CSF-1R x VEGFR

和誉马上面临核心管线的三期临床揭盲，股价成败在此一举。 作为一家港股市值并不大的biotech，和誉目前具备非常多的加分项：有和MNC的稳定BD，有即将商业化的潜在best in class管线，后续管线也具备着充足的想象力。 ABSK021临床III期揭盲如果成功，将会使其前景大幅度明朗起来。 01 ABSK021——即将到来的核心催化 ABSK021是一条针对CSF-1R（集落刺激因子1受体）的管线。与从前所述的CD47靶点类药物类似，它在机制上也是主要针对巨噬细胞的。 对于肿瘤微环境（TME）中的巨噬细胞而言，它在极端状况下有两种形态，分别是抑制肿瘤生长的M1形态，和促进肿瘤生长的M2形态。而在大多数情况下，巨噬细胞都是两种情况的中间形态，主要看复杂的靶点通路将巨噬细胞往哪个方向去诱导。因此，对于抗肿瘤疗法而言，自然希望巨噬细胞能够尽可能转化成M1形态，在肿瘤微环境中起到抑制肿瘤的作用。 而CSF-1/CSF-1R，就是起到这样关键作用的靶点，它在巨噬细胞表面大量存在，可以促进肿瘤微环境中的巨噬细胞向M2型分化激活。并且巨噬细胞表面的CSF-1R与CSF-1 结合后，可使其分泌VEGF等多种细胞因子，进一步促进肿瘤的增殖、侵袭转移以及血管生成。因此，可以通过阻断该通路来抑制肿瘤微环境中的巨噬细胞向M2型去转化。 而CSF-1R抑制剂或是相关抗体，起的就是该作用。目前该类药物的主要适应症方向，在腱鞘巨细胞瘤（TGCT）上。 目前市场上唯一一款获批的CSF-1R小分子抑制剂是第一三共的PLX3397。但该药由于分子结构的原因，使其对靶点的特异性不是很好。特异性不佳的处理方式是增大剂量，而增大剂量的后果是毒性的增大。目前PLX3397被FDA打上了黑框警告的标签，first in class的商业化并不是很顺利，这也给后继者们留足了商业空间去拓展。 而ABSK021，目前是best in class的最强竞争者。如图所示，在临床Ib期试验中，ABSK021初显峥嵘，在初步的25周随访中ORR便达到了68%，DCR直接达到了100%。而在一年后的2023年CTOS年会上，ABSK021公布了一年随访的最新数据：ORR直接达到了87.5%。 （图片来源：和誉官网PPT） 可以将该数据与PLX3397进行对比，PLX3397的III期临床来看，在24周的初步评估疗效中，仅有39%的患者达到了ORR（肿瘤体积至少减小30%，可以视为PR＋CR），而后续的治疗中，达到ORR的比率为53%。 （图片来源：ENLIVEN study: Pexidartinib for tenosynovial giant cell tumor (TGCT)） 目前PLX3397真正的强有力对手是罗氏的RG-7155（Emactuzumab），它是一款针对CSF-1R的大分子抗体。从临床Ib期的数据来看，ORR为71%（45/63），DCR为98%（62/63），与ABSK021旗鼓相当，不过一年后随访数据来看，ORR为70%，疗效持续性上不如PLX3397。此外，作为大分子抗体来说，大部分都是以静脉注射的方式给药，部分依从性好一些的剂型是皮下注射，而小分子可以采取口服方式给药，从患者便利性来说，小分子这方面占据着较大的优势。 ABSK021马上到了开盲盒的阶段。根据和誉九月份发布的临床公告，ABSK021已经在今年三月完成了三期临床的所有患者入组，而试验周期为24周，今年Q4有较大可能发布临床III期顶线数据。如果真的开出了一款best in class，那么和誉公司的价值，可能远不止如今的数字。 （图片来源：和誉官网PPT，ABSK021三期临床试验设计） 除此之外，ABSK021在cGvHD（慢性移植物抗宿主病）适应症上的II期临床预计也离数据揭盲并不遥远。前不久，同靶点单抗Axatilimab刚刚获FDA批准，该靶点抑制剂在cGvHD上的疗效已经能得到证实：根据AGAVE-201这项关键II期临床试验，每两周接受0.3mg/kg剂量（推荐剂量）的axatilimab治疗的患者，在治疗的前六个月内获得了75%的ORR。 该适应症上，ABSK021目前并不算落后，目前需要的则是临床II期数据的验证。 02 ABSK011——肝癌潜在破局者 如果说ABSK021是腱鞘巨细胞瘤适应症的潜在BIC的话，那么ABSK011就是肝癌细分领域的潜在破局者了。 ABSK011靶向FGFR4（成纤维细胞生长因子受体4），与EGFR同为酪氨酸激酶（RTKs）家族的成员，它近年来被引起广泛关注，是因为它的过表达导致的细胞癌变。FGFR4和FGF19是受体和配体的关系，FGF19和FGFR4的过表达都会导致肝癌风险的上升，因此，可以用抑制FGFR4的方式，来对FGF19亦或FGFR4过表达的患者进行治疗。 （图片来源：《FGFR4:一种有望治疗肝癌的靶点》） 而目前的研发管线来看，ABSK011是一条被寄予很高预期的药物。