对HER2的靶向导致曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd）对HER2突变阳性NSCLC的批准。 2.ADCs的基础知识 2.1.ADC的设计 ADC设计的三个关键要素包括抗体、连接子和有效载荷。这些组成部分在过去几十年中都经历了显著的改进，最终在临床活性和耐受性方面取得了更大的成果，但也导致了ADCs之间的重要变异和区别。 抗体和抗原靶标。选择一个合适的靶标，并相应地设计一个针对该靶标的抗体，是成功开发ADC的基本方面。一个理想的蛋白质靶标是在癌细胞表面高度表达，而在非恶性组织上表达水平有限的靶标。目前ADCs的靶标，包括HER2、TROP2和HER3，在肿瘤细胞表面的表达水平比正常组织更高，尽管程度不同。这种在恶性和非恶性细胞之间的表达模式的变异性可能部分解释了这些药物的一些靶向毒性。此外，给定肿瘤内抗原表达的异质性可能是另一个需要考虑的重要因素。 另一个需要考虑的关键因素是肿瘤细胞表面抗原的周转率或循环率。临床前研究表明，肿瘤细胞上ADC靶标的高周转率可能会增加内化和细胞内传递细胞毒素有效载荷，从而增加细胞毒性杀伤。 ADCs的抗体部分主要是人源化的，以限制小鼠单克隆抗体中看到的免疫介导的消除。免疫球蛋白G（IgG）类是几种基于免疫的肿瘤治疗的主要抗体骨架，包括ADCs。IgG的进一步亚类（IgG1、IgG2、IgG3和IgG4）导致抗体半衰期、恒定区和铰链区的变异，以及通过Fcγ受体（FcγR）亲和力的差异与免疫效应细胞的相互作用。大多数ADCs使用IgG1抗体，因为它具有延长的血清半衰期和与补体介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性相关的FcγR结合亲和力。替代的IgG亚类，如IgG3，可能具有更大的免疫原性，但受到较短半衰期的限制。相比之下，IgG2和IgG4亚类具有与IgG1相当的半衰期，尽管对FcγR介导的免疫效应细胞激活的能力有限。 连接子。连接子是一种生化化合物，将抗体与细胞毒素有效载荷连接起来。连接子发挥两个直接影响ADC的毒性概况和活性的主要作用。首先，连接子在系统隔室内保持ADC的稳定性，通常是血流。在这种情况下的连接子不稳定性可能导致细胞毒素有效载荷的不当或过早释放，以及显著的毒性，特别是考虑到这些化合物的高浓度。相反，有效的连接子还必须在ADC被目标细胞内化后成功释放细胞毒素有效载荷。如果没有成功传递细胞毒素有效载荷，ADC的临床活性可能会相当减弱。 连接子通常根据相应的有效载荷释放机制被广泛分类为可裂解或不可裂解。可裂解连接子被设计为根据某些细胞内因素（如酸性、谷胱甘肽还原或溶酶体蛋白酶的存在导致肽键裂解）降解并释放细胞毒素有效载荷。Gemtuzumab ozogamicin是第一个美国食品药品监督管理局（FDA）批准的ADC，使用基于肼的酸可裂解连接子，该连接子对pH敏感，而研究性药物mirvetuximab soravtansine包含一个可还原的二硫键。包括曲妥珠单抗deruxtecan、sacituzumab govitecan和enfortumab vedotin在内的几种FDA批准的ADC设计有基于肽的可裂解连接子。相比之下，不可裂解连接子由连接抗体的氨基酸残基的非可还原键形成，导致在血流中具有更大的稳定性。不可裂解连接子的主要有效载荷释放方法是通过整个抗体连接子复合物的溶酶体依赖性降解。值得注意的是，这种基于溶酶体的降解可能会影响有效载荷的渗透性，因为保留了带电氨基酸残基。除了细胞内释放有效载荷外，临床前研究表明，将细胞毒素有效载荷释放到肿瘤微环境中可能在ADC功能中发挥重要作用，这一术语称为旁观者效应。 有效载荷。ADC的有效载荷部分在连接子释放后，通过内化对目标细胞产生细胞毒性效应。早期，ADCs结合了更传统的化疗药物，如甲氨蝶呤。然而，这些ADCs，包含效力较低的有效载荷化合物，与传统化疗输送相比显示出有限的疗效。更现代的ADCs包含由效力更高的化疗药物组成，IC50（表示最大抑制浓度的一半）在纳摩尔和皮摩尔范围内。尽管这样的浓度可以通过传统的系统途径给药，但狭窄的治疗窗口限制了它们的临床效用。这些细胞毒素有效载荷的一般类别包括抗微管剂（即DM1）和施加DNA损伤的药剂，如拓扑异构酶I抑制剂（即SN-38）。这些化合物中的几种在几十年前就被发现了；然而，由于它们的狭窄治疗窗口，它们的临床潜力在当时受到限制。 2.2.药理学 ADCs的药理学特性和临床活性的一个关键因素与药物-抗体比率（DAR）有关。DAR是每个单克隆抗体上连接的有效载荷的平均数量。