Surufatinib

每天学一味药：索凡替尼（Surufatinib） 首个同时覆盖胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤（NETs）全部位的中国原研口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），以独特的"抗血管生成+免疫微环境调节"双重机制改写NETs全身治疗格局。其关键性III期研究（SANET-ep和SANET-p）因压倒性疗效优势被独立数据监查委员会（IDMC）建议提前终止，中位PFS延长幅度达到2.4-2.9倍，成为TKI类药物在NETs领域循证级别最高的中国方案。 二、目录 1. [三、药物概览（药物档案）](#三药物概览药物档案) 2. [四、药理作用机制](#四药理作用机制) - 4.1 分子机制：多靶点激酶抑制与免疫微环境调控 - 4.2 靶点激酶谱及选择性 - 4.3 对各器官系统/病理生理过程的药理作用分述 3. [五、临床适应症](#五临床适应症) 4. [六、临床应用Tips](#六临床应用tips) 5. [七、不良反应与禁忌症](#七不良反应与禁忌症) 6. [八、剂量与用法速查表](#八剂量与用法速查表) 7. [九、药学考点速记](#九药学考点速记) 8. [十、参考文献](#十参考文献) 一、概括性总结 索凡替尼（Surufatinib，研发代号HMPL-012/Sulfatinib）是由和黄医药（Hutchison MediPharma）自主研发的新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2020年12月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，商品名"苏泰达"。索凡替尼是全球首个在随机、双盲、安慰剂对照III期研究中同时对胰腺NETs（SANET-p）和非胰腺NETs（SANET-ep）均证实显著PFS获益的靶向药物。其核心创新在于"双重作用机制"——通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR1）阻断肿瘤血管生成，同时抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R）重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），将免疫抑制性M2型TAMs转向免疫促进性M1型，实现"抗血管+免疫调节"的协同抗肿瘤效应。2025年最终总生存期（OS）汇总分析显示，尽管安慰剂组有69%的患者交叉至索凡替尼治疗，初始索凡替尼组中位OS仍长达50.1个月。目前索凡替尼已被纳入中国国家医保目录，并被CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南（2024版）列为胰腺和非胰腺NETs的一线/二线治疗推荐。 药学专业人员关注索凡替尼的六大理由：①它是中国原研TKI在NETs领域循证级别最高的药物（两项同步发表于*Lancet Oncology*的III期RCT）；②其CSF-1R/免疫微环境调节机制开创了TKI药物全新的药理学范式——从单纯的抗血管生成扩展到免疫调节；③它是目前唯一在NMPA获批适应症覆盖胰腺和非胰腺NETs全部位的TKI；④药物相互作用特征显著（CYP3A4底物+UGT1A1代谢），是药学监护的典型药物；⑤不良反应谱（高血压、蛋白尿、高甘油三酯血症）具有明确的激酶靶点-毒性对应关系，是靶向药物"on-target toxicity"的药理学教学范例；⑥其从中国I期到全球III期的完整临床开发历程，代表了中国创新药从"me-too"到"first-in-class/global"的范式转变。 三、药物概览（药物档案） 3.1 药物档案表 项目 内容 通用名（中文） 索凡替尼 通用名（英文） Surufatinib（INN） 商品名 苏泰达（Sulanda） 研发代号 HMPL-012 / Sulfatinib 化学名称 N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[3-({4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺 化学结构/结构类型 吲哚-嘧啶-苯磺酰胺骨架；合成小分子TKI 分子式 C₂₄H₂₈N₆O₃S 分子量 480.59 Da 药物分类（药理分类） 多靶点酪氨酸激酶抑制剂（multi-target TKI）；抗肿瘤药/靶向治疗药物 ATC编码 L01EX24 来源 全合成；原研企业：和黄医药（Hutchison MediPharma）/ 和黄中国医药科技有限公司（Chi-Med） 剂型规格 胶囊剂：50 mg/粒、200 mg/粒 给药途径 口服（p.o.），每日一次 推荐剂量 300 mg qd，28天为一个治疗周期 生物利用度 口服生物利用度数据未完整公开；空腹服药Tmax约3-4小时 血浆蛋白结合率 >99%（主要与白蛋白结合） 分布容积（Vd） 约300-400 L（提示广泛组织分布） 半衰期（t½） 约12-20小时（稳态） 代谢 主要经CYP3A4氧化代谢；次要经UGT1A1葡萄糖醛酸化 排泄 粪便约87%、尿液约8%（原型药物<1%） 妊娠分级（FDA） 未正式分级；基于作用机制预期有胚胎-胎儿毒性，治疗期间及末次给药后至少1个月需避孕 储存条件 密封、避光、25°C以下保存 3.2 药物地位 索凡替尼是中国历史上首个同时覆盖胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤全部位的口服靶向药物，也是全球第三个在NETs领域完成安慰剂对照III期研究的TKI（前两个为舒尼替尼、帕唑帕尼）。在当前的NETs靶向治疗格局中，索凡替尼与依维莫司（mTOR抑制剂）、舒尼替尼（pNET VEGFR-TKI）形成了"三足鼎立"的态势，但索凡替尼在胰腺NETs中的PFS获益（mPFS 10.9 vs 3.7个月，HR=0.49）显著优于既往舒尼替尼的III期数据（mPFS 11.4 vs 5.5个月，HR=0.42，但ORR仅9.3%），在非胰腺NETs中的PFS绝对延长幅度（5.4个月）也超出了依维莫司RADIANT系列研究的绝对获益。