ERK1 x ERK2 x Akt-1

MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路是细胞内一种重要的信号传导途径，广泛参与调控细胞生长、分化、死亡、应激反应等多种生物学过程。MAPK通路对于细胞应对外界环境变化具有核心作用，涉及到多种疾病的发生发展，包括癌症、炎症性疾病等。 一、MAPK通路的组成 MAPK通路主要由三类蛋白激酶组成，它们按照特定的顺序激活： 1.MAPKKK（MAPK激酶激酶）：最上游的激酶，响应信号分子的刺激。 2.MAPKK（MAPK激酶）：由MAPKKK激活，进一步放大信号。 3.MAPK：最终的执行者，被MAPKK激活后，转移到细胞核内，通过磷酸化特定的基因调控蛋白，影响基因表达。 图：MAPK通路的基本组成（来自Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer.） 二、MAPK通路的主要分支 MAPK通路可以分为几个主要分支，每个分支由不同的MAPK蛋白构成，主要包括：ERK通路，JNK通路和p38 MAPK通路。 1. ERK通路（Extracellular signal-Regulated Kinases） ERK通路，也称为经典的MAPK通路，主要响应生长因子和一些其他刺激。它通常与细胞增殖和分化过程相关联。 主要组成： ●上游激酶：包括Ras小GTPase，它激活RAF激酶（如BRAF）。 ●中间级激酶：RAF激活MEK1和MEK2（MAPK/ERK激酶）。 ●下游激酶：MEK激酶进一步激活ERK1和ERK2。 生物学功能： ●细胞增殖：ERK通路的激活促进细胞周期蛋白的表达，推动细胞周期进程。 ●细胞分化：在某些细胞类型中，ERK激活是细胞分化必需的。 ●生存信号：ERK可以激活抗凋亡蛋白，如Bcl-2，帮助细胞逃避程序性细胞死亡。 MAPK/Erk 信号级联放大通过生长和分化中涉及的各种不同受体进行激活，包括受体酪氨酸激酶 (RTKs)、整合素以及离子通道。由不同的刺激物激活的级联反应的特定组分差异较大，但通路的结构通常包含一组对接蛋白（Shc、GRB2、Crk 等），它们将受体连接到一个鸟苷酸交换因子上（SOS、C3G 等），信号则转导至小分子 GTP 结合蛋白 (Ras，Rap1)，后者再激活级联中的核心单位，包括一个 MAPKKK (Raf)、一个 MAPKK (MEK1/2) 和 MAPK (Erk)。激活的 Erk 二聚物可在胞质中调控靶蛋白，也可转运入胞核，在核内磷酸化多种调控基因表达的转录因子。 图：生长和分化中的 MAPK/Erk（来自Cell signaling） 2. JNK通路（c-Jun N-terminal Kinases） JNK通路，也称为应激激活蛋白激酶通路，主要响应应激信号，如紫外线照射、热休克和炎症因子。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK4和MKK7。 ●下游激酶：它们激活JNK1、JNK2和JNK3。 生物学功能： ●细胞应激反应：JNK通路在细胞对环境应激做出反应中发挥关键作用。 ●调节细胞死亡：JNK的活化通常与细胞凋亡相关，尤其是在病理条件下。 ●炎症反应：JNK能够调节多种炎症细胞因子的表达。 应激活化蛋白激酶 (SAPK)/Jun 氨基末端激酶 (JNK) 是 MAPK 家族的成员，可由各种不同环境应激、炎症细胞因子、生长因子以及 GPCR 激动剂激活。应激反应信号经 Rho 家族（Rac、Rho、cdc42）的小分子 GTP 酶传递到这个级联。和其他 MAPK 一样，膜近端激酶是一个 MAPKKK（通常为 MEKK1–4），或是混合性谱系激酶（MLK）中一员，能磷酸化并激活 MKK4 (SEK) 或 MKK7（即 SAPK/JNK 激酶）。此外， MKK4/7 能由生发中心激酶 (GCK) 家族成员以独立于 GTP 酶的方式激活。SAPK/JNK 转运入胞核后可调节多种转录因子的活性。 图：SAPK/JNK信号级联放大（来自Cell signaling） 3. p38 MAPK通路 p38 MAPK通路同样响应应激信号，包括细胞因子和环境应激，常与细胞生存和炎症反应相关。