FDA批准的ADCs的DAR范围从2到8。尽管具有更高DAR的ADCs在体外具有预期的更大效力，但临床前研究表明，它们可能会受到更快的肝脏清除，并携带较不利的毒性概况，最终降低其治疗指数。ADC的制造可能使用各种方法，将细胞毒素药物结合到伴随的单克隆抗体上存在的赖氨酸或半胱氨酸残基。结合模式可以以更随机或更受控的方式进行，前者导致DAR的变异性和批次效应。更近期的制造实践采用受控的、位点特异性的结合，在抗体上的预定位置，减少了最终ADC产品的异质性水平。 ADC设计的变异性，以及上述关键生化成分的详细说明，可以转化为药代动力学（PK）和药效学（PD）的差异。ADC的大部分由抗体部分组成，因此ADC的PK在很大程度上受到抗体骨架属性的影响。目标特异性结合、Fc受体依赖性循环和Fc效应功能——所有这些都在很大程度上受到ADC的抗体组分的影响——可以决定这些药物的PK和PD。除了ADC的抗体组分外，其他元素如连接子、结合位点和细胞毒素有效载荷也具有自己的PK考虑。连接子的结合状态，包括结合位点，可能会通过影响ADC在循环中的稳定性或内化后的稳定性来影响ADC的PK。更不稳定的连接子可能会导致抗体浓度更快下降，而具有更稳定连接子的ADCs的半衰期可能更类似于未结合的单克隆抗体。最后，虽然细胞毒素有效载荷组分可能不会完全决定相应ADC的PK，但其作用机制可以影响治疗指数，这在调查和确定适当的剂量方案时很重要。 3.ADCs在肺癌中的抗体：靶标和毒性 在NSCLC中，显然需要在免疫疗法组合失败和分子驱动亚型中获得性耐药后增加治疗选择。在这种情况下，ADCs是一类目前正在探索的快速出现的疗法，它们在转移性环境中针对一系列靶标进行探索，并取得了有希望的早期结果。 3.1.NSCLC中的ADC靶标和治疗 在这里，我们简要回顾了NSCLC中当前的ADC靶标以及ADC药物的初步疗效和毒性，不包括下面单独讨论的针对HER2的ADCs（表1）。 滋养层细胞表面抗原2。滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）是一种糖蛋白跨膜钙信号转导器，在超过50%的肺腺癌和鳞状细胞癌中存在，与较差的生存率相关。 Datopotamab deruxtecan。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan连接的抗-TROP-2 ADC。I期TROPION-PanTumor01试验包括一个NSCLC扩展队列，其中180名先前接受过治疗的患者无论TROP-2表达如何都接受了每3周4、6和8 mg/kg的Dato-DXd。尽管所有剂量水平的客观反应率（ORR）和中位无进展生存期（PFS）相似（分别为25%和6个月），但包括恶心、口腔炎和乏力在内的治疗中出现的不良事件（TEAEs）在更高剂量水平更频繁。值得注意的是，19名患者（11%）出现了间质性肺病（ILD），似乎与剂量相关。Dato-DXd在34名先前接受过治疗的NSCLC患者中也取得了令人鼓舞的35% ORR和9.5个月的中位反应持续时间，这些患者具有可行的基因组改变。Ib期TROPION-Lung02试验正在评估Dato-DXd 4和6 mg/kg与pembrolizumab联合或不联合铂类药物在既往未经治疗和预处理的无可行基因组改变的转移性NSCLC患者中的疗效。在33名可评估反应的一线患者中，ORR为54%（双药治疗为62%，三药治疗为50%），最常见的TEAEs包括口腔炎和恶心。迄今为止，没有4或5级ILD事件被认为是与Dato-DXd药物相关的。目前正在多个环境中探索每3周6 mg/kg的Dato-DXd，包括与多西他赛相比的III期治疗先前接受过治疗的无可行基因组改变的晚期NSCLC（TROPION-Lung01；ClinicalTrials.gov标识符：NCT04656652）。Dato-DXd也在III期TROPION-Lung08试验中作为一线治疗进行评估，该试验比较了Dato-DXd与pembrolizumab联合治疗与pembrolizumab单药治疗在PD-L1表达≥50%的晚期/转移性NSCLC患者中的疗效（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05215340）。 Sacituzumab govitecan。萨克拉图珠单抗戈维替康（SG）是一种通过可裂解连接子与拓扑异构酶抑制剂SN-38连接的抗-TROP-2抗体。