尤其重要的是，索凡替尼被推荐用作NETs领域"SSA（生长抑素类似物）治疗失败后"的核心选择。从制药产业角度，索凡替尼是中国生物医药创新的标志性成果之一，实现了从I期（NCT02144142）到国际注册研究的完整临床开发路径。 四、药理作用机制 4.1 分子机制：多靶点激酶抑制与免疫微环境调控 索凡替尼的药理学核心是一个"抗血管生成轴"加一个"免疫调节轴"的双重作用模型。 4.1.1 VEGFR/FGFR抑制——抗肿瘤血管生成轴 索凡替尼以ATP竞争性方式可逆性结合于VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR/Flk-1）和VEGFR3（Flt-4）的胞内酪氨酸激酶结构域ATP结合口袋。VEGFR2是血管生成的关键信号枢纽，其配体VEGF-A结合后诱导受体二聚化→胞内酪氨酸残基（Tyr951、Tyr996、Tyr1054、Tyr1059、Tyr1175、Tyr1214）自磷酸化→激活下游的信号级联： - PLCγ-PKC-Raf-MEK-ERK通路→促进内皮细胞增殖（mitogenesis） - PI3K-Akt-mTOR通路→促进内皮细胞存活（survival）和血管通透性↑ - FAK-Paxillin通路→介导内皮细胞迁移和黏着斑形成 - Src-eNOS通路→调节血管通透性和NO释放 索凡替尼对VEGFR2的IC₅₀约为3-8 nM（在生化激酶检测中），属于高亲和力抑制。通过阻断上述信号转导，在细胞水平抑制内皮细胞增殖、迁移和管腔形成（tube formation），在器官水平减少肿瘤微血管密度（MVD），在整体水平抑制肿瘤生长和转移。 FGFR1的作用：当VEGFR通路被抑制后，肿瘤可通过"血管生成逃逸"机制（angiogenic escape）上调FGF-FGFR1信号。索凡替尼同时抑制FGFR1（IC₅₀约15-30 nM），从第二个节点阻断血管生成代偿通路，这也是其区别于第一代抗血管TKI（如索拉非尼对FGFR活性弱）的重要药理特征。 4.1.2 CSF-1R抑制——免疫微环境调节轴 这是索凡替尼最独特且最具创新性的药理机制： - 受体水平：索凡替尼抑制CSF-1R（c-Fms，由c-fms原癌基因编码）酪氨酸激酶活性，IC₅₀约为4-10 nM。CSF-1（M-CSF）是肿瘤微环境中调控TAMs分化、存活和极化的核心因子。 - 细胞水平：CSF-1R信号被阻断→外周血单核细胞向M2型（免疫抑制性）TAMs分化和极化的通路被阻断→肿瘤内M2型TAMs（CD163⁺）比例下降，M1型（免疫促进性，iNOS⁺）TAMs比例上升，即TAMs重编程（reprogramming）或"M2→M1表型转换"。 - 免疫效应细胞水平：M2型TAMs减少→TGF-β、IL-10等免疫抑制性细胞因子释放减少→解除CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的功能抑制→恢复适应性抗肿瘤免疫应答。 - 与VEGF轴的协同：VEGFR抑制本身也可降低肿瘤微环境中的免疫抑制——VEGF-A直接抑制树突状细胞（DC）成熟、上调T细胞上的PD-1表达。因此VEGFR抑制+CSF-1R抑制在免疫效应上产生协同放大效应。 从药理学分类来看，索凡替尼对VEGFR和CSF-1R都可以归类为竞争性、可逆性ATP结合位点抑制剂（Type I kinase inhibitor，结合于活性构象DFG-in状态）。它对FGFR和CSF-1R的抑制强度明显优于传统抗血管TKI，形成了独特的"抗血管生成+免疫微环境重塑"双通道抑制模式。 4.1.3 受体选择性概况 索凡替尼对以下激酶的抑制活性（以IC₅₀表示）： 靶点激酶 IC₅₀ (nM) 药理作用 VEGFR2 (KDR) 3-8 抑制VEGF驱动血管生成（最强活性靶点） VEGFR1 (Flt-1) 25-40 辅助抗血管生成 VEGFR3 (Flt-4) 20-30 抑制淋巴管生成 FGFR1 15-30 阻断血管生成逃逸通路 CSF-1R (c-Fms) 4-10 重编程TAMs，免疫微环境调节 RET ~350 弱活性，非主要靶点 索凡替尼对c-KIT、PDGFRα/β、EGFR、HER2、c-MET、IGF-1R的IC₅₀均>1000 nM，显示其高度靶向选择性。 4.2 对各器官系统/病理生理过程的药理作用分述 （1）肿瘤血管系统 阻断靶点 细胞效应 器官/系统效应 临床意义 VEGFR2→PLCγ/PI3K 内皮细胞增殖↓、迁移↓、管腔形成↓ MVD↓、肿瘤血管正常化（部分）、血管通透性↓ 抑制肿瘤生长和转移 血管正常化窗口（vascular normalization window）：VEGFR2抑制在治疗早期（约1-2周内）可诱导肿瘤畸形血管"修剪"和正常化，改善肿瘤灌注和氧合，此窗口期可能是联合免疫治疗的最佳时机。 （2）免疫系统（肿瘤微环境） 阻断靶点 细胞效应 器官/系统效应 临床意义 CSF-1R 外周单核→M2 TAM极化↓；M2→M1表型转换 肿瘤内免疫抑制微环境减轻；CD8⁺ CTL功能恢复 潜在与免疫检查点抑制剂协同 免疫调节带来的"延迟效应"：CSF-1R抑制介导的TAMs重编程需要数周时间才能实现有意义的免疫微环境改变，这解释了索凡替尼治疗中部分患者出现"初始SD→延迟PR"的现象。 （3）心血管系统——高血压（on-target毒性） 阻断靶点 细胞效应 器官/系统效应 临床意义 VEGFR2→PI3K-Akt-eNOS 内皮细胞eNOS活性↓、NO释放↓ 全身血管舒张功能受损→外周血管阻力↑→血压↑ SANET研究中≥3级高血压发生率36-38% VEGFR-TKI诱导高血压的完整信号链：VEGFR2抑制→PI3K-Akt通路↓→eNOS Ser1177磷酸化↓→NO合成↓→血管平滑肌细胞cGMP↓→血管舒张功能障碍→外周阻力↑→收缩压和舒张压均升高。通常在服药后1-14天内出现，剂量依赖性。 （4）肾脏——蛋白尿 阻断靶点 细胞效应 器官/系统效应 临床意义 VEGFR2（肾小球足细胞VEGF-VEGFR旁分泌） 足细胞VEGF信号受损→裂孔膜蛋白（nephrin/podocin）表达↓→足细胞足突融合 肾小球滤过屏障完整性破坏→蛋白尿 ≥3级蛋白尿发生率10-19% （5）代谢系统——高甘油三酯血症 阻断靶点 细胞效应 器官/系统效应 临床意义 FGFR1（肝脏、脂肪组织FGFR/β-Klotho/FGF21轴干扰） 脂蛋白脂酶（LPL）活性↓、脂肪酸氧化↓ 血清甘油三酯（TG）↑ SANET-p中≥3级高TG 7% 此效应为FGFR1抑制的直接下游代谢后果，临床上通常可逆且对降脂药物（如非诺贝特）反应良好。 （6）内分泌系统——甲状腺功能 阻断靶点 细胞效应 器官/系统效应 临床意义 VEGFR（甲状腺滤泡周围微血管） 甲状腺微血管退化→甲状腺滤泡萎缩 TSH↑、T4↓ 发生率低于舒尼替尼，但仍需监测TSH （7）消化系统 腹泻（所有级别约45-55%）是索凡替尼最常见的消化系统不良事件，发生机制为多因素：直接胃肠道黏膜VEGFR抑制→黏膜修复障碍→肠道通透性改变→腹泻。通常为1-2级，可用洛哌丁胺控制。 （8）皮肤 手足皮肤反应（HFSR）发生率约15-25%，但多为1-2级，低于舒尼替尼和索拉非尼。机制涉及掌跖部位微血管VEGFR/PDGFR抑制后组织修复能力下降，加之外力摩擦诱发。 剂量依赖性效应总结： 剂量范围 主要表现 150-200 mg qd（减量后） 抗血管效应维持，毒性可控 250 mg qd 过渡剂量 300 mg qd（标准剂量） 疗效-毒性平衡最优，SANET研究标准剂量 >300 mg qd（超治疗剂量） 毒性显著增加（高血压/蛋白尿/出血风险），不推荐 五、临床适应症 5.1 晚期胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）——核心适应症 ⭐ 适用对象：无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期、分化良好（G1/G2级）的胰腺神经内分泌肿瘤患者，既往接受过最多两种系统性治疗方案。 推荐剂量：300 mg p.o. qd，28天为一个治疗周期，持续用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。 循证依据： - SANET-p研究（Xu J, et al. *Lancet Oncol*. 2020;21(11):1489-1499. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30493-9）[1] - mPFS（研究者评估）：10.9个月 vs 3.7个月（安慰剂），HR=0.49（95%CI 0.32-0.76），p=0.0011 - ORR：19%（BIIRC评估），DCR：91% - 研究因IDMC建议提前终止（达到预设优效性标准） 治疗目标： - 延缓疾病进展，延长PFS（主要治疗目标） - 维持HRQoL（SANET-p研究中索凡替尼组HRQoL与安慰剂无显著差异）[2] - 控制功能性NETs的激素相关症状（次要目标，循证有限） - 桥接至后续治疗选择（如PRRT、依维莫司等） 识别标准： - 组织病理学确诊为分化良好的G1或G2 pNET（Ki-67<20%） - 影像学（CT/MRI）证实近12个月内有疾病进展 - ECOG PS 0-1 - 无未控制的高血压（血压需<140/90 mmHg）及显著蛋白尿（UPCR<1） 治疗原则： - 持续每日给药，不建议治疗间歇（drug holiday）——VEGFR-TKI停药后可能出现"反弹性血管生成" - 密切监测和管理不良反应而非直接停药——通过剂量中断/减量（至250 mg→200 mg qd）保留治疗机会 - 每2-3个月影像学评估疗效 特殊人群： - 老年患者（≥65岁）：无需常规调整剂量，但密切监测高血压和蛋白尿 - 肝功能不全：轻-中度（Child-Pugh A/B）慎用；重度（Child-Pugh C）禁用 - 肾功能不全：轻-中度无需调整剂量；重度（CrCl<30 mL/min）缺乏数据 5.2 晚期非胰腺神经内分泌肿瘤（ep-NET）——核心适应症 ⭐ 适用对象：无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期、分化良好（G1/G2级）的非胰腺来源神经内分泌肿瘤（包括胃肠道NETs、肺NETs、胸腺NETs、原发不明NETs等）。 推荐剂量：300 mg p.o. qd，28天一个周期。 循证依据： - SANET-ep研究（Xu J, et al. *Lancet Oncol*. 2020;21(11):1500-1512. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30496-4）[3] - mPFS：9.2个月 vs 3.8个月（安慰剂），HR=0.33（95%CI 0.22-0.50），p<0.0001 - ORR：10%（BIIRC评估），DCR：86% - 同样因IDMC建议提前终止 - 胸腺NETs亚组数据：102例胸腺NET回顾性研究证实索凡替尼在此罕见亚组同样有效[4] 指南推荐： - CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南（2024版）：II级推荐（1B类证据），用于SSA治疗失败后的ep-NET - ENETS 2023指南：推荐TKI类药物用于进展期ep-NET二线治疗 - NCCN神经内分泌肿瘤指南（2025 v1）：推荐索凡替尼作为ep-NET全身治疗选项 六、临床应用Tips Tip 1 | 高血压管理的"14天黄金窗口期" 误区：发现高血压后立即停药或减量。 正确做法：索凡替尼用药前必须评估基线血压，用药后前14天每3-5天监测一次家庭血压（这是VEGFR-TKI高血压发生率最高的窗口期）。一旦确认收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，立即启动降压治疗而非停药。血压控制目标为<140/90 mmHg。 首选降压药为ACEI/ARB（如培哚普利4-8 mg qd或缬沙坦80-160 mg qd），因RAS系统阻断对VEGFR-TKI高血压具有更符合病理生理机制的优势。