默克PCSK9口服环肽3期临床获突破，商业化挑战待解

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近日，默克公司宣布旗下口服PCSK9抑制剂Enlicitide在CORALreef HeFH和CORALreef AddOn两项关键III期临床试验中均取得了令人振奋的成果。这项创新性降脂疗法在研究进展上迈出了重要一步。在CORALreef HeFH试验中，Enlicitide显著降低了患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成年患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。而在CORALreef AddOn研究中，该药物相较于依折麦布、贝哌多酸及其联合疗法，展现出了明显的统计学和临床意义上的LDL-C降低优势。同时，这两项试验显示，Enlicitide的安全性良好，不良事件的发生率未显著高于对照组。虽然这轮试验的完整数据尚未披露，但依据此前的2b期结果显示，30mg剂量的Enlicitide在八周内可降低LDL-C达60.9%。目前III期采用的是20mg剂量，预计疗效仍接近60%。

 

然而，业界竞争异常激烈。截至2025年6月，全球已有七种PCSK9抑制剂获批上市，超过100种正在不同的研发阶段。当前市场上以单克隆抗体类药物为主导，如安进的evolocumab，自2015年批准后便引领这一领域。这类抗体药物在降低LDL-C方面的有效性高达55%~75%。此外，用药频率从最初的每两周注射一次优化至每月一次，药物便利性显著提高。而RNA干扰（siRNA）疗法，如inclisiran，以每半年一次的低给药频率保持了相当的疗效。在这一背景下，环肽和小分子药物如Enlicitide和AZD0780则试图通过口服形式打开市场，以提升患者依从性。然而，AZD0780不受禁食限制，相较之下，Enlicitide在服药前后需要禁食一定时间，这使其在患者体验方面稍显不便。根据FirstWord的一项医生调查，约三分之二的心血管科医生更倾向于选择AZD0780而非Enlicitide。值得注意的是，AZD0780已启动三项III期临床试验，预计到2027年会有结果，这为Enlicitide赢得了大约1至2年的市场机遇。然而，在竞争激烈的市场中，这段时间是否足够建立竞争优势仍未可知。此外，基因疗法也开始关注PCSK9靶点。Verve Therapeutics的VERVE-102正在1b期试验中进行单次注射，将LDL-C降低了53%，其“单次治疗、长期获益”的潜力值得关注。

 

在寻求市场突破口方面，Enlicitide或许需要探索非传统适应症的新路径。除了现有的CORALreef HeFH和AddOn等试验，Enlicitide仍有其他三项III期临床试验正在进行中，默克有望在2026年最早获得产品批准。然而，在高标准、多元选择的LDL-C控制市场中，Enlicitide的竞争力仍然有限。未来，探索其他适应症如肿瘤免疫或许能为其提供差异化发展契机。根据《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，PCSK9在多种非心血管疾病中同样发挥重要作用，包括感染、自身免疫疾病和癌症，尤其是在肿瘤免疫调控中的作用日益受到重视。PCSK9能够促进MHC-I降解，抑制抗原呈递，帮助肿瘤细胞逃逸免疫系统攻击；此外，还通过调控胆固醇代谢促进肿瘤生长。PCSK9抑制剂有望与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合使用，增强抗肿瘤免疫反应。已有动物实验显示，PCSK9缺失可增强免疫识别，缩小肿瘤体积。

 

由此看来，Enlicitide在口服PCSK9抑制剂中的成功为其未来发展奠定了一定基础；然而，面对市场的竞争加剧、用药方面的局限性，其短期内或难以动摇抗体和siRNA药物的主导地位。如果要在长期中实现突破，Enlicitide或需更积极地开发非传统适应症，进军如肿瘤免疫等潜力市场。

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