I/II期IMMU-132-01篮式试验包括495名患有难治性实体瘤的患者，无论TROP-2表达如何，评估SG在21天周期的第1天和第8天以8、10、12和18 mg/kg剂量。相关的治疗中出现的不良事件（TEAEs）包括胃肠道（恶心、腹泻和呕吐）和血液学（发热性中性粒细胞减少症和贫血）毒性。32%的患者需要减量。基于这些数据，选择了10 mg/kg的剂量进行进一步开发。有趣的是，UGT1A1 *28等位基因的纯合性（*28/*28；9.3%的患者）与中性粒细胞减少症的发生率几乎增加了两倍。IMMU-132-01研究包括一个54名先前接受过治疗的NSCLC患者的单臂扩展队列，实现了17%的客观反应率（ORR）和5.2个月的中位无进展生存期（PFS）。超过90%的26个可评估的存档肿瘤标本通过免疫组化（IHC）对TROP-2呈阳性。目前，III期EVOKE-01试验正在评估SG与多西他赛在晚期NSCLC患者中的疗效，包括EGFR和那些在免疫疗法和基于铂的化疗后ALK野生型的ALK（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05089734）。 人表皮生长因子受体3。人表皮生长因子受体3（HER3）是HER家族的成员。它与其他酪氨酸激酶受体（TKR）的异二聚化，包括其他HER家族成员和MET，导致致癌途径的激活。HER3作为EGFR/HER2靶向治疗耐药性的重要贡献者而受到关注。 帕曲珠单抗德鲁替康。帕曲珠单抗德鲁替康（HER3-DXd）是一种通过基于四肽的可裂解连接子与德鲁替康连接的HER3靶向ADC。一项I期试验包括患有转移性EGFR突变NSCLC的患者，他们之前接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。在接受每3周5.6 mg/kg HER3-DXd的57名患者中，ORR为39%，中位PFS为8.2个月。在已知和未知耐药机制的患者中观察到反应，并且在HER3表达的多个范围内。常见的3级TEAEs包括血小板减少症和中性粒细胞减少症。间质性肺病（ILD）虽然存在，但不常见（5%，没有3级以上的患者）。在26名先前接受过治疗的晚期NSCLC患者队列中，没有确定的基因组变异，HER3-DXd与26.9%的ORR和4.2个月的中位PFS相关。目前正在进行的III期试验正在比较HER3-DXd与基于铂的化疗在转移性晚期EGFR突变患者中的疗效，这些患者在EGFR TKI治疗失败后（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05338970）。 MET。MET是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过多种机制激活，包括扩增、外显子14跳跃突变和在NSCLC中的过度表达。这些不同的机制使MET成为ADC开发的一个有吸引力的选择。 泰利索珠单抗维多替康。泰利索珠单抗维多替康（Teliso-V）是一种由c-MET结合抗体组成的ADC，与微管抑制剂单甲基奥瑞司他丁E连接。在一项I期试验中，16名c-Met阳性NSCLC患者接受了2.4至3.0 mg/kg的Teliso-V治疗，ORR为18.8%。建议的II期剂量定为每21天2.7 mg/kg。LUNGMAP子研究S1400K包括28名先前接受过治疗的鳞状组织学和c-MET阳性肿瘤患者。肺炎是一种意想不到的毒性（两起5级事件），9%的ORR未能达到预先指定的反应，导致试验停止。II期LUMINOSITY试验旨在确定最适合接受Teliso-V的人群。纳入了通过IHC过度表达c-MET的患者，共有136名患者接受了Teliso-V治疗。在非鳞状EGFR野生型肿瘤患者中，取得了有希望的36.5% ORR。最常见的不良事件包括神经病变（25%）、低白蛋白血症（21%）和恶心（22%）。目前正在进行的III期随机试验正在比较Teliso-V与多西他赛在先前接受过治疗的c-MET过度表达、EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中的疗效（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04928846）。Teliso-V与厄洛替尼联合治疗也在28名MET阳性EGFR突变晚期NSCLC患者中进行了研究，这些患者之前接受过EGFR-TKI治疗，取得了32%的有希望的ORR和5.9个月的中位PFS。 癌胚抗原相关细胞粘附分子5。癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）是CEA基因家族的糖蛋白成员，似乎促进细胞增殖和迁移。 