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最高研发阶段临床3期 |
首次获批国家/地区- |
首次获批日期1800-01-20 |
Simmitinib Versus Investigator's Choice of Chemotherapy for Participants With Advanced or Metastatic Oesophageal Squamous Cell Carcinoma : a Randomised, Open-label, Multicentre, Phase 3 Study
To evaluate the overall survival of simmitinib versus investigator's choice of chemotherapy for Participants with advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma who have disease progression after first-line standard therapy.
An open-label and multicenter Phase ? Clinical Study to Evaluate the Safety and Efficacy of SYS6010 in combination with Enlonstobart and Simmitinib in patients with advanced esophageal cancer
100 项与 FGFRs x VEGFR2 x M-CSF 相关的临床结果
100 项与 FGFRs x VEGFR2 x M-CSF 相关的转化医学
0 项与 FGFRs x VEGFR2 x M-CSF 相关的专利(医药)
和誉马上面临核心管线的三期临床揭盲,股价成败在此一举。
作为一家港股市值并不大的biotech,和誉目前具备非常多的加分项:有和MNC的稳定BD,有即将商业化的潜在best in class管线,后续管线也具备着充足的想象力。
ABSK021临床III期揭盲如果成功,将会使其前景大幅度明朗起来。
01
ABSK021——即将到来的核心催化
ABSK021是一条针对CSF-1R(集落刺激因子1受体)的管线。与从前所述的CD47靶点类药物类似,它在机制上也是主要针对巨噬细胞的。
对于肿瘤微环境(TME)中的巨噬细胞而言,它在极端状况下有两种形态,分别是抑制肿瘤生长的M1形态,和促进肿瘤生长的M2形态。而在大多数情况下,巨噬细胞都是两种情况的中间形态,主要看复杂的靶点通路将巨噬细胞往哪个方向去诱导。因此,对于抗肿瘤疗法而言,自然希望巨噬细胞能够尽可能转化成M1形态,在肿瘤微环境中起到抑制肿瘤的作用。
而CSF-1/CSF-1R,就是起到这样关键作用的靶点,它在巨噬细胞表面大量存在,可以促进肿瘤微环境中的巨噬细胞向M2型分化激活。并且巨噬细胞表面的CSF-1R与CSF-1 结合后,可使其分泌VEGF等多种细胞因子,进一步促进肿瘤的增殖、侵袭转移以及血管生成。因此,可以通过阻断该通路来抑制肿瘤微环境中的巨噬细胞向M2型去转化。
而CSF-1R抑制剂或是相关抗体,起的就是该作用。目前该类药物的主要适应症方向,在腱鞘巨细胞瘤(TGCT)上。
目前市场上唯一一款获批的CSF-1R小分子抑制剂是第一三共的PLX3397。但该药由于分子结构的原因,使其对靶点的特异性不是很好。特异性不佳的处理方式是增大剂量,而增大剂量的后果是毒性的增大。目前PLX3397被FDA打上了黑框警告的标签,first in class的商业化并不是很顺利,这也给后继者们留足了商业空间去拓展。
而ABSK021,目前是best in class的最强竞争者。如图所示,在临床Ib期试验中,ABSK021初显峥嵘,在初步的25周随访中ORR便达到了68%,DCR直接达到了100%。而在一年后的2023年CTOS年会上,ABSK021公布了一年随访的最新数据:ORR直接达到了87.5%。
(图片来源:和誉官网PPT)
可以将该数据与PLX3397进行对比,PLX3397的III期临床来看,在24周的初步评估疗效中,仅有39%的患者达到了ORR(肿瘤体积至少减小30%,可以视为PR+CR),而后续的治疗中,达到ORR的比率为53%。
(图片来源:ENLIVEN study: Pexidartinib for tenosynovial giant cell tumor (TGCT))
目前PLX3397真正的强有力对手是罗氏的RG-7155(Emactuzumab),它是一款针对CSF-1R的大分子抗体。从临床Ib期的数据来看,ORR为71%(45/63),DCR为98%(62/63),与ABSK021旗鼓相当,不过一年后随访数据来看,ORR为70%,疗效持续性上不如PLX3397。此外,作为大分子抗体来说,大部分都是以静脉注射的方式给药,部分依从性好一些的剂型是皮下注射,而小分子可以采取口服方式给药,从患者便利性来说,小分子这方面占据着较大的优势。
ABSK021马上到了开盲盒的阶段。根据和誉九月份发布的临床公告,ABSK021已经在今年三月完成了三期临床的所有患者入组,而试验周期为24周,今年Q4有较大可能发布临床III期顶线数据。如果真的开出了一款best in class,那么和誉公司的价值,可能远不止如今的数字。
(图片来源:和誉官网PPT,ABSK021三期临床试验设计)