二氢吡啶类CCB（如氨氯地平5-10 mg qd）为二线选择。避免使用非二氢吡啶类CCB（地尔硫䓬、维拉帕米）——它们是CYP3A4抑制剂，会显著增加索凡替尼血药浓度。 Tip 2 | 蛋白尿监测：UPCR才是标准，试纸法不够 误区：仅用尿常规试纸法检测蛋白尿；尿蛋白1+~2+就停药。 正确做法：每次随访必须检测随机尿蛋白肌酐比值（UPCR）。分级标准：1级（UPCR 0.5-1.0 g/g）→继续用药加强监测；2级（UPCR 1.0-3.5 g/g）→继续用药+ACEI/ARB加量；3级（UPCR >3.5 g/g）→暂停用药→待恢复至<1.0后减量恢复（250 mg→200 mg）。24小时尿蛋白定量>3.5 g是停药的"红线"。 Tip 3 | CYP3A4相互作用网络：不止是"避免吃西柚" 索凡替尼是CYP3A4的主要底物，同时竞争性抑制CYP3A4活性（中等强度）： 分类 药物举例 对索凡替尼AUC的影响 推荐 强效CYP3A4抑制剂 酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦 ↑↑（可能增加2-5倍） 禁忌联用，或索凡替尼减量至200 mg qd 中等CYP3A4抑制剂 氟康唑、红霉素、地尔硫䓬、维拉帕米 ↑（增加50-100%） 避免联用 CYP3A4诱导剂 利福平、苯妥英钠、卡马西平、圣约翰草 ↓↓（可降低50-70%） 禁忌联用 Tip 4 | 腹泻的分级管理策略 级别 定义 处理方案 1级 每日增加<4次排便 饮食调整（低脂、避免乳糖/辛辣），补水 2级 每日增加4-6次/影响日常活动 洛哌丁胺4 mg po首剂→2 mg q4h（max 16 mg/d） 3级 ≥7次/日/需住院 暂停索凡替尼→静脉补液→恢复后减量（250 mg） Tip 5 | 甲状腺功能监测：每2个月一次 基线检测TSH、FT4，治疗期间每2个月复查TSH。TSH>10 mIU/L时启动左甲状腺素替代治疗（25-50 μg qd起始，每4周调量）。FT4下降先于TSH升高，如出现乏力、畏寒等症状即使TSH仅轻度升高也应启动替代治疗。 Tip 6 | 出血风险的叠加评估 SANET研究中治疗相关严重出血（胃肠道出血、脑出血）发生率为2-3%。高风险人群识别：食管静脉曲张、正在使用抗凝药或抗血小板药物、近3个月内有出血史、血小板<100×10⁹/L。对于需要同时使用抗凝药的患者：优先选择低分子肝素而非华法林，每1-2个月查粪隐血。 Tip 7 | 剂量中断与恢复的"3级规则" 不良事件级别 处理 1级（轻度） 继续用药，对症管理 2级（中度） 继续用药，强化对症管理；若持续加重→考虑短暂中断 3级（重度） 暂停用药→待恢复至≤1级→减量1个剂量级恢复（300→250→200→停药） 4级（危及生命） 永久停药 不超过2次减量。如200 mg qd仍不能耐受，永久停药。 Tip 8 | NETs功能性综合征与索凡替尼 对于功能性NETs（类癌综合征、胰岛素瘤、胃泌素瘤等）：继续使用SSA（奥曲肽LAR 30 mg q4w或兰瑞肽120 mg q4w），索凡替尼不替代SSA的激素控制作用。胰岛素瘤患者治疗初期可能出现血糖波动，胃泌素瘤患者需鉴别腹泻原因（PPI引起vs TKI引起vs ZES相关腹泻）。 七、不良反应与禁忌症 7.1 常见不良反应 系统/器官 不良反应 发生率（SANET汇总） 发生机制 心血管 高血压 64-72%（所有级别）；36-38%（≥3级） VEGFR2→eNOS↓→NO↓→血管舒张障碍（on-target毒性） 肾脏 蛋白尿 55-65%（所有级别）；10-19%（≥3级） 肾小球足细胞VEGF信号受损→裂孔膜破坏 代谢 高甘油三酯血症 30-40%（所有级别）；5-7%（≥3级） FGFR1→FGF21/LPL轴干扰→TG清除障碍 消化 腹泻 45-55%（所有级别）；3-5%（≥3级） 胃肠道黏膜VEGFR抑制→修复障碍 血液 血小板减少 25-30%（所有级别）；1-2%（≥3级） 机制不完全明确 肝脏 转氨酶升高（ALT/AST） 20-30%；3-5%（≥3级） 肝细胞直接毒性（弱）+代谢产物影响 内分泌 甲状腺功能减退 15-20% 甲状腺微血管退化 皮肤 手足皮肤反应（HFSR） 15-25%；2-4%（≥3级） 掌跖微血管VEGFR抑制 全身 乏力 25-30% 多因素（低甲状腺+低度炎症+肿瘤负荷） 血液 出血事件 总体8-10%；严重出血2-3% 内皮细胞完整性受损 7.2 中毒表现（严重不良事件） 索凡替尼无经典中毒综合征（不同于阿托品、有机磷等），其主要剂量限制性毒性（DLT）依次为： 1. 严重高血压：收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg（高血压危象） 2. 肾病综合征范围蛋白尿：UPCR>3.5 g/g或24h尿蛋白>3.5 g 3. 严重出血：3级或以上出血（消化道出血、颅内出血） 4. 肝毒性：ALT/AST>5×ULN，或ALT/AST>3×ULN伴总胆红素>2×ULN（Hy's law场景） 5. 可逆性后部白质脑病综合征（PRES）：罕见但严重，表现为头痛、视觉障碍、癫痫 7.3 禁忌症 绝对禁忌： 疾病/状态 禁忌原因 对索凡替尼或其任何辅料过敏 过敏反应风险 重度肝功能不全（Child-Pugh C） 索凡替尼主要经肝脏代谢 妊娠和哺乳期 VEGFR抑制→胚胎血管发育障碍→致畸/胚胎死亡 未控制的高血压（经充分降压后仍BP>160/100 mmHg） 索凡替尼可进一步升高血压至危险水平 活动性严重出血（近1月内3级以上出血） VEGFR抑制进一步损伤血管壁完整性 肾病综合征范围蛋白尿（预处理中未恢复） 索凡替尼会加重蛋白尿 相对禁忌： 疾病/状态 禁忌原因 管理策略 中-重度肝功能不全（Child-Pugh B） 药物暴露增加 减量起始（200 mg qd） QT间期延长（QTc>480 ms） 索凡替尼轻度延长QTc 基线心电图，每3个月复测 正在使用强效CYP3A4抑制剂/诱导剂 严重药物相互作用 更换替代药或索凡替尼剂量调整 近期大手术/未愈合伤口 VEGFR抑制→伤口愈合障碍 术后至少2-4周待伤口完全愈合 前6个月内有血栓栓塞事件 VEGFR抑制可能增加血栓风险 