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK3、MKK4和MKK6。 ●下游激酶：p38 MAPK有四个不同的同源体：p38α、p38β、p38γ和p38δ。 生物学功能： ●炎症反应：p38 MAPK是许多炎症介质表达的调节者，对免疫细胞的活化起重要作用。 ●细胞周期调控：p38在某些情况下可以抑制细胞周期的进程，从而影响细胞增殖。 ●细胞分化：特别是在骨骼肌细胞和神经细胞的分化中，p38 MAPK的激活对某些分化途径至关重要。 p38 MAPK（α、β、γ 和 δ）是 MAPK 家族的成员，各种环境应激和炎症细胞因子均可将其激活。对于其他 MAPK 级联，膜近端组分是一个 MAPKKK，其为典型的 MEKK 或混合性谱系激酶 (MLK)。MAPKKK 磷酸化并激活 MKK3/6，后者即是 p38 MAPK 激酶。MKK3/6 也可在凋亡因素的刺激下直接由 ASK1 激活。p38 MAPK 参与调节 HSP27、MAPKAPK-2 (MK2)、MAPKAPK-3 (MK3) 和其他几种转录因子，包括 ATF-2、Stat1、Max/Myc 复合体、MEF-2 和 Elk-1，而 CREB 通过激活 MSK1 间接调控。 图：p38 MAPK信号转导相互作用通路（来自Cell signaling） 三、MAPK通路的激活机制 MAPK通路通常是通过细胞表面的受体如受体酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶联受体（GPCRs）接收信号，触发一系列下游事件： 1.受体激活：受到外界信号分子（如生长因子）的结合后，受体自身活化或聚合，激活与其相连的适配蛋白。 2.Ras蛋白的激活：在ERK通路中，适配蛋白进一步激活小G蛋白Ras。 3.MAPKKK的激活：Ras激活RAF家族蛋白（MAPKKK的一种），后者激活MEK（MAPKK）。 4.MAPK的激活：MEK进一步激活ERK，ERK磷酸化核内的靶蛋白，如转录因子，从而改变基因表达。 四、MAPK通路的生理与病理意义 MAPK通路在维持正常细胞功能和发展中起着关键作用，但当这些通路异常激活或抑制时，可能导致多种疾病的发生： ●癌症 MAPK通路的持续激活常见于多种肿瘤，促进肿瘤细胞的增殖和存活。 MAPK信号通路与细胞增殖和分化密切相关。在许多恶性肿瘤中发现MAPK信号的持续激活。细胞增殖在很大程度上有助于肿瘤发生。肿瘤转移和侵袭是致命原因。在哺乳动物MAPK通路中，ERK通路是研究最充分的，在大约三分之一的人类癌症中失调。 ERK1/2通路在肿瘤细胞的增殖、分化、转移和侵袭中起重要作用。 温等人发现乙型肝炎病毒x蛋白通过p38/MAPK通路使p53基因失活，从而诱导原发性肝癌（PLC）。Kim MS等人证明，p38 MAPK是Ras诱导的乳腺癌细胞侵袭和转移的关键信号分子。许多研究表明，p38 MAPK通路在细胞外刺激产生的MMP（基质金属蛋白酶）中发挥重要的调节功能。MMP是一种与肿瘤侵袭和迁移密切相关的蛋白水解酶。此外，p38 MAPK通路促进维持肿瘤细胞生长所必需的肿瘤血管生成。 癌症经常暴露于各种压力条件下，例如缺氧和炎症。许多MAPK通路都参与应激信号传导。因此，一些激酶在癌症中被应激激活，以响应炎症、DNA 损伤和细胞凋亡。缺氧状态在实体瘤中广泛存在。缺氧信号刺激MKP-1的激活。MKP-1 进一步激活 SAPK/JNK，从而激活 c-Jun。活性 c-Jun 促进多个下游基因转录，这对癌细胞的增殖和存活很重要。 MAPK信号转导的畸变会影响大多数致癌过程，对癌症的发展和进展至关重要。大多数癌症相关病变，如受体酪氨酸激酶的过表达、受体酪氨酸激酶的激活突变、激活配体的持续自分泌或旁分泌产生、Ras 突变和 B-Raf 突变导致 ERK 信号转导的组成型激活。据报道，c-Jun 的 JNK 活性和磷酸化在 Ras 诱导的肿瘤发生中起关键作用。 ●炎症性疾病 在炎症性疾病中，MAPK通路通过影响细胞因子、生长因子和应激反应等因素的表达和活性，起到了至关重要的调控作用。 