图萨米他胺拉坦辛。图萨米他胺拉坦辛（TUSA）是一种与美登素类DM4连接的CEACAM5单克隆抗体。在一项I期临床试验中，31名患有转移性实体瘤的患者被纳入剂量递增部分。选择了每两周100 mg/m2的最大耐受剂量进行进一步研究。NSCLC剂量扩展评估了两个队列，根据IHC的CEACAM5表达。包括了92名先前接受过治疗的患者（64名高表达者，28名中度）。高表达队列的ORR更高（20.3%）。最常见的3级TEAEs包括角膜炎（10.9%）、呼吸困难（11%）和乏力（4.3%）。对长期治疗暴露患者的探索性分析显示，对TUSA的反应可能是持久的，并且可能与IHC的CEACAM5表达无关。目前正在进行的随机III期研究正在比较多西他赛与TUSA在先前接受过治疗的转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效，这些患者的肿瘤CEACAM阳性（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04154956）。 3.2.小细胞肺癌中的抗体药物偶联物（ADCs） 抗体药物偶联物在小细胞肺癌（SCLC）的治疗领域也在发展。例如，delta样蛋白3（DLL3）、CD56，甚至TROP-2等分子已被评估作为抗体药物偶联物（ADC）开发的目标。Rovalpituzumab tesirine是一种针对DLL-3的ADC，未能与拓扑替康或作为一线治疗后的维持治疗相比提高疗效结果。CD56是lorvotuzumab mertansine的靶标，这是一种带有美登木素载荷的ADC。它与一线铂类化疗的联合使用在I/II期试验中进行了评估。安全性是一个问题，因为在29%的患者中出现了周围神经病变，并显示出增加的毒性，包括严重感染的发生率增加，有致命结果。Sacituzumab govitecan也在IIMMU-132-01试验中对62名难治性SCLC患者进行了分析。SG显示出19%的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，中位总生存期（OS）为7.1个月。Ifinatamab deruxtecan（DS-7300a，I-DXd），一种针对B7-H3的ADC，带有强效的DNA拓扑异构酶I抑制剂，在19名难治性SCLC患者中显示出有希望的结果，达到了58%的ORR。最常见的治疗突发不良事件（TEAEs）是恶心、贫血和输注相关反应。I-DXd目前正在对先前治疗过的SCLC患者进行II期临床试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05280470）。 4.HER2的回归：走向Trastuzumab Deruxtecan的旅程 在非小细胞肺癌（NSCLC）中，人类表皮生长因子受体2（HER2，也称为ERBB2）的改变通过三种机制被描述：(1)基因突变，(2)基因拷贝数增加或扩增，以及(3)HER2蛋白过表达。HER2突变（HER2m）通常是外显子20中的框架内插入（96%），在1%-4%的NSCLC中发生，并且在从不吸烟者和腺癌中更常见。HER2基因扩增存在于2%-5%的NSCLC中。HER2基因扩增在NSCLC中的预后价值尚不清楚。HER2蛋白过表达在10%-30%的NSCLC中被发现，具体频率取决于所使用的截断分数。 4.1.HER2靶向治疗的演变 非选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂。非选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂，如dacomitinib、afatinib和neratinib，产生了不一致的结果，ORR从0%到19%不等，并与显著的毒性相关，限制了临床应用。 曲妥珠单抗单独或与化疗联合使用。曲妥珠单抗是一种单克隆免疫球蛋白人源化小鼠抗体，它结合到HER2的细胞外亚域IV，并抑制HER2同源二聚体化，防止HER2介导的信号传导。Cappuzzo等人首次证明了曲妥珠单抗与化疗联合在经治的HER2外显子20突变NSCLC患者中的活性。一项小型单臂II期研究评估了曲妥珠单抗单药治疗在经治的HER2改变NSCLC患者中的活性，结果令人失望，ORR为0%（95% CI，0至26），尽管疾病控制率（DCR）和中位PFS分别为70%和5.2个月。