RXRs

引言 机体组织内存在干细胞以实现组织稳态和损伤修复。在成年人中，组织内每天因磨损而损失的500-700亿个细胞通过谱系限制的驻留性干细胞得到补充【1】。正常情况下，驻留性干细胞定居在组织独特的生态位中，通过复杂的微环境维持自我更新和向特定细胞的定向分化。研究发现，组织结构损伤会破坏这种干细胞的局部微环境，导致稳态失衡。在这个过程中，干细胞会发生一种名为谱系可塑性（lineage plasticity）的改变，并向组织损伤部位迁移，增殖分化为其他谱系细胞【2】。谱系可塑性是一种典型的损伤诱导应激反应，赋予干细胞命运选择的灵活性，其特征是同时表达新谱系和旧谱系细胞的经典转录因子【2】。损伤组织修复完毕后，干细胞会退出可塑性状态，重新定居于生态位中重塑稳态。这种退出过程一旦发生紊乱会导致慢性损伤状态或癌变（Science | 前列腺癌谱系可塑性依赖于JAK/STAT炎症信号通路）。然而，谱系可塑性状态如何退出目前仍然不清楚。 干细胞谱系可塑性研究多在皮肤损伤、移植和肿瘤等领域。作为一个较为理想模型，皮肤内存在两种成体干细胞，位于毛囊突起的毛囊干细胞（hair follicle stem cells，HFSCs）和表皮基底层的表皮干细胞（epidermal stem cells，EpSCs）【3, 4】。在不同损伤深度下，不同程度的HFSCs和EpSCs会迁移出生态位，进入谱系可塑性状态，修复损伤组织。皮肤干细胞谱系可塑性的典型特征是同时表达HFSCs的转录因子Sox9和EpSCs的转录因子Klf5【3】。有意思的是，离体分离的HFSCs在富血清和营养因子培养下，会模拟类似的谱系可塑性状态，表现为Sox9和Klf5的共表达，以及广泛的谱系可塑性相关染色质重塑【5】。这种现象背后的影响因素和机制仍不清楚。 近来，美国洛克菲勒大学霍华德休斯医学研究所的Elaine Fuchs研究团队在Science杂志在线发表题为Vitamin A resolves lineage plasticity to orchestrate stem cell lineage choices的研究文章。该研究以小鼠皮肤损伤为模型，发现未退出谱系可塑性的皮肤干细胞不能有效促进毛发再生和皮肤修复，并首次鉴定维生素A作为毛囊干细胞生态位的关键活性物质调节毛囊干细胞的谱系选择。 团队首先构建Klf5-EGFP-NLS的HFSCs细胞，该细胞在富血清条件下表达Klf5，血清撤掉后Klf5表达降低。通过此细胞体外模型，作者筛选3种小分子可以显著降低Klf5水平，包括ERK抑制剂（ERKi）、蛋白酶C抑制剂（PKCi）和全反式维甲酸（atRA）。鉴于ERKi在正常毛发周期中的作用，作者关注PKCi和atRA。虽然atRA在降低Klf5水平上不如PKCi，但其能显著促进Sox9表达，两者同时处理更能促进谱系可塑性状态退出并支持HFSCs身份。scRNA-seq在单细胞转录组上进一步支持上述发现。总之，这些数据表明atRA和PKCi在脱离谱系可塑性状态而维持HFSCs身份的作用。 随后，作者在HFSCs中转染视黄酸反应原件（retinoic acid response element，RARE）-RFP腺病毒，可以在视黄酸（retinoic acid，RA）存在下与视黄酸受体（retinoic acid receptor，RAR）-维甲酸X受体（retinoid X receptor，RXR）结合促进RFP表达而监测视黄酸代谢活性。atRA、视黄醇或维生素A都可以激活上述细胞的RFP表达，表明HFSCs可以代谢视黄醇为 atRA以及具有atRA受体。在体内RARE-RFP腺病毒转染后同样监测到皮肤损伤时RFP活性降低而谱系可塑性状态诱导；损伤2周后RFP活性恢复而SOX9+KLF5+细胞数量降低，表明atRA与谱系可塑性在损伤修复中的负相关。使用Sox9CreER;Rxra-fl/fl小鼠在HFSCs中敲除RXRa时，小鼠皮肤在没有损伤时HFSCs也表现出谱系可塑性表型，充分说明atRA信号抑制谱系可塑性以及维持HFSCs身份。随后，团队分离WT和RXR敲除小鼠的HFSCs并给予谱系可塑性诱导（FBS）和谱系可塑性消除（atRA+PKCi）后行ATAC-seq分析，结果的确说明atRA在染色质水平上消除谱系可塑性状态并促进HFSCs身份。 尽管atRA对于谱系可塑性状态的退出是至关重要的，但其并足以完全复制HFSCs体内特征。团队进一步研究atRA如何与已知的调控HFSCs的信号通路发挥功能。BMPs由HFSCs生态位的内突出层产生并维持HFSCs静息状态。虽然atRA允许HFSCs增殖，但低剂量atRA（10 nM）+BMPs却引发细胞周期退出并表现出静息特征，表明atRA建立必要的染色质基础并与BMPs协同促进静息并维持干性。相反，在新的生发周期中，HFSCs在BMP抑制剂和WNT激活调控下从静息态转变为激活态。激活的HFSCs产生SOX9+TCF3/4+和LEF1+TCF1+两种干细胞群体。有意思的是，R-spondins（WNT激动剂）与atRA结合也能促进HFSCs由静息向激活转换，但所需atRA最优浓度要比维持静息的atRA最优浓度高10倍，提示atRA的相对浓度决定HFSCs维持静息（低水平）或激活（高水平）状态。随后，作者使用atRA介导的表皮抑制和谱系可塑性退出特性建立培养平台研究不同信号对HFSC的分化影响。结果显示HFSCs的谱系可塑性退出状态是接受毛囊微环境多种信号协调发育分化的先决条件。 最后，作者使用Sox9CreER;Rxra-fl/fl小鼠以及皮肤Cyp26b1（atRA降解酶）转染实验均证实在皮肤损伤时，atRA代谢缺陷的HFSCs更容易进入损伤皮肤上皮；然而，此时毛发的生长却受限，表明皮肤损伤后恢复atRA活性对于谱系可塑性退出以及毛发生长是必要的。与此同时，为了进一步贴近临床，作者也在维生素A饮食缺陷的小鼠中发现皮肤损伤时更多HFSCs进入谱系可塑性，但此过程可以被皮肤atRA涂抹补充抑制。尽管皮肤损伤时atRA代谢缺陷促进HFSCs向上皮募集并向表皮转化参与修复，但矛盾的是，实际皮肤屏障的恢复却仍旧延迟，表明皮肤可塑性退出同时也是皮肤修复的基础。 综上所述，这项研究不仅指出干细胞谱系可塑性的退出是组织稳态维持的重要因素，也证实维生素A代谢作为干细胞谱系选择的关键作用，对毛发生长、损伤修复和肿瘤等有治疗意义。 模式图（Credit: Science） 参考文献 1. Yejing, Ge., Elaine, Fuchs.