MAPK通路参与调控包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（如IL-1, IL-6）等多种炎症性细胞因子的产生。这些细胞因子是炎症反应中的关键介质，能够激活更多的免疫细胞和促进炎症反应的发展。MAPK通路通过调节各种趋化因子和黏附分子的表达，影响免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）的活化、迁移和入侵到炎症部位。在炎症和其他应激条件下，JNK和p38 MAPK的激活促进细胞应对损伤和恢复平衡。 由于MAPK通路在炎症反应中的核心角色，研究者开发了多种针对该路径的抑制剂，以治疗如类风湿性关节炎、银屑病等炎症性疾病。例如，p38 MAPK抑制剂已被证明可以减轻炎症反应，通过减少炎症性细胞因子的产生。 ●神经退行性疾病 在神经退行性疾病的研究中，MAPK通路显示出其在神经保护和神经损伤中的双重作用，这些疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。 AD中，异常的tau蛋白磷酸化与MAPK通路的过度活化有关。特别是JNK和p38 MAPK在tau磷酸化和神经纤维缠结的形成中起着重要作用。PD中，JNK和p38 MAPK的活化与多巴胺神经元的死亡相关。MAPK通路参与了氧化应激和炎症反应的调控，这些都是PD的关键病理过程。在HD中，JNK的激活与疾病相关的神经毒性密切相关。JNK抑制剂显示出在预防神经退行方面的潜力。 五、MAPK通路的治疗应用 由于MAPK通路在多种疾病中的核心作用，该通路的组分成为了药物开发的重要靶点。目前已有多种针对MAPK通路的抑制剂被开发用于治疗特定类型的癌症（如BRAF抑制剂在黑色素瘤中的应用）和其他疾病。此外，针对JNK和p38 MAPK的抑制剂也在被研究中，以期治疗炎症和神经退行性疾病。 六、总结 MAPK通路是一条复杂的信号传导途径，涉及到多种生理和病理过程。对其深入研究不仅有助于我们理解细胞如何响应外界信号并调控各种细胞功能，还可以为疾病的预防和治疗提供新的策略。随着研究的深入，未来可能会发现更多的关于这一信号通路的调控机制和治疗潜力。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

12月21-22日，上海大咖带队，新秀集结！以创新利刃，破内卷之局1前言上一章我们了解了细胞表面的受体广泛地接收信号并把信号转导到细胞质内，这一章我们将要探讨这些大部分由生长因子受体发出的信号是如何被加工并整合入细胞质中的。这些信号在加工后大多被传递到细胞核中，在那里它们为细胞增殖提供重要的调控信号。癌症是一种细胞增殖失控的疾病，我们常常可能会认为癌细胞创建了全新的调控自身生长和分化的方式。然而，事实上，癌细胞和正常细胞利用几乎完全相同的调控网络，癌细胞仅仅对细胞内现有的调控机制稍加改变。它们只稍微调整了一下已有的调控系统，而不是破坏其全部机制或重新组装一个新系统。从某种意义上来说，癌症确实是一种增殖异常的疾病。但当我们更加深入地了解癌细胞时，我们将会在另一个层面上了解到：癌症实际上是一种信号加工异常的疾病。2Ras蛋白的中心位置细胞对于对于生长因子的不同反应给那些对胞内信号转导感兴趣的人带来了挑战，因为此前对胞内交互信号通路的组织及功能几乎一无所知。经过了大约10年，这些通路慢慢地像一个游戏拼图那样被拼凑起来，故事的主人公就是Ras蛋白。一个完全未预料到的领域进展揭示了Ras的作用机制。果蝇眼部发育的遗传学研究显示，一系列基因产物对果蝇复眼的光感原件的正常发育起关键作用，其中一个重要的基因被称为Sevenless。研究者发现Sevenless基因编码的蛋白质含有酪氨酸激酶受体普遍存在的结构。Sevenless的一个下游蛋白是由一个名为Son of sevenless简称sos的基因编码的，密切观察酵母的生化过程，发现Sos蛋白与参与激活核苷酸交换的G蛋白如Ras有关。这些酵母蛋白，通常被称为鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），可通过诱导G蛋白释放GDP，以便为GTP的结合提供位点。                           这样便可将这些G蛋白从无活性状态诱导为活化的、可释放信号的构象。