今年9月，ESMO大会上展示了ABSK011的I期临床数据。给药方面，分为每日一次给药（QD）和每日两次给药（BID）。从疗效方面来看，主要关注FGF19过表达肝癌患者的疗效数据。在40例FGF19过表达患者中，采用220mg每日两次给药进行治疗，其中38例可评估疗效，ORR达到了36.8%，DCR达到了78.9%。比较惹人注意的是，接受过ICIs（免疫检查点抑制剂，如PD-1）和mTKIs（多靶点酪氨酸激酶抑制剂，肝癌适应症药物如索拉非尼）治疗的患者应答率达到44.8%。 事实上，高选择性FGFR，例如FGFR4抑制剂也是近些年来才火的方向，更早流行的是pan-FGFR（泛FGFR，不针对某种特定FGFR亚型），但FGFR4在近两年来大部分管线进入了瓶颈期。2024年10月24日去检索clinical trial网站（关键词：FGFR4），目前还在进行的FGFR4的临床试验仅仅有5个，而其中两个试验并不针对肝癌适应症，目前仅BB-102，SY-4798和和誉的ABSK011还处于临床试验正在进行的状态。并且之前两条管线都还在在临床I期（Phase I）阶段，而ABSK011临床II期已经将要完成。 此前被寄予厚望的管线是BluePrint的BLU-554，该药进展较早，算是这个领域的开拓者，但在临床I期公布数据后，迟迟未有新的进展，目前查阅BluePrint官网，也已经无法看到该条管线。 不知不觉间，和誉的ABSK011已经将要成为first in class。而接纳它的市场，是我国发病率第四的癌症（数据来源：J Natl Cancer Cent.2024,4(1)）。在肝癌适应症中，FGFR19过表达的比率为30%。未来，将会有三成肝癌的患者迎来它们的救命稻草——这个适应症将不再只有免疫检查点抑制剂疗法苦苦支撑。 根据CSCO（中国临床肿瘤协会）诊疗指南，对于中晚期的肝细胞癌（HCC）而言，一线疗法目前为VEGF（如贝伐珠单抗）联用PD-1（信迪利单抗），而二线疗法为K药，恒瑞的PD-1或者百济的PD-1，此外，还有主要针对VEGFR的多靶点抑制剂瑞戈替尼，以及针对VEGFR2靶点的阿帕替尼。总体来说，肝细胞癌药物还是处于非常匮乏的状态，除了ADC等新一代大分子外，也急需类似于EGFR TKI之于NSCLC的靶向药去横扫这个市场。 现在，这一切都成为了可能。 03 和誉——被低估的小而美 按照从前筛选港股biotech的标准来看，和誉在小市值biotech里质地是非常好的。 BD方面，和誉在去年12月与默克达成了BD的协议，授予了其在大中华区对ABSK021的独家商业化权利，研发与商业化里程碑付款达到6.055亿美元，此外还有超过10%的销售分成。以默克的商业化渠道来说，将比和誉自己搭建商业化团队放量减少相当大的成本，风险也小得多，是一个比较稳健的选择。 毕竟对一个还没有商业化产品上市的biotech而言，最重要的是通过第一个商业化单品“回血”，为之后更大规模的自研铺路。 而更为重要的是，默克除了拿到其大中华区的商业化权利外，还拿到了未来全球其它地球商业化权利的选择权，这也是和誉的三期临床试验做的是MRCT（国际多中心临床的原因）。默克大概率会根据之后三期临床的结果，来决定是否行使该期权，将该药物推向发达国家的市场，毕竟在药物定价方面，中国和欧美是有相当大差距的。这也是这次三期临床极为关键的原因所在，如果入组人种足够复合具有多样性，那么之后直接申报FDA等并不是不可能。 推向全球，在此一举。 当然，BD交易方也并不止默克。2023年3月，和誉与艾力斯就当时的一条临床前小分子管线——ABK3376达成BD，合同总金额达到了1.88亿美元，该分子由和誉发现，未来和誉和艾力斯将共同推进研发。该管线则是耳熟能详的EGFR-TKI抑制剂，它的潜力在于能够针对三代TKI耐药——即C797S突变的患者，这实际上已经有了四代TKI的雏形。 ABK3376已经于今年9月进入临床阶段。 （图片来源：公司官网） 估值方面，和誉目前的市净率仅为1.15，市值为26.84亿港元（10月24日），距离其过往的巅峰市值接近90亿港元还有很大一段距离，这当然与和誉还没有商业化单品有关，但目前而言以和誉稳定的BD结果来看，这个市值显然是被低估的。 结语：和誉目前主要的市值弹性在于ABSK021这波临床三期的催化，毕竟大概率是第一个商业化的单品，也有着best in class的潜力。但和誉公司的长期竞争力却不止于此，以目前公司的自研能力以及各大龙头与其BD的进展来看，未来成为国内小分子biotech的头部企业，并不是不可能。 免责声明 “药渡Daily”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。

