RMC-6236抑制剂疾病控制率近九成

KRAS靶点在癌症研究中占据重要地位。统计数据显示，在所有肿瘤中，RAS基因突变引起的肿瘤约占30%，其中KRAS突变的比例高达85%，因此KRAS被称为“靶点之王”。然而，KRAS一度被认为是“不可成药”的靶点，直到2021年安进公司的KRAS G12C抑制剂Lumakras获批，这一局面才发生改变，KRAS靶点迅速成为众多企业争相布局的重点。

值得注意的是，KRAS G12C抑制剂仅对特定突变的癌症患者有效，对其他类型突变或野生型患者无效。因此，是否能开发一种对所有KRAS突变都有疗效的药物成为新的研究方向。Revolution Medicines公司研发的RMC-6236有望实现这一目标。

近期，RMC-6236完成了临床1期试验并公布了结果。数据显示，RMC-6236可将KRAS G12X突变患者的中位无进展生存期（PFS）延长至8.1个月，疾病控制率（DCR）接近90%。RMC-6236是一种首创的多重抑制剂，能抑制多种RAS突变及野生型RAS。它与细胞内的伴侣蛋白亲环蛋白A结合，形成抑制性复合物，进一步与活性GTP结合的RAS结合，通过破坏效应物相互作用抑制RAS信号传导。

具体数据显示，RMC-6236用作治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的二线药物时，带有KRAS G12X与其他RAS突变的患者中位PFS分别达到8.1和7.6个月，而目前大多数药物的基准中位数仅为2.0-3.5个月。在作为三线以上治疗药物时，中位PFS为4.2个月，远高于以往试验中1.9个月的基准。接受RMC-6236治疗14周以上的PDAC患者中，带有KRAS G12X与其他RAS突变的患者客观缓解率（ORR）分别为20%和21%，DCR分别为87%和88%，而过去试验中PDAC患者的ORR基准中位数仅为9%。接受治疗20周以上的患者，ORR分别为27%和26%。

RMC-6236的临床3期试验预计将于2024年下半年启动，预计2026年取得PFS结果，2027年取得OS结果。临床1期数据表明，RMC-6236在治疗PDAC方面显示出显著的PFS、ORR和DCR数据，特别是DCR高达近90%。

除了RMC-6236，全球范围内还有多种泛KRAS抑制剂正在研发中，但大多处于临床前或早期临床阶段。比如，加科思研发的JAB-23400、Moderna开发的mRNA-5671等。这些药物通过不同机制抑制KRAS突变，展示出良好的抗癌前景。

KRAS突变在癌症中高发且复杂，开发泛KRAS抑制剂应对不同类型的KRAS突变成为关键。这类药物不仅能覆盖更多患者，还能克服耐药性问题。然而，KRAS靶点药物的研发面临巨大挑战，主要包括：KRAS突变和正常基因高度同源、KRAS对GTP亲和力强以及KRAS蛋白结构光滑缺乏结合位点。尽管如此，KRAS抑制剂市场前景广阔，预计到2032年市场规模可达百亿美元。

总结而言，KRAS是第一个被发现的人类癌基因，KRAS突变在癌症中占比巨大。随着科学技术的进步，KRAS靶点药物从“不可成药”到如今RMC-6236的优异数据，未来泛KRAS抑制剂的获批值得期待。

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