而这个精细的反应是Sos作用于Ras之后的结果。因此，Sos就是长期以来寻找的可将Ras转化为活性状态的上游刺激因子，是调控Ras的关键组分。之后陆续发现了信号级联中的其他中间分子。其中的两个（Shc和Grb2）是通过对磷酸化受体或衍生肽有相互作用的蛋白质，进行遗传和生化筛选而发现的。这些蛋白质的功能是作为接头蛋白，在生长因子受体和Sos之间起桥联作用。这样，经过遗传和生化数据的糅合，提示人们有这样一条线性信号级联：酪氨酸激酶受体-Shc-Grb-Sos-Ras。3SH2和SH3结构域酪氨酸的磷酸化非常重要，但它是如何激活下游复杂的信号通路的呢？人们提出了2个模型，一个认为酪氨酸磷酸化可以改变蛋白质的构象，使之处于活化状态；而另一种认为酪氨酸磷酸化影响的是下游信号分子的定位，而不是它们的活性。一旦它们重新定位于胞质内的新位点，这些下游分子就可向胞内的其他靶点释放信号。结果显示，第二种模型，包含蛋白质的重新定位被证明是更加重要的。研究人员发现了3种不同的氨基酸序列结构域，每一种都既存在于Src蛋白中，又存在于其他的无关蛋白质中。这些序列被称为Src的同源结构域1、2、3（SH1、SH2、SH3），对于解开受体信号通路这个谜题起了关键的作用。Src蛋白的SH1结构域代表了它的催化结构域，SH2结构域作为内部的“受体”发挥作用。SH2受体的配体是一个短肽序列，它包含磷酸化的酪氨酸及其C端一个3-6个残基的特异多肽序列。迄今为止，已发现存在许多不同的SH2结构域，预计人类基因组可编码至少120种不同的SH2结构域。SH2结构域的相关发现最终回答了酪氨酸激酶受体是如何发出信号的。配体诱导的受体转磷酸作用的结果是受体分子胞内区产生特征性的磷酸酪氨酸残基谱。这些磷酸酪氨酸残基对各种含SH2的胞内蛋白质具有亲和力，于是，在被配体结合激活后不久，一个生长因子受体就被一系列伴侣蛋白——通过SH2结构域结合到其磷酸化酪氨酸残基上所修饰。由于酪氨酸激酶受体胞内的结构域位于质膜内表面，由受体募集而来的含SH2的蛋白也就贴近质膜。这种靠近使得各种含SH2蛋白可直接与质膜相关蛋白或磷脂相互作用，故而产生一系列生化信号，并通过各种信号级联传递下去。SH3结构域是Scr蛋白中的第三个序列模板，它能特异地结合伴侣蛋白中的富含脯氨酸序列结构域，这些富含脯氨酸的序列就作为SH3结构域配体来发挥作用。                           SH2和SH3结构域解释了生长因子受体如何激活Ras并获得信号传递的特异性。Grb2包含两个SH3结构域和一个SH2结构域，它的SH3结构域对Sos中两个不同的富含脯氨酸的序列具有亲和力，而它的SH2结构域则可与众多生长因子激活受体的C端的磷酸化酪氨酸结合。一旦Sos蛋白通过Grb2（或者Grb2和Shc）与受体连接，它与Ras蛋白的距离就会被拉近，而大部分Ras蛋白都被永久性地锚定于质膜内侧。Sos与Ras分子的直接相互作用诱导后者释放GDP并结合GTP。这种鸟嘌呤核苷酸的转换使Ras蛋白通路的信号激活。因此，这条生化通路可显示如下：受体-Grb2-Sos-Ras或者受体-Shc-Grb2-Sos-Ras。4Ras调控的信号通路激酶级联第一个被发现的Ras效应分子是Raf激酶，Raf磷酸化底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基。Raf活化后通过磷酸化激活第二个激酶MEK。MEK实际上是一种“双特异性激酶”，既可以磷酸化丝氨酸/苏氨酸残基，又可以磷酸化酪氨酸残基。MEK利用这两种功能来磷酸化另外两种激酶，胞外信号调控激酶1和2（Erk1和Erk2）。一旦被活化，每一种Erk都可以磷酸化底物，然后调节包括转录在内的各种胞内进程。这种激酶信号级联通常称为MAPK通路。实际上，在哺乳动物细胞中存在一系列这样的信号级联。Raf起始的信号级联下游的Erk1和Erk2可以称为MAPK；磷酸化MAPK的激酶通常称为MAPKK，MEK行使这个MAPKK的功能；磷酸化MAPKK的激酶则通常称为MAPKKK，Raf可以认为是一种MAPKKK。Ras-Raf-MEK-Erk通路只是GTP结合的Ras蛋白活化的下游信号级联之一。