个体化评估 八、剂量与用法速查表 适应症 给药途径 成人剂量 儿童剂量 备注 晚期胰腺NETs（G1/G2） p.o. qd 300 mg qd，28天/周期 无儿科适应症 SSA治疗失败后或一线使用；整粒吞服[1] 晚期非胰腺NETs（G1/G2） p.o. qd 300 mg qd，28天/周期 无儿科适应症 包括胃肠道、肺、胸腺和原发不明NETs[3] 首次减量（不耐受300 mg） p.o. qd 250 mg qd — ≥3级高血压/蛋白尿等AE暂停→恢复至≤1级后减量 第二次减量 p.o. qd 200 mg qd — 同上述标准 肝功能不全（Child-Pugh A） p.o. qd 300 mg qd（无需调整） — 密切监测肝功能 肝功能不全（Child-Pugh B） p.o. qd 200 mg qd（减量起始） — 数据有限，密切监测 肾功能不全（CrCl≥30 mL/min） p.o. qd 300 mg qd（无需调整） — 蛋白尿管理见Tip 2 肾功能不全（CrCl<30 mL/min） p.o. qd 无推荐剂量 — 缺乏临床数据，不建议使用 关键服用说明： - 每日固定时间服用，以减少血药浓度波动 - 如漏服且距下次服药时间>12小时，可补服；<12小时则跳过 - 胶囊整粒吞服，不可打开、压碎或咀嚼 - 服药期间避免饮酒（增加肝毒性风险） - 不要同时服用含圣约翰草（贯叶连翘）的保健品（CYP3A4强效诱导剂） 九、药学考点速记 9.1 核心考点梳理 VEGFR2≈3-8 nM≈CSF-1R≈4-10 nM 考点 关键内容 常见题型 索凡替尼作用机制 多靶点TKI：VEGFR1/2/3+FGFR1（抗血管）+CSF-1R（免疫调节/M2→M1） 单选题/简答题 靶点IC₅₀排序 排序选择题 SANET-ep关键数据 mPFS 9.2 vs 3.8月，HR=0.33，p<0.0001，IDMC建议提前终止 案例分析题 SANET-p关键数据 mPFS 10.9 vs 3.7月，HR=0.49，p=0.0011，ORR 19% 案例分析题 最终OS（2025汇总） 中位OS 50.1 vs 46.8月（69%交叉率稀释了OS差异） 数据解读题 核心DLT/不良反应 高血压（36-38%≥3级）、蛋白尿（10-19%≥3级）、高TG（5-7%≥3级） 配伍/案例分析 高血压发生机制 VEGFR2→eNOS↓→NO↓→血管舒张障碍（on-target毒性） 机制阐述题 蛋白尿发生机制 足细胞VEGF-VEGFR旁分泌受损→nephrin/podocin↓→裂孔膜破坏 机制阐述题 CYP代谢 CYP3A4主要底物；中等强度CYP3A4抑制剂 药物相互作用题 排泄途径 粪便87%，尿液8%，原型<1% 药代选择题 药物相互作用禁忌 强效CYP3A4抑制剂（酮康唑等）↑AUC；诱导剂（利福平等）↓AUC 配伍禁忌题 分子式/分子量 C₂₄H₂₈N₆O₃S/480.59 Da 填空题 "双重机制"的独特之处 同时抑制VEGFR/FGFR抗血管生成+CSF-1R免疫微环境重编程 论述题 与依维莫司的区别 不同靶点：索凡替尼=多靶点TKI，依维莫司=mTOR抑制剂 对比分析题 9.2 记忆口诀 索凡替尼记忆口诀（七言律诗体）： 索凡替尼靶点多，血管生成是头关。 VEGFR配FGFR，阻断血管双重拦。 CSF-1R免疫调，巨噬细胞M2转。 表型转换M1上，微环境里把敌歼。 > 胰腺NETPFS十月九，非胰腺NET九月二。 HR零点三到五，提前揭盲效确显。 高血压是on-target 蛋白尿因足细胞伤。 三A四酶代谢主，酮康利福禁忌联。 > 剂量三百毫克起，每天一次随餐咽。 三级毒性停药断，减量二百五十先。 不与CYP诱导合，圣约翰草是大患。 最终生存五十月，中国原研典中典。 记忆口诀解读："HR零点三到五"指SANET-ep HR=0.33，SANET-p HR=0.49；"三A四酶"即CYP3A4；"酮康利福"分别指酮康唑（强效抑制剂）和利福平（强效诱导剂）；"十月九"指mPFS 10.9个月（SANET-p）、"九月二"指mPFS 9.2个月（SANET-ep）。 9.3 中毒解救要点 索凡替尼作为靶向TKI，无经典"解毒剂"。管理原则为停药+对症支持+监测恢复： 毒性类型 管理措施 关键剂量/备注 严重高血压（高血压危象） 暂停索凡替尼；静脉降压（乌拉地尔/硝普钠）；口服降压药过渡 1h内降至160/100，24h内降至140/90 肾病综合征范围蛋白尿 暂停索凡替尼；ACEI/ARB（缬沙坦160 mg bid max）；肾病专科会诊 待UPCR<1.0→减量恢复 严重出血（3-4级） 立即停药；输血/止血（PPI用于UGIB）；介入/内镜/外科止血 永久停药评估 严重肝毒性（Hy's law） 永久停药；保肝支持；排除其他原因 ALT>5×ULN+胆红素>2×ULN PRES 永久停药；控制血压；抗癫痫（如需）；神经科会诊 罕见但严重，需MRI确诊 手足皮肤反应（重度HFSR） 暂停用药；皮肤护理（尿素霜+外用糖皮质激素）；减量恢复 冷敷、避免摩擦/热水泡脚 腹泻（3级） 暂停用药；洛哌丁胺4 mg→2 mg q4h（max 16 mg/d）；静脉补液 排除艰难梭菌/其他感染 对症支持措施总结：高血压→ACEI/ARB（一线），氨氯地平（二线）；蛋白尿→ACEI/ARB剂量优化；高TG→非诺贝特200 mg qd；甲状腺功能减退→左甲状腺素替代；腹泻→洛哌丁胺+饮食调整；HFSR→皮肤护理+减量；乏力→排除甲减、贫血后对症管理。 十、参考文献 关键临床试验 [1] Xu J, Shen L, Bai C, et al. Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours (SANET-p): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. *Lancet Oncol*. 2020;21(11):1489-1499. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30493-9. PMID: 32966810. [2] Li J, Cheng Y, Bai C, et al. Health-related quality of life in patients with advanced well-differentiated pancreatic and extrapancreatic neuroendocrine tumors treated with surufatinib versus placebo: Results from two randomized, double-blind, phase III trials (SANET-p and SANET-ep). *Eur J Cancer*. 2022;169:1-9. DOI: 10.1016/j.ejca.2022.03.027. PMID: 35489301. [3] Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. *Lancet Oncol*. 2020;21(11):1500-1512. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30496-4. PMID: 32966811. [4] Jia X, et al. Efficacy and safety of surufatinib in the treatment of thymic neuroendocrine tumors: a 102-case retrospective study. *Oncologist*. 2025;30(5):oyaf072. DOI: 10.1093/oncolo/oyaf072. PMID: 40421954. 最终总生存期分析 [5] Xu J, Shen L, Li J, et al. Surufatinib in advanced neuroendocrine tumours: Final overall survival from two randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 studies (SANET-ep and SANET-p). *Eur J Cancer*. 2025;222:115398. DOI: 10.1016/j.ejca.2025.115398. PMID: 40306120. 生物标志物及影像预测 [6] Zhang J, Zhu H, Shen L, et al. Baseline radiologic features as predictors of efficacy in patients with pancreatic neuroendocrine tumors with liver metastases receiving surufatinib. *Chin J Cancer Res*. 2023;35(5):526-535. DOI: 10.21147/j.issn.1000-9604.2023.05.09. PMID: 37969958. [7] Li J, Cheng Y, Bai C, et al. Treatment-related adverse events as predictive biomarkers of efficacy in patients with advanced neuroendocrine tumors treated with surufatinib: results from two phase III studies. *ESMO Open*. 2022;7(2):100453. DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100453. PMID: 35344750. 中国指南/专家共识 [8] 中国临床肿瘤学会（CSCO）. 神经内分泌肿瘤诊疗指南（2024版）. 北京: 人民卫生出版社, 2024. 国际指南 [9] ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society). ENETS 2023 Consensus Guidelines for the Management of Neuroendocrine Neoplasms. *Neuroendocrinology*. 2023. [10] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine and Adrenal Tumors. Version 1.2025. National Comprehensive Cancer Network. 教科书 [11] Brunton LL, Knollmann BC. *Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics*. 14th ed. McGraw-Hill Education; 2022. ISBN: 978-1264258079. [12] 杨宝峰, 陈建国. 《药理学》. 第10版. 北京: 人民卫生出版社, 2024. ISBN: 978-7-117-36175-0. 药典/说明书 [13] 国家药品监督管理局（NMPA）. 索凡替尼胶囊（苏泰达）说明书. 核准日期：2020年12月. 国药准字H20200007. [14] U.S. National Library of Medicine. Surufatinib — ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02588170 (SANET-ep); NCT02589821 (SANET-p). 权威综述/评论 [15] Koumarianou A, Kaltsas G. Surufatinib — a novel oral agent for neuroendocrine tumours. *Nat Rev Endocrinol*. 2021;17(1):9-10. DOI: 10.1038/s41574-020-00439-0. PMID: 33128026. "我药说说 · 让每一个药学人都能找到成长的方向" 关注我药说说，获取更多医药行业深度解读 免责声明：本文仅供药学/医学教学参考，不构成临床用药建议。临床用药请遵循最新版药品说明书、临床指南及法律法规，并结合患者具体情况在执业医师/药师指导下进行。