编者按：第18届国际肝癌协会（ILCA）年会于2024年10月17—19日在加拿大多伦多举行。本次大会上,美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）大卫·格芬医学院的Richard S. Finn教授再次报道了真实世界REFINE研究的亚组分析，结果表明在接受瑞戈非尼治疗的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中，接受过经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE）的患者具有更好的生存获益趋势。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心元云飞教授介绍和点评该研究如下。 研究简介 在常规临床实践中接受瑞戈非尼治疗的不可切除肝细胞癌患者的观察性研究（REFINE）：根据先前的经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE）的亚组分析 背景 瑞戈非尼被批准用于治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）患者，这些患者在接受索拉非尼治疗后发生病情进展，这一批准是基于 III期RESORCE试验中总生存期（OS）改善。国际前瞻性观察性研究REFINE研究（NCT03289273）证实了瑞戈非尼在广泛uHCC患者群体中的安全性和有效性，这与RESORCE的结果一致。这项REFINE研究的亚组分析根据先前的经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE）对患者进行了评估。 方法 REFINE研究包括了由医生在登记前决定使用瑞戈非尼治疗的uHCC患者，且符合当地卫生当局批准的标签。主要目标是评估安全性（根据MedDRA v25编码；根据NCI CTCAE v4.03分级）以及由于治疗紧急不良事件（TEAEs）导致的剂量调整。次要终点包括OS和治疗持续时间（DoT）。 结果 共有1005例患者可供评估。基线时，中位年龄为66岁，83%为男性，62%为BCLC C期，82%的ECOG PS为0或1，55%来自亚洲。大多数患者曾接受过索拉非尼治疗（96%），10%的患者曾接受过免疫检查点抑制剂。大多数患者（58%）既往接受过TACE，3%的患者接受过TARE。在接受过TACE的患者中，68%来自亚洲，而只有29%接受过TARE的患者来自亚洲。总体而言，基线特征在亚组间是一致的。接受过TACE或TARE治疗的患者的整体安全性概况与未接受过的患者相似。接受过TACE治疗的患者具有更长的中位OS（log-rank P = 0.03），中位OS（95% CI）达到了41.7个月（38.7, 45.5）。接受过TARE相关的OS益处的趋势也相似（log-rank P = 0.47），中位OS（95% CI）为35.1个月（25.7, 51.2）。 结论 在瑞戈非尼治疗的患者中，与没有接受过TACE的患者相比，接受过TACE治疗的患者具有OS获益。这种趋势在接受过TARE治疗的患者中也较明显，尽管分析中的患者数量很少。 研究点评 瑞戈非尼是一种口服的多激酶抑制剂，可阻断肿瘤生长和进展过程中的多种蛋白激酶，包括血管形成（VEGFR1—3、TIE2）、肿瘤增殖（KIT、RET、RAF-1、BRAF）、肿瘤微环境（VEGFR3、PDGFR、FGFR）以及肿瘤免疫（CSF1R）的激酶。国际多中心3期RESORCE研究[2]的阳性结果，使得瑞戈非尼成为第一个获批的uHCC二线靶向治疗药物，真实世界REFINE研究[3]进一步验证了瑞戈非尼的疗效和安全性。RESORCE研究发表至今已过去7年（Lancet,2017），在此期间，国内外进行了大量的中晚期HCC介入联合系统治疗的探索，其中TACE联合靶向治疗是较为常见的探索方案。 理论上，TACE等介入治疗除了能够降低肿瘤负荷以外，还可以和靶向治疗、免疫治疗发挥协同抗肿瘤作用，主要由于这些综合治疗手段能够促进肿瘤血管正常化、改善免疫微环境和促进肿瘤抗原的释放[4-5]。因此，在TACE治疗基础上联合靶向、免疫等系统治疗，或可进一步提高疗效和增加生存获益。这次ILCA报道的REFINE研究亚组分析再次验证了这一理念，在瑞戈非尼治疗的患者中，接受过TACE或TARE的患者表现出更好的生存获益。联合治疗的耐受性是临床较为关注的问题之一，在这项研究中，总体上接受过或未接受过TACE（50% vs 58%）患者的≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）发生率相当，表明TACE联合瑞戈非尼没有增加不良反应。当然，这是一项真实世界研究，具体的介入治疗时机、次数等情况并不清楚，但总体上患者是可以耐受的，接受过或未接受过TACE（30% vs 32%）患者的停药率相当。