这条激酶级联在细胞转化中非常重要，因为在许多种细胞中转导入突变的致癌Raf蛋白激酶时，能够诱导出Ras癌蛋白引起的大部分转化表型。因此，在这些细胞中，Raf通路是Ras癌蛋白转化能力的重要执行者。PI3K和Akt/PKB激酶Ras蛋白的另一个重要的下游效应分子是调控肌醇脂类和Akt/PKB激酶，产生的效应就是抑制细胞凋亡，这种抗凋亡的活性对于癌细胞及其关键。目前已知磷脂的肌醇部分能被几种不同的激酶修饰，在已发现的几种磷脂酰肌醇3（PI3）激酶中，最重要的可能是磷酸化PI（4', 5'）P2（又称PIP2）的PI3K。PIP2经PI3K修饰后变成了PIP3。PIP3的肌醇头部在3,4,5位都带有一个磷酸，似乎是磷酸化肌醇最重要的组成基团。许多与PIP3作用的胞浆蛋白都有一个pleckstrin同源（PH）结构域，这个结构域对三磷酸化的肌醇头部有很强的亲和力。Akt又称为蛋白激酶B（PKB），是一种含有PH结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶。PI3K催化PIP3生成一个细胞内含PH结构域蛋白的锚定位点，Akt/PKB激酶一旦通过其PH结构域锚定在细胞膜内表面，Akt/PKB就被其他两种激酶（PDK1、PDK2）磷酸化而激活。                           磷酸化激活后，Akt/PKB对一系列的底物进行磷酸化，从而对细胞产生各种各样的效应。通过Ras同源物Ral进行的调控Ras下游三大效应通路中的第三条通路涉及一对Ras样蛋白：RalA和RalB，这两种蛋白质与Ras具有58%的序列同源性。同Ras一样，Ral蛋白的功能激活依赖于GTP取代GDP与之相结合。Ras和Ral之间的信号转导由Ral鸟嘌呤核苷酸交换因子（Ral-GEF）介导，Ral-GEF能促进Ral蛋白释放GDP并结合GTP，这与Sos对Ras蛋白的作用类似。除了它的GEF结构域，每个Ral-GEF还有一个能结合活性状态下Ras的口袋形结构域。Ral-GEF与Ras的结合，使Ral-GEF定位在细胞膜的内表面，而且能引起Ral-GEF构象改变，激活其内在的GEF的活性。RalA和RalB蛋白被激活后，进一步调节信号通路的下游靶基因。5Jak-STAT信号通路造血系统刺激因子受体与大多数生长因子受体略有不同，它们没有共价结合的酪氨酸激酶结构域，而是与Jak（Janus激酶）一类的酪氨酸激酶形成非共价复合物。由配体结合介导受体发生二聚化后，每个受体分子结合的Jak酶将二聚体中另一个受体分子的细胞质尾部酪氨酸磷酸化，形成的磷酸化酪氨酸吸引并结合含有SH2结构域的转录因子STAT（信号转导和转录激活蛋白）。这些STAT进一步被Jak磷酸化后形成同时含有SH2结构域和磷酸化酪氨酸的单个STAT分子。重要的是，STAT的SH2结构域能够特异性地结合STAT上形成的磷酸化酪氨酸残基，因此形成STAT-STAT二聚体，其中每个STAT都通过其SH2结构域与二聚体中另一STAT的磷酸化酪氨酸相结合。形成的STAT二聚体迁移入核，作为转录因子发挥功能。                           STAT可以激活对细胞增殖和细胞存活及其重要的靶基因，包括如myc、cyclinD2和D3，以及编码强抗凋亡蛋白Bcl-XL的基因等。有关STAT促进癌症发生发展最生动的例子来自STAT3，在STAT3中插入一对半胱氨酸残基，突变后的STAT3能够自发二聚化并形成共价二硫键从而稳定地交联。这样形成的STAT3突变二聚体作为核内转录因子的作用使组成性激活的，因此具有致癌蛋白功能。6其它信号通路整合素信号转导整合素由α+β二聚体组成。除了把细胞骨架与细胞外基质连在一起，整合素二聚体的胞外功能区与细胞外基质的结合引发一系列细胞内信号转导蛋白的结合（如黏着斑激酶FAK），结合到β亚基的胞内结构域。由此导致反式磷酸化作用及结合的含SH2结构域信号分子释放出信号，激活配体激活的生长因子受体信号通路。                           Wnt-β-catenin通路如同许多整合素一样，钙黏蛋白是一种跨膜蛋白，与细胞外空间有联系，经中介蛋白与肌动蛋白细胞骨架相连。破坏这种黏附连接会引起肿瘤细胞的高度恶性表型。