EUHER2回顾性队列研究分析了在经治的HER2外显子20突变NSCLC患者中，HER2靶向药物与化疗联合使用的效果，并报告了化疗-曲妥珠单抗联合组的ORR为50.9%和中位PFS为4.8个月。IIa期MyPathway篮式试验评估了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（一种重组人源化单克隆抗体，抑制HER2和HER3的二聚体形成）的联合活性，在27名HER2扩增/过表达的NSCLC患者中，显示出25.9%的适度ORR。 HER2 NSCLC中的ADCs。两种针对HER2的ADC，首先是adotrastuzumab emtansine，最近是trastuzumab deruxtecan，已在NSCLC中进行了评估（表2）。 4.2.Ado-Trastuzumab Emtansine 结构特征和化学性质。Ado-trastuzumab emtansine（也称为T-DM1）是首个针对HER2受体的抗体药物偶联物（ADC），它通过不可切割的连接子，将曲妥珠单抗与微管聚合抑制剂美登素（DM1）连接起来，通过马来酰亚胺4-(N-马来酰亚甲基)环己烷-1-羧酸酯（或SMCC）连接到抗体的赖氨酸残基上。这种不可切割的连接子提高了系统循环中的稳定性，药物释放通过抗体的溶酶体降解发生，导致细胞内细胞毒性药物释放，预计不会有显著的旁观者效应。 在NSCLC中的临床数据。在一项II期研究中，15名接受过预处理的HER2外显子20突变（47%）或过表达（53%）的NSCLC患者，T-DM1的mPFS和中位总生存期（mOS）分别为2.0个月和10.9个月，显示出有限的疗效。观察到3级或4级治疗紧急不良事件（TEAEs），包括血小板减少症（40%）和肝毒性（20%）。在一项招募了49名HER2 IHC 2+和3+患者的II期研究中，T-DM1在HER2过表达队列中显示出适度的活性，ORR分别为0%和20%。PFS在两个队列中相当，分别为2.6个月和2.7个月，mOS分别为12.2个月和15.3个月。在随后由Li等人报道的II期篮子试验中，88名接受过预处理的HER2m肺腺癌患者每3周接受3.6 mg/kg的T-DM1静脉注射，结果显示ORR为44%，mPFS为6个月。在HER2外显子20突变的患者中观察到反应，包括两名同时具有HER2扩增的患者。在22名HER2外显子20突变NSCLC患者的T-DM1 II期研究中，报告了38.1%的ORR和52.4%的DCR。mPFS和mOS分别为2.8个月和8.1个月。T-DM1耐受性良好，有18.2%的患者报告3级血小板减少症。T-DM1在HER2 NSCLC中显示出有希望的活性，特别是在携带HER2外显子20突变的患者中。 4.3.Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd/DS-8201a） 结构特征和化学。[fam-] Trastuzumab deruxtecan（也称为DS-8201a或T-DXd）是一种新一代HER2靶向ADC，由人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体、四肽基可切割连接子和新型细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂（DXd）有效载荷组成。与TDM-1一样，抗HER-2抗体组分具有与曲妥珠单抗相同的氨基酸序列；然而，它经过工程设计，具有可能增强其治疗活性的独特特征。T-DXd中使用的连接子和自免疫裂解氨基甲烷间隔基降低了疏水性，并在系统循环中提供稳定性。细胞毒性有效载荷，一种喜树碱拓扑异构酶I抑制剂，与DNA拓扑异构酶1和DNA结合并稳定三联体复合物，诱导DNA损伤和细胞凋亡。此外，由于T-DXd的高膜渗透性有效载荷，T-DXd可以发挥旁观者效应，从而允许在异质性和HER2低肿瘤中发挥抗肿瘤活性。 T-DXd的临床前抗肿瘤活性。T-DXd在一系列HER2表达的细胞系和患者来源的异种移植模型中进行了临床前评估，并与T-DMA进行了比较。T-DXd在不同HER2表达水平的一系列模型中显示出抗肿瘤活性，包括KPL-4（强阳性）、JIMT-1（中度阳性）、Capan-1（弱阳性），因为它的旁观者效应，而T-DM1仅对KPL-4模型有效。药代动力学特性良好，血浆中的释放率低，表明其在循环中的稳定性。 曲妥珠单抗德鲁替康的临床研究。在T-DXd的I期剂量递增研究中，24名患有晚期乳腺癌和胃/食管肿瘤的患者接受了初始静脉注射T-DXd，剂量在0.8至8.0 mg/kg之间（每个0.8、1.6、3.2和8.0 mg/kg剂量3例；每个5.4和6.4 mg/kg剂量6例），并在21天周期内评估剂量限制性毒性。