国内曾回顾性报道过瑞戈非尼联合TACE用于uHCC二线治疗，结果显示有较好的ORR（42.3%）和DCR（66.1%），仅有9例患者出现3/4级不良反应[6]。这些结果都验证了TACE联合瑞戈非尼用于晚期HCC治疗的可行性。 随着靶向、免疫治疗的发展，近年来有了更多的TACE联合治疗探索，尤其是TACE作为中期HCC治疗标准，在此基础上联合靶向、免疫治疗已经积累了丰富的循证医学证据。例如，今年ESMO大会报道的3期LEAP-012研究[7]中，在TACE基础上联合“可乐组合”（帕博利珠单抗＋仑伐替尼）用于中期肝癌可显著改善无进展生存期（PFS：14.6 vs 10.0个月；HR 0.66，P=0.0002）；而既往报道的3期EMERALD-1研究[8]中，局晚期肝癌患者在TACE基础上联合“D+B”（度伐利尤单抗＋贝伐珠单抗），同样可以显著改善PFS（15.0 vs 8.2个月，HR 0.77，P=0.032）。 综上所述，TACE等介入治疗与靶向、免疫联合治疗具有良好的协同增效机制，随着药物组合的丰富以及治疗范围的拓展，该联合治疗方案有望为HCC带来更多治疗变革，造福更多患者。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]Richard S. Finn, et al.OBSERVATIONAL STUDY OF PATIENTS WITH UNRESECTABLE HEPATOCELLULAR CARCINOMA TREATED WITH REGORAFENIB IN ROUTINE CLINICAL PRACTICE (REFINE): SUBGROUP ANALYSIS BY PRIOR TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION (TACE) AND TRANSARTERIAL RADIOEMBOLIZATION (TARE).ILCA 2024;P-69 [2]Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):36. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32615-0]. Lancet. 2017;389(10064):56-66. doi:10.1016/S0140-6736(16)32453-9 [3]Richard S. Finn,et al.Real-world dosing of regorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Final analysis of the prospective, observational REFINE study. Journal of Clinical Oncology,Volume 41, Number 4_suppl. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.518 [4]Perfahl H, Jain HV, Joshi T, et al. Hybrid Modelling of Transarterial Chemoembolisation Therapies (TACE) for Hepatocellular Carcinoma (HCC). Sci Rep. 2020;10(1):10571. Published 2020 Jun 29. doi:10.1038/s41598-020-65012-1 [5]Tachiiri T, Nishiofuku H, Maeda S, et al. Vascular Normalization Caused by Short-Term Lenvatinib Could Enhance Transarterial Chemoembolization in Hepatocellular Carcinoma. Curr Oncol. 2023;30(5):4779-4786. Published 2023 May 5. doi:10.3390/curroncol30050360 [6]Wang H, Xiao W, Han Y, et al. Study on safety and efficacy of regorafenib combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma after first-line targeted therapy. J Gastrointest Oncol. 