Wnt蛋白通过结合到其Frizzled受体及LRP受体，经Dishevelled作用，抑制GSK-3β的活性，阻止GSK-3β磷酸化包括β-catenin在内的底物。逃脱降解的β-catenin在胞质和胞核里累积，而且一入核，β-catenin便会结合Tcf/Lef蛋白，激活转录。β-catenin和Tcf/Lef形成的转录因子复合物能激活多个重要靶基因，包括那些编码细胞生长增殖相关蛋白的基因，如cyclinD1和Myc。G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体是一种7次跨膜受体蛋白，可以活化多种异源三聚体G蛋白，它们最大的区别在于Gα亚基。一旦被GPCR所激活，Gα亚基从Gβ和Gγ脱离，进而激活或者抑制胞浆中的酶类。这些酶类再根据细胞类型不同而依次产生促细胞分裂或者抑制细胞分裂的作用。同时，Gβ+Gγ二聚体也可以活化它们下游的效应蛋白，包括磷脂酰肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）、磷脂酶C-β（PLC-β）和Src。GPCR活化后，另一组受体相关蛋白β-arrestin1和β-arrestin2也开始活化一系列已知在细胞增殖和存活过程中发挥关键作用的激酶。NF-κB信号通路人们发现在一类快速转化的火鸡逆转录病毒中的癌基因rel，在B细胞淋巴瘤网状内皮组织增生形成中发挥重要作用。后来在研究调控免疫球蛋白表达的转录因子时发现Rel属于某一类转录因子家族，后命名为NF-κB。这些蛋白质在细胞质中形成同源和异源二聚体。最常见的NF-κB异源二聚体由p65和p50组成。通常NF-κB被另一个多肽-IκB（NF-κB抑制因子）阻滞在细胞质中。在这种状态下，这个信号系统保持沉默。但是，在接收到某些不同来源的信号时，IκB被磷酸化并迅速降解。结果，NF-κB从IκB的禁锢中解放出来，并移动到细胞核中，进而激活一大批基因，其中包括抗凋亡和促进细胞分裂的基因。Notch信号通路这条通路由Notch蛋白调控。关于这条通路的研究可以追溯到1919年，那时人们发现了果蝇的一个等位基因可以引起果蝇翅膀边缘形成凹口（notch）。几十年后，人们又发现了Notch是一个跨膜蛋白。Notch是一个细胞表明受体，当与配体（Jagged或Delta-like蛋白）结合后经历两次蛋白酶切，一次在细胞外结构域，另一次在细胞跨膜区。后一次的酶切从细胞膜附着处释放出一个大的胞质蛋白片段，这个片段随后移动到细胞核中，与其伴侣蛋白一起作为转录因子发挥作用。Hedgehog信号通路当Patched受体与其配体Hedgehog结合时，改变了Patched（Ptc）与Smo的相互作用，结果导致Smoothened与Gli在初级纤毛富集，位置主要在纤毛顶部。正常状态下，在缺少Smoothened蛋白调节时，Gli前体蛋白被切割为两个片段，其中一段移动到细胞核中，在那里行使转录抑制因子的功能。但是，当Smoothened被活化shi时，Smoothened与Gli在初级纤毛相互作用，Gli前体的切割被抑制，导致完整的Gli蛋白移动到细胞核中，作为转录激活因子发挥功能。TGF-β信号通路TGF-β和它所引起的信号转导通路几乎在所以的肿瘤发生中起重要作用，包括肿瘤发生早期TGF-β在多种类型细胞中阻滞细胞生长及在随后的肿瘤进展期影响肿瘤侵袭的表型。TGF-β结合到II型TGF-β受体，将I型和II型TGF-β受体结合在一起，导致I型受体磷酸化而活化。活化的I型受体磷酸化细胞质中的Smad2或Smad3蛋白，磷酸化的Smad与Smad4结合。最后这种异源二聚体的Smad复合物（由Smad2/2/4、2/3/4或者3/3/4组成）转位到细胞核中，在那里与相邻的转录因子共同作用，驱动或抑制基因的表达。参考文献：1. 《The biology of CANCER》second edition. Robert.A Weinberg2. 《癌生物学》詹启敏 刘芝华 主译肿瘤生物学系列文章：04期：生长因子、受体与癌症03期：细胞癌基因02期：肿瘤病毒01期：癌症的本质扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max   18662346610媒体：Kathy 17621909690