近期A股医药赛道持续走强，彻底走出了此前长期低迷的行情。 身边最直观的感受就是：原本只死守白酒、新能源的普通投资者，近期纷纷主动咨询医药相关标的，尤其是创新药ETF，成了当下散户关注度最高的赛道之一。 很多人跟风入场的理由高度一致：国产创新药正在迎来历史性崛起窗口期，新一轮产业红利即将爆发。 起初我和多数资深投资者一样，对这类赛道炒作保持高度警惕。毕竟过去多年，医药板块多次出现政策利好兑现、资金短期炒作后快速回落的行情。 为了辨别本轮行情是短期题材炒作，还是真实产业升级驱动，我连夜复盘了近两年药监审批数据、政策文件、企业管线、出海交易、投融资明细。 看完所有公开数据后，我的结论非常明确：这一次，医药行业的底层逻辑，真的彻底变了。 不是市场短期情绪催生的泡沫，而是技术、政策、商业化、全球化四重维度，完成了真正的结构性反转。 一、从追着医院跑，到医院主动对接，行业生态彻底换血 行业变化，一线从业者的体感最真实。 我有一位深耕医药行业十几年的老友，先后任职外资药企、国内头部创新药企，见证了国内医药行业的完整迭代周期。 今年交流时，他说出了从业以来最大的感受：行业供需关系彻底逆转。 放在前几年，药企销售、学术推广人员，需要频繁走访各级医院、对接临床科室，主动推荐新品、争取入院名额，新药落地难度极大。 但2024年至今，局面完全反转。各大医院临床端，开始主动对接药企，询问国产创新新药的上市进度、入院条件、临床应用方案。 这种体感变化，有权威数据做强力支撑。 国家药监局公开数据显示，2024年全年获批1类原创创新药多达48款。 其中化学创新药23款、生物制品22款、创新中药3款，覆盖肿瘤、神经系统疾病、内分泌代谢、抗感染等近20个重大疾病领域。 放在十年前，国内全年获批的1类创新药屈指可数，绝大多数临床用药依赖进口原研药。如今新药审批实现规模化落地，代表国内研发体系已经走向成熟。 资本市场的资金流向，更是不会骗人。 即便整体一级市场投融资环境偏谨慎，2024年创新药赛道仍诞生23起投融资事件，总规模突破116亿元；2025年上半年依旧保持热度，19笔融资合计超17亿元。 资本永远追逐确定性成长，持续加码创新药，足以印证赛道价值。 最具里程碑意义的，是国产药企的出海逆袭。 2024年，全球大型药企单笔超5000万美元的跨境合作中，30%的交易标的来自中国研发管线。 五年前，这个数据几乎为零。 过去我们高价引进海外专利、进口原研药；现在国际巨头主动重金采购中国原创技术、临床管线。中外医药产业的技术地位，已经完成互换。 本轮医药行情，是实打实的产业升级兑现，绝非单纯炒作。 二、全链条政策落地，彻底打通创新药商业闭环 很多投资者对“政策利好”早已麻木，毕竟过往很多行业政策，大多停留在纸面口号，缺乏落地效果。 但2024年以来，创新药扶持政策，是全链条、可落地、改规则级别的顶层设计。 第一，国家级顶层方案兜底。 国务院出台专属文件《全链条支持创新药发展实施方案》，从早期研发、临床审评、上市审批、医院准入、医保支付、投融资扶持六大维度，建立完整扶持体系，彻底解决行业过往的零散扶持问题。 第二，审评审批效率跨越式提升。 药监局落地创新药专属快速通道，推出30日极简审评机制，彻底告别此前数月甚至半年以上的审批周期。 2024年11月，首款试点创新药21天完成全部审批流程，上市速度创下历史纪录，大幅降低药企研发时间成本。 第三，医保+商保双体系，解决终端变现难题。 创新药企过去最大的生存痛点：耗费巨资研发的新药，无法进入医保，终端销量受限，难以收回研发成本。 近两年医保局持续推行目录“腾笼换鸟”，持续淘汰老旧低效药品，为优质创新药腾出支付空间，同时发布十六条专项扶持政策，优先吸纳临床价值高、填补国内空白的原创新药。 2025年末，首版《商业健康保险创新药品目录》正式上线，医保普惠+商保补充的多层次支付体系正式成型。 审批更快、入院更易、支付更稳，创新药从研发到盈利的完整商业闭环彻底打通，行业正式进入正向循环。 三、10家核心国产药企深度复盘，真正的行业硬核力量 郑重说明：以下内容仅为公开产业数据、企业管线、行业趋势的客观复盘，不构成任何个股、基金投资建议。 创新药研发具备高失败率、长周期、高波动特性，医药板块风险极高，所有决策请理性独立判断。 1.百济神州：中国创新药的行业标杆与信心基石 严格来说，百济神州早已脱离黑马范畴，是国内创新药的绝对龙头，更是整个行业的“价值锚点”。 2024年公司营收突破300亿大关，海外营收占比过半，核心核心BTK抑制剂泽布替尼全球销售额突破80亿美元，是真正实现全球大卖的国产新药。 更关键的是，2025年一季度公司正式实现GAAP口径盈利。 这一里程碑彻底打破了市场固有认知：国产创新药企，不靠融资输血，仅凭药品销售，就能实现稳定盈利。 区别于多数企业的伪出海模式，百济搭建了超2000人的海外自营销售团队，业务覆盖全球50多个国家，是国内全球化商业化能力最成熟的药企。 2.信达生物：从PD-1红海厮杀出来的全能型玩家 前几年PD-1赛道严重内卷，价格战白热化，大量中小药企黯然退场，不少人看衰信达生物的发展前景。 但信达凭借超强的商业化能力和管线迭代能力，逆势突围。 核心产品信迪利单抗常年稳定放量，年销售额38亿元，累计拓展8大适应症，7项纳入医保目录，牢牢守住基本盘。 更亮眼的是，企业彻底摆脱单品依赖： 国产首款原研PCSK9抑制剂成功上市并纳入医保，填补国内降脂创新药空白；爆款赛道GLP-1管线稳步推进、即将获批；同时布局眼科、自身免疫疾病等优质赛道。 2025年预计6款新药集中上市，管线收获期正式到来。 3.康方生物：双抗赛道的全球领跑者 双特异性抗体是全球生物药最前沿的赛道之一，技术壁垒极高。 康方生物凭借自研实力，打造出全球首款获批的PD-1/VEGF肿瘤免疫双抗依沃西单抗，实现真正意义上的First-in-Class全球首创，彻底摆脱跟随式研发。 同时，企业将该药物部分海外权益授权国际药企，整体交易规模高达50亿美元，首付款5亿美元。 这笔交易的意义远超营收本身：证明中国企业，在全球顶尖前沿生物药领域，拥有自主创新和技术输出能力。 4.