(2018). Stretching the limits: from homeostasis to stem cell plasticity in wound healing and cancer. Nat Rev Genet, 19(5), 0. doi:10.1038/nrg.2018.9 2. Yejing, Ge., Nicholas C, Gomez., Rene C, Adam., Maria, Nikolova., Hanseul, Yang., Akanksha, Verma., Catherine Pei-Ju, Lu., Lisa, Polak., Shaopeng, Yuan., Olivier, Elemento., Elaine, Fuchs.(2017). Stem Cell Lineage Infidelity Drives Wound Repair and Cancer. Cell, 169(4), 0. doi:10.1016/j.cell.2017.03.042 3. Cedric, Blanpain., William E, Lowry., Andrea, Geoghegan., Lisa, Polak., Elaine, Fuchs.(2004). Self-renewal, multipotency, and the existence of two cell populations within an epithelial stem cell niche. Cell, 118(5), 0. doi:10.1016/j.cell.2004.08.012 4. Kevin Andrew Uy, Gonzales., Lisa, Polak., Irina, Matos., Matthew T, Tierney., Anita, Gola., Ellen, Wong., Nicole R, Infarinato., Maria, Nikolova., Shijing, Luo., Siqi, Liu., Jesse S S, Novak., Kenneth, Lay., Hilda Amalia, Pasolli., Elaine, Fuchs.(2021). Stem cells expand potency and alter tissue fitness by accumulating diverse epigenetic memories. Science, 374(6571), 0. doi:10.1126/science.abh2444 5. V R, Iyer., M B, Eisen., D T, Ross., G, Schuler., T, Moore., J C, Lee., J M, Trent., L M, Staudt., J Jr, Hudson., M S, Boguski., D, Lashkari., D, Shalon., D, Botstein., P O, Brown.(1999). The transcriptional program in the response of human fibroblasts to serum. Science, 283(5398), 0. doi:10.1126/science.283.5398.83 https://doi.org/10.1126/science.adi7342 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

Syros still plans to continue the development of tamibarotene in higher-risk myelodysplastic syndromes (HR-MDS) indication, with pivotal complete response data from a Phase III trial expected in Q4 this year. Image Credit: eamesBot / Shutterstock. Syros Pharmaceuticals has discontinued enrolment in the Phase II SELECT-AML-1 trial evaluating its cancer therapy, tamibarotene, after a futility analysis found that the study had a “low” likelihood of success. Following the news, the US-based company’s stock took a nosedive and was down by more than 62% in premarket trading on 13 August, compared to the market close on the previous day. This is a sharp contrast to December when its stock assumed an upward trajectory after Syros shared initial positive data from the Phase II SELECT-AML-1 trial. At its peak, the company’s stock was worth over $7.79 and is currently worth $1.83 in premarket today. Syros’s current market cap is $134.3m. The futility analysis was conducted on the data from the first 40 randomised patients enrolled in the Phase II trial (NCT04905407). The study evaluated the triplet therapy of tamibarotene in combination with AbbVie ’s Venclyxto (venetoclax) and azacitidine versus the double treatment of Venclyxto and azacitidine. The data showed that the complete response (CR)/complete response with incomplete haematologic recovery (CRi) rates observed across both arms were similar, 65% and 70% in the triplet and doublet arms, respectively. The analysis then concluded that the final analysis of 80 randomised patients had a “low probability of success”. See Also: Bavarian Nordic wins positive CHMP opinion to amend Imvanex approval EAN 2024: anti-CGRPs more effective than onabotulinumtoxinA in chronic migraine prevention in real world Tamibarotene is a specific agonist for retinoic acid receptor alpha/beta with possible binding to retinoid X receptors (RXR). The RXR receptors regulate the transcription of signalling pathways that impact numerous hallmarks of cancer by controlling both inflammation and immune responses that modulate the tumour microenvironment. Syros was adamant that the company was not ditching the cancer therapy completely. The company stated that it will continue to evaluate tamibarotene in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes (HR-MDS). The Phase III SELECT-MDS-1 trial (NCT04797780) is evaluating tamibarotene in combination with azacitidine. The study passed a prespecified futility analysis in Q1, with pivotal complete response data expected in Q4 this year.

Io Therapeutics今天公布其在研RXR核受体激动剂IRX4204的研究结果。分析显示，IRX4204能够恢复细胞抗自身免疫作用，促进髓鞘保护和修复，具穿越血脑屏障的能力，以及在人类中良好的安全性结果，支持其用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的潜力。目前Io Therapeutics正在计划开展该药物用于ALS的相关2期试验。 ALS是一种逐渐衰弱并最终致命的神经退行性疾病，其病因和发病机制尚不完全清楚。过去研究发现，中枢神经系统（CNS）自身免疫失衡是是造成ALS患者的病理表征的原因之一，ALS患者体内的免疫抑制性Treg细胞过少，而促自身免疫性Th17细胞过多。此外，在部分ALS患者体内也观察到小胶质细胞介导的神经炎症和脱髓鞘（包围神经元的髓鞘丧失）现象。 Io Therapeutics所进行的临床前研究结果显示，在多种神经自身免疫动物模型中，IRX4204可促进人类Treg细胞生长并抑制人类Th17细胞生长，恢复其平衡，同时抑制神经退化，具有用于治疗ALS的潜力。 在将自身免疫性Th17细胞转移至未患病小鼠的模型中，IRX4204在抑制神经自身免疫转移方面表现出100%的效果。在该模型中，受体小鼠的自身免疫神经炎症完全依赖于转移的自身免疫性Th17细胞的致病作用。实验结果显示，IRX4204抑制Th17细胞产生促炎细胞因子IL-17，并抑制CNS小胶质细胞产生的另一个重要促炎细胞因子IL-6。IRX4204还可促进少突胶质前体细胞成熟，并促进其生长为产生髓鞘的少突胶质细胞，从而修复受损的髓鞘。IRX4204在脱髓鞘小鼠模型中具有神经与髓鞘保护和髓鞘修复的作用。 功能和组织病理学分析显示，IRX4204在多发性硬化症、帕金森病（PD）和阿尔茨海默病的动物模型中对多巴胺能和皮质神经元具有保护作用。目前IRX4204已经在1期和2期临床试验中对85名各种癌症患者和15名PD患者进行了长达20个月的持续治疗，并显示出口服给药的安全性和耐受性。在PD患者中，IRX4204显示能够穿越血脑屏障，并在开放标签评估中改善了患者的运动功能。 基于IRX4204在Treg和Th17细胞上的平衡恢复抗自身免疫作用，促进少突胶质细胞成熟、髓鞘保护和修复作用，以及在人类中良好的安全性结果，Io Therapeutics决定开展IRX4204在ALS患者中的2期临床试验。 参考资料： [1] Io Therapeutics, Inc., presented today results from studies of IRX4204, the company’s phase II clinical development stage, highly selective RXR nuclear receptor agonist compound, supporting its potential use for treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Retrieved July 16, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/07/16/2913870/0/en/Io-Therapeutics-Inc-presented-today-results-from-studies-of-IRX4204-the-company-s-phase-II-clinical-development-stage-highly-selective-RXR-nuclear-receptor-agonist-compound-support.html 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。