除此之外,ABSK021在cGvHD(慢性移植物抗宿主病)适应症上的II期临床预计也离数据揭盲并不遥远。前不久,同靶点单抗Axatilimab刚刚获FDA批准,该靶点抑制剂在cGvHD上的疗效已经能得到证实:根据AGAVE-201这项关键II期临床试验,每两周接受0.3mg/kg剂量(推荐剂量)的axatilimab治疗的患者,在治疗的前六个月内获得了75%的ORR。
该适应症上,ABSK021目前并不算落后,目前需要的则是临床II期数据的验证。
02
ABSK011——肝癌潜在破局者
如果说ABSK021是腱鞘巨细胞瘤适应症的潜在BIC的话,那么ABSK011就是肝癌细分领域的潜在破局者了。
ABSK011靶向FGFR4(成纤维细胞生长因子受体4),与EGFR同为酪氨酸激酶(RTKs)家族的成员,它近年来被引起广泛关注,是因为它的过表达导致的细胞癌变。FGFR4和FGF19是受体和配体的关系,FGF19和FGFR4的过表达都会导致肝癌风险的上升,因此,可以用抑制FGFR4的方式,来对FGF19亦或FGFR4过表达的患者进行治疗。
(图片来源:《FGFR4:一种有望治疗肝癌的靶点》)
而目前的研发管线来看,ABSK011是一条被寄予很高预期的药物。今年9月,ESMO大会上展示了ABSK011的I期临床数据。给药方面,分为每日一次给药(QD)和每日两次给药(BID)。从疗效方面来看,主要关注FGF19过表达肝癌患者的疗效数据。在40例FGF19过表达患者中,采用220mg每日两次给药进行治疗,其中38例可评估疗效,ORR达到了36.8%,DCR达到了78.9%。比较惹人注意的是,接受过ICIs(免疫检查点抑制剂,如PD-1)和mTKIs(多靶点酪氨酸激酶抑制剂,肝癌适应症药物如索拉非尼)治疗的患者应答率达到44.8%。
事实上,高选择性FGFR,例如FGFR4抑制剂也是近些年来才火的方向,更早流行的是pan-FGFR(泛FGFR,不针对某种特定FGFR亚型),但FGFR4在近两年来大部分管线进入了瓶颈期。2024年10月24日去检索clinical trial网站(关键词:FGFR4),目前还在进行的FGFR4的临床试验仅仅有5个,而其中两个试验并不针对肝癌适应症,目前仅BB-102,SY-4798和和誉的ABSK011还处于临床试验正在进行的状态。并且之前两条管线都还在在临床I期(Phase I)阶段,而ABSK011临床II期已经将要完成。
此前被寄予厚望的管线是BluePrint的BLU-554,该药进展较早,算是这个领域的开拓者,但在临床I期公布数据后,迟迟未有新的进展,目前查阅BluePrint官网,也已经无法看到该条管线。
不知不觉间,和誉的ABSK011已经将要成为first in class。而接纳它的市场,是我国发病率第四的癌症(数据来源:J Natl Cancer Cent.2024,4(1))。在肝癌适应症中,FGFR19过表达的比率为30%。未来,将会有三成肝癌的患者迎来它们的救命稻草——这个适应症将不再只有免疫检查点抑制剂疗法苦苦支撑。
根据CSCO(中国临床肿瘤协会)诊疗指南,对于中晚期的肝细胞癌(HCC)而言,一线疗法目前为VEGF(如贝伐珠单抗)联用PD-1(信迪利单抗),而二线疗法为K药,恒瑞的PD-1或者百济的PD-1,此外,还有主要针对VEGFR的多靶点抑制剂瑞戈替尼,以及针对VEGFR2靶点的阿帕替尼。总体来说,肝细胞癌药物还是处于非常匮乏的状态,除了ADC等新一代大分子外,也急需类似于EGFR TKI之于NSCLC的靶向药去横扫这个市场。
现在,这一切都成为了可能。
03
和誉——被低估的小而美
按照从前筛选港股biotech的标准来看,和誉在小市值biotech里质地是非常好的。
BD方面,和誉在去年12月与默克达成了BD的协议,授予了其在大中华区对ABSK021的独家商业化权利,研发与商业化里程碑付款达到6.055亿美元,此外还有超过10%的销售分成。以默克的商业化渠道来说,将比和誉自己搭建商业化团队放量减少相当大的成本,风险也小得多,是一个比较稳健的选择。
毕竟对一个还没有商业化产品上市的biotech而言,最重要的是通过第一个商业化单品“回血”,为之后更大规模的自研铺路。
而更为重要的是,默克除了拿到其大中华区的商业化权利外,还拿到了未来全球其它地球商业化权利的选择权,这也是和誉的三期临床试验做的是MRCT(国际多中心临床的原因)。默克大概率会根据之后三期临床的结果,来决定是否行使该期权,将该药物推向发达国家的市场,毕竟在药物定价方面,中国和欧美是有相当大差距的。这也是这次三期临床极为关键的原因所在,如果入组人种足够复合具有多样性,那么之后直接申报FDA等并不是不可能。
推向全球,在此一举。
当然,BD交易方也并不止默克。2023年3月,和誉与艾力斯就当时的一条临床前小分子管线——ABK3376达成BD,合同总金额达到了1.88亿美元,该分子由和誉发现,未来和誉和艾力斯将共同推进研发。该管线则是耳熟能详的EGFR-TKI抑制剂,它的潜力在于能够针对三代TKI耐药——即C797S突变的患者,这实际上已经有了四代TKI的雏形。
ABK3376已经于今年9月进入临床阶段。
(图片来源:公司官网)
估值方面,和誉目前的市净率仅为1.15,市值为26.84亿港元(10月24日),距离其过往的巅峰市值接近90亿港元还有很大一段距离,这当然与和誉还没有商业化单品有关,但目前而言以和誉稳定的BD结果来看,这个市值显然是被低估的。
结语:和誉目前主要的市值弹性在于ABSK021这波临床三期的催化,毕竟大概率是第一个商业化的单品,也有着best in class的潜力。但和誉公司的长期竞争力却不止于此,以目前公司的自研能力以及各大龙头与其BD的进展来看,未来成为国内小分子biotech的头部企业,并不是不可能。
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