Ras的致癌功能最早是在1982年被发现的，当时三个研究小组独立地发现来自癌细胞的基因组dna含有病毒ras基因的同源物。后来，在几种致癌物质或辐射诱导的小鼠癌症模型中发现了HRAS和KRAS。 Ras的致癌功能最早是在1982年被发现的，当时三个研究小组独立地发现来自癌细胞的基因组dna含有病毒ras基因的同源物。后来，在几种致癌物质或辐射诱导的小鼠癌症模型中发现了HRAS和KRAS。1984年，KRAS G12R突变首次在人类肺癌中被发现。 不久后，在包括胰腺导管腺癌(PDAC)、结直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)在内的各种人类癌症中证实了频繁的KRAS G12突变。自20世纪80年代末以来产生的基因工程小鼠(GEM)模型进一步支持RAS在肿瘤启动和维持中的致癌作用。 图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35966590/ 近日，来自罗格斯大学新泽西医学院的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Conquering oncogenic KRAS and its bypass mechanisms”的综述性文章。 KRAS信号的异常激活在癌症中很常见，这促使药物开发直接针对KRAS或其下游信号效应器。最近的工作已经产生了具有良好的临床前和临床活性的新型小分子药物。 然而，无论癌症如何对特定的靶点上瘾-癌症的遗传和生物可塑性将各种抵抗机制塑造为既成事实，限制了靶向干预的临床益处。对这些机制的了解可能为攻击致癌KRAS和随后的旁路机制的组合策略提供依据。 KRAS介导细胞表面受体到细胞内效应分子和通路的有丝分裂信号转导，包括RAF-MAPK、PI3K-AKT、RalGf-Ral-Tbk1、TIAM1-Rac、PLCε-PKC、AF6、RIN1和Rassf蛋白。当配体与这些RTK(如EGFR、FGFR、PDGFR、IGFR等)结合时，RasGEF激活KRAS，KRAS将Raf蛋白(A-RAF、B-RAF和C-Raf)招募到细胞膜上，从而导致Raf激活。 C-RAF是第一个被发现的真正的KRAS效应器。作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，Raf蛋白磷酸化丝裂原/胞外蛋白激酶(MEK1和MEK2)，随后导致MEK在苏氨酸和酪氨酸残基上磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1和ERK2)。 在过去的30年里，化学靶向KRAS的努力在很大程度上是不成功的，原因是但不限于，它对GTP/GDP的皮摩尔亲和力限制了GTP类似物的使用以竞争与催化域的结合，缺乏已知的变构调节位点增加了探索药物对接口袋的难度，以及KRAS的替代翻译后修饰以确保正确的膜定位，例如逃避法尼基转移酶封锁的香叶基香叶化。 靶标上对RAS信号抑制的抗性机制 图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35966590/ 总体而言，越来越多的人达成共识，认为联合疗法而不是Krasi单一疗法对于获得良好的临床益处至关重要。包括垂直通路抑制、免疫检查点阻断和化疗方案在内的不同组合的方法正在积极地进行临床试验。 需要指出的是，不同的靶向KRAS方法有不同的工作机制，因此可能需要独特的组合策略来防止耐药性。或者，Krasi诱导的肿瘤细胞内在依赖性和TME重塑的重新编程提供了利用治疗依赖性癌症脆弱性的机会。综上所述，未来十年的中心目标是通过利用不同疗法的优势并找到最佳的组合方法来增强KRAS靶向治疗的杀瘤效果。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Pingping Hou et al. Conquering oncogenic KRAS and its bypass mechanisms. Theranostics. 2022 Jul 18;12(13):5691-5709. doi: 10.7150/thno.71260.