T-DXd的MTD未达到，推荐的II期剂量（RP2D）为每3周5.4或6.4 mg/kg。最常见的TEAEs是轻度至中度的胃肠道和血液学事件。ORR为43%，在研究中包括低HER2表达肿瘤的患者。PK分析证实了连接子有效载荷在系统循环中的高稳定性。在III期DESTINY-Breast03试验中，与T-DM1相比，T-DXd在先前治疗过的HER2转移性乳腺癌中显示出显著更大的疗效，75.8%的患者在12个月时无疾病进展存活，而T-DM1为34.1%，任何原因的进展或死亡的风险比为0.28。ORR为T-DXd的79.7%，T-DM-1为34.2%。T-DXd的98例药物相关间质性肺病（ILD）为10.5%，T-DM1为1.9%。 曲妥珠单抗德鲁替康在HER2 NSCLC中的应用。在首次人体剂量扩展临床研究中，60名接受过大量预处理的HER2表达的非乳腺/非胃或其他HER2m实体瘤患者显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。T-DXd在HER2m NSCLC患者中特别活跃，ORR为72.7%，mPFS为11.3个月。这与总体可接受的安全性概况相关，但安全性信号被提出，有两个致命结果，其中一个与治疗相关的呼吸衰竭有关。II期DESTINY-Lung01研究评估了T-DXd在两个NSCLC队列中的情况：HER2过表达和HER2m肿瘤。在Li等人报告的更新分析中，T-DXd 6.4 mg/kg在对标准治疗有抗药性的HER2m队列中显示出强大的活性，ORR为55%，中位DoR为9.3个月；中位PFS和mOS分别为8.2个月和17.8个月。值得注意的是，26%的患者有判定的药物相关ILD，其中两人死亡。在随后的DESTINY-Lung02试验中，HER2m mNSCLC患者被随机分配到T-DXd 5.4 mg/kg或6.4 mg/kg。中期结果在大量预处理的人群中显示出令人鼓舞的结果，5.4 mg/kg队列的ORR为53.4%，6.4 mg/kg队列为42.9%。5.4 mg/kg组的药物相关ILD频率较低（5.9%对14.1%），剂量中断频率也较低（13.9%对30%）。DESTINY-Lung01和Lung02试验的结果导致FDA批准T-DXd 5.4 mg/kg剂量作为先前治疗过的HER2突变NSCLC患者的新标准护理治疗。正在进行的III期试验DESTINY-Lung04正在评估T-DXd在HER2外显子19或20突变的mNSCLC患者的一线治疗中的使用（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05048797）。 尽管T-DXd在治疗耐药/难治性人群中取得了有希望的临床结果，但与药物相关的间质性肺病/肺炎的安全性信号已被提出。T-DXd相关间质性肺病/肺炎的确切病理生理机制尚不清楚，但可能的机制包括直接的细胞毒性肺损伤和免疫介导的肺损伤。汇总分析已经确定了T-DXd相关间质性肺病/肺炎的潜在风险因素，如更高的T-DXd剂量、基线氧饱和度低、存在某些基线肺部共病以及中度至重度的肾功能损害。早期发现与药物相关的间质性肺病/肺炎是关键，需要积极的患者教育和监测，如果检测到与药物相关的间质性肺病/肺炎，则应采取多学科管理方法。所有1级及以上的间质性肺病/肺炎应中断T-DXd治疗，如果患者经历了2级或更严重的间质性肺病/肺炎，则不应重新挑战。随着我们获得更多关于T-DXd相关间质性肺病/肺炎的发生率、诊断和管理的真实世界数据，T-DXd的安全性概况将进一步明确。 5.结论 化学、药理学和免疫学领域的进步导致了ADC的发展，现在在肺癌患者的亚组中显示出临床意义上的活性。2022年8月，T-DXd 5.4 mg/kg被FDA批准用于先前治疗过的HER2突变的转移性NSCLC患者，这标志着ADC首次被批准用于肺癌。这一加速批准是基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02试验的结果，这些试验证明了先前治疗过的HER2突变的转移性NSCLC中频繁和持久的肿瘤反应。针对额外靶点的ADC，包括TROP-2、HER2、HER3、MET和CEACAM5，现在正在作为单一疗法和其他药物的组合进行探索。随着我们开始理解ADC和肿瘤相互作用的细微差别，改进ADC的设计和化学，制定患者选择策略以及毒性管理，并理解抗药性机制，ADC很可能会被纳入NSCLC患者的广泛治疗范式中。