科伦博泰：ADC赛道出海天花板，传统药企逆袭典范 ADC抗体偶联药物，是当前全球抗肿瘤药物的黄金赛道。 依托母公司科伦药业的产业基础，科伦博泰完成了从传统输液药企到高端创新药企的华丽转型。 2024年，公司与全球顶级药企默沙东达成118亿美元ADC管线授权合作，创下国内药企单笔出海交易纪录。 从传统仿制药、输液制剂，突破到全球顶尖ADC赛道，这种跨界升级的难度，远超初创药企，行业参考价值极高。 5.百利天恒：双抗ADC技术极客，硬核实力获国际认可 百利天恒深耕前沿双抗ADC技术，核心管线BL-B01D1，是全球首个进入III期临床的EGFR/HER3双抗ADC药物。 该技术路线极具差异化优势，一旦顺利落地，有望刷新全球ADC药物的疗效上限，颠覆现有肿瘤治疗方案。 硬核技术获得国际巨头认可，企业与百时美施贵宝达成84亿美元跨境合作协议，充分印证国产原创技术的全球竞争力。 6.再鼎医药：引进+自研双轮驱动，商业模式持续跑通 市场过往对再鼎医药的争议，集中在“依赖外部引进”的商业模式。 但在医药行业，成熟的品种引进、本土化临床开发、商业化落地，本身就是稀缺核心能力。 企业引进的尼拉帕利、肿瘤电场治疗等多款产品，均在国内实现稳定商业化，服务大量患者。 与此同时，再鼎并未止步License-in模式，持续加码自主研发，自研管线不断丰富。2025年多款核心品种迎来临床与上市关键节点，商业模式从单一引进，升级为引进增收+自研突破的双轮驱动。 7.和黄医药：深耕本土临床需求的老牌创新药企 和黄医药是国内最早布局原研创新药的企业之一，深耕行业二十余年，始终聚焦中国人高发、特色肿瘤的临床需求，研发更贴合国人病理特征的新药。 公司三款自研核心药物呋喹替尼、索凡替尼、赛沃替尼，均实现国内成功上市。 2024年，核心产品呋喹替尼顺利在美国获批上市，实现国产自研药登陆美国主流市场的重大突破，完成从服务国人到走向全球的跨越。 8.亚盛医药：血液瘤细分赛道隐形冠军，打破外资垄断 长期以来，国内血液瘤高端治疗药物，基本被海外药企垄断。 而亚盛医药成功实现国产替代，自研奥雷巴替尼，是国内首款第三代BCR-ABL抑制剂，专门用于难治性慢性髓性白血病，精准填补国内临床空白，从外资巨头手中抢占核心市场。 在研核心管线Bcl-2抑制剂进入关键临床阶段，未来将与现有产品形成组合疗法。血液瘤患者用药周期长、刚需属性强，细分赛道长期商业价值稳定。 9.复宏汉霖：从生物类似药到创新药的稳步逆袭 复宏汉霖起步于生物类似药赛道，凭借高性价比、稳定产能、成熟渠道，将曲妥珠单抗、利妥昔单抗等主流类似药做到行业头部水平，积累了扎实的生产、质控、商业化体系。 依托成熟的产业基础，企业顺利向上突破，布局原创创新药。核心PD-1抑制剂斯鲁利单抗，已获批多项适应症，临床认可度持续提升。 凭借类似药积累的成本优势和渠道优势，公司创新药商业化效率远超同行，2025年创新药营收占比将持续攀升，完成从仿创到原创的转型。 10.艾力斯：深耕肺癌赛道的专精型药企 不同于多数企业全面铺赛道，艾力斯坚持单点深耕、极致专业，长期聚焦非小细胞肺癌这一国内最高发的肿瘤赛道。 核心产品伏美替尼，属于第三代EGFR-TKI抑制剂，直面阿斯利康奥希替尼这一全球重磅竞品。 凭借本土化临床数据优势、差异化药效设计、适配国人病情的核心优势，伏美替尼在激烈竞争中站稳脚跟，持续实现营收利润双增长，证明专精细分赛道，同样能跑出大市值企业。 四、理性降温！创新药四大核心风险，务必看清 行业长期向上趋势明确，但绝对不存在稳赚不赔的赛道，创新药依旧是高风险、长周期、高不确定的行业，四大风险必须正视： 1. 临床研发风险极高 全球新药从二期临床推进至三期临床，平均成功率仅30%。 无数药企投入数亿、数十亿研发资金，最终因临床数据不达标宣告失败。我们看到的头部企业，都是大浪淘沙后的幸存者，大量失败案例无人知晓。 2. 赛道同质化内卷严重 PD-1、HER2、CLDN18.2、TROP2等热门靶点，国内上百家企业扎堆研发。 严重的同质化，必然引发价格战、资源内耗，最终压缩全行业利润。如今ADC、双抗等新兴热门赛道，也已出现扎堆研发的内卷苗头。 3. 全球化地缘风险不可忽视 国产创新药出海交易规模逐年暴涨，但海外监管政策、地缘环境持续变化。 外部针对生物医药领域的限制声音持续增多，一旦出海通道收紧，大量依赖海外授权、海外上市的企业，估值逻辑将直接重构。 4. 医保支付降价压力持续存在 医保常态化谈判，核心宗旨是惠民降价。 多数创新药为了快速放量、抢占市场，不得不大幅降价入场，最终出现销量暴涨、利润微薄的局面。中小药企难以承受长期低价运营压力，行业洗牌仍将持续。 五、十年巨变！中国医药，早已今非昔比 回望十年前，国内医药行业饱受诟病：重仿制、轻创新，高端新药完全依赖进口，原研创新能力几乎空白。 彼时，没人相信中国能做出全球首创新药，更不敢想象国产药企能让国际巨头百亿重金买技术。 但十年迭代，一切彻底改写。 泽布替尼畅销全球，国产双抗、ADC技术领跑世界，一笔笔百亿级出海交易落地，中国生物医药产业，完成了从追随者、模仿者，到创新者、输出者的身份蜕变。 所有亮眼成果的背后，是无数科研人员、创业者十年如一日的坚守，是无数次临床试错、研发失败堆积出来的行业进步。 同时也必须警惕当下的市场浮躁： 动辄“十倍牛股”“万亿巨头”“十年超级风口”的炒作话术层出不穷。 但医药创新没有捷径，一款新药从研发到上市，平均耗时10年、投入超10亿美金。这是慢生意、硬科技，不适合短期投机者。 真正看懂行业的人，赚的是产业成长、技术迭代、国产替代的长线红利，而非短期股价波动的泡沫。 抛开资本市场的涨跌，国产创新药最大的价值，是惠及千万普通患者。 曾经天价的进口救命药，如今有平价国产替代；曾经无药可治的疾病，迎来国产新药突破。产业自强，最终落地于民，这才是医药创新的终极意义。 期待未来行业良性发展：药企深耕研发、资本保持耐心、监管规范护航，让技术进步真正惠及民生。 互动结尾 本轮医药产业升级，是十年一遇的结构性机会。 你更看好哪家国产药企的长期发展？你身边是否有人受益于国产创新药？欢迎评论区交流探讨。 风险提示：本文仅为行业趋势复盘、产业逻辑科普，不构成任何投资建议。生物医药行业研发不确定性强、政策波动大、板块波动剧烈，存在多重潜在风险。所有投资者请独立理性决策，量力而行，必要时咨询专业投资顾问。市场有风险，投资需谨慎。