2022;13(3):1248-1254. doi:10.21037/jgo-22-395 [7]Llovet JM, et al. Transarterial chemoembolization (TACE) with or without lenvatinib (len) +pembrolizumab (pembro) for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC): Phase III LEAP-012 study.2024ESMO LBA3. [8]Riccardo Lencioni,et al.EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization.Journal of Clinical Oncology,Volume 42, Number 3_suppl.https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.LBA432 元云飞 教授 中山大学 二级教授、二级研究员、一级主任医师、博士生导师 中山大学附属肿瘤医院肝脏外科主诊教授 华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI 专长：肝脏肿瘤的外科治疗和介入治疗 中国医师协会外科医师分会肝脏外科专家工作组专家委员 广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员 广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专业委员会主任委员 《Cancer Communications》编委 《中华普通外科学文献电子版》编委 《中华肝脏外科手术学电子版》编委  《岭南现代临床外科》编委 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

2024年9月13日至17日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会在西班牙巴塞罗那召开。ESMO年会作为最负盛名、最有学术影响力的国际会议之一，每年均吸引了该领域的专家学者参加。石药集团在本届ESMO大会上展示了两个在研产品的两项最新临床试验进展。 一 研究名称：靶向VEGFR/CSF1R小分子抑制剂SYHA1813 治疗复发性胶质母细胞瘤的I期研究 入选类型：简短口头(Mini Oral) 入选编号：2032 研究简介：该项研究是由首都医科大学附属北京天坛医院李文斌教授牵头开展的一项开放、多中心、Ⅰ期临床研究，旨在评估SYHA1813在复发或晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效。 SYHA1813 是抗肿瘤1类候选新药，是一种新型VEGFR/CSF1R靶向小分子抑制剂，具有国内国际知识产权。SYHA1813不仅通过阻断VEGFR通路进而抑制肿瘤新生血管的形成，也同步靶向抑制CSF1R的激酶活性，重塑巨噬细胞极性，具有多环节拮抗肿瘤的潜力。在临床前研究中表现出对胶质母细胞瘤、肾癌、结直肠癌显著的抗肿瘤作用，动物体内药效优于同类VEGFR抑制剂阿昔替尼（辉瑞研发）。目前开展的I期临床试验中，该产品在复发的高级别脑胶质瘤和脑膜瘤患者中显示出积极的抗肿瘤疗效，在其他实体瘤领域的应用也在探索之中。 二 研究名称：抗HER2抗体KN026治疗HER2阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的II期临床研究 入选类型：壁报 入选编号：1425P 研究简介：该项研究是由中国人民解放军总医院徐建明教授牵头开展的一项多中心、开放II期临床试验，旨在评估KN026联合化疗对一线治疗失败的HER2阳性晚期不可切除或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者的安全性和有效性。 KN026 KN026是一种靶向作用于HER2不同细胞外结构域 II(帕妥珠单抗结合位点)和 IV(曲妥珠单抗结合位点)的双特异性单克隆抗体。临床前研究显示，KN026 的抗肿瘤活性优于曲妥珠单抗或帕妥珠单抗单用时的抗肿瘤活性，且 KN026 的抗肿瘤活性与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用时相似或更好。在对曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗耐药的某些细胞系中，KN026也显示出抗肿瘤活性。既往KN026单药治疗HER2阳性胃癌2期临床研究结果提示，KN026对于HER2阳性胃癌有初步抗肿瘤活性，安全性可控。本次公开的KN026联合化疗治疗HER2阳性胃癌2期阶段研究结果表明，在2线及以上HER2阳性胃癌/胃食管结合部腺癌患者中具有突出的疗效，安全性良好，已获得CDE突破性治疗认定。其3期阶段研究正在进行中。