默沙东创新K药皮下注射获FDA批准，应对专利到期挑战

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9月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式核准了默沙东公司Keytruda QLEX™的上市申请。Keytruda QLEX是Keytruda的皮下注射版本，适用于所有已经批准使用Keytruda静脉注射的实体瘤治疗场景，并可用于成人和12岁以上的儿童患者。

 

Keytruda QLEX由帕博利珠单抗（pembrolizumab）和berahyaluronidase alfa-pmph组成，其中berahyaluronidase alfa是一种由韩国Alteogen公司开发的重组人透明质酸酶变体。透明质酸在皮肤和皮下组织的细胞外基质中扮演着主要角色，形成高黏度的凝胶屏障，限制大分子药物的扩散。通过结合使用透明质酸酶，可以有效降低组织黏度，从而促进药物更好地扩散和吸收，同时显著增加单次皮下给药的容量。

 

此次批准主要基于一项关键Ⅲ期临床试验MK-3475A-D77的结果。这项试验是一项随机、多中心、开放标签的研究，共有377位未经治疗的转移性非小细胞肺癌患者参与研究。试验目标是比较皮下注射Keytruda QLEX结合化疗与静脉注射Keytruda结合化疗的疗效和药代动力学特性。研究达到了主要药代动力学终点：Cycle 1 AUC0-6 weeks和Cycle 3 Ctrough的几何平均比值的下限均超过预设的0.8可比性阈值。疗效方面，皮下注射组的客观缓解率为45%，而静脉注射组则为42%。两组在无进展生存期和总生存期方面没有显著差异。

 

安全性分析显示，皮下组和静脉组的不良事件发生率相似，均为约47%。Keytruda QLEX提供了两种推荐剂量方案：一种是每三周一次，注射395 mg的帕博利珠单抗与4,800单位的berahyaluronidase alfa-pmph；另一种是每六周一次，注射790 mg的帕博利珠单抗与9,600单位的berahyaluronidase alfa-pmph。治疗应延续至疾病进展、出现不可接受的毒性或按处方信息指示停止。

 

根据默沙东肿瘤部门副总裁南希·伊巴赫的介绍，新的给药形式使得注射时间显著缩短，剂量不同仅需1至2分钟，而传统的静脉注射大约需要30分钟。Keytruda皮下注射剂型的投用明显缩短了给药时间。通过与MK-3475A-D77研究同步进行的一项前瞻性观察性分析发现，与静脉注射相比，皮下注射使患者在椅旁的停留时间减少了49.7%，在治疗室的停留时间减少了47.4%。同时，医护人员在准备、给药和监护上的总活动时间减少了45.7%。

 

作为畅销的癌症免疫疗法，Keytruda在全球的销售额去年接近300亿美元。本次皮下制剂的批准也被视为默沙东在生物类似药物竞争加剧情况下，为稳固其市场地位采取的一个策略举措。默沙东成为继罗氏和百时美施贵宝后，第三家推出皮下注射癌症疗法的制药公司。尽管较晚进入市场，默沙东仍相信其缩短的注射时间及灵活的给药方案将为Keytruda带来竞争优势。

 

在中国市场，默沙东已于2023年6月7日提交了帕博利珠单抗皮下注射剂型的上市申请并获得受理，这标志着其成为国内首个申报上市的皮下注射PD-1抗体。目前，全球已有三款皮下注射PD-1/L1药物获批。默沙东的K药是全球第二款、中国首款申请上市的皮下PD-1抑制剂。

 

Keytruda QLEX的处方信息中列出多项警告和预防措施，涵盖免疫介导的不良反应、超敏反应及给药相关反应、同种异体造血干细胞移植并发症和胚胎-胎儿毒性。该药禁忌症针对对berahyaluronidase alfa、透明质酸酶或其任何成分过敏的患者。免疫介导的不良反应可能严重甚至致命，可能影响任何器官系统，亦可同时影响多个身体系统，且可能在治疗开始后的任何阶段发生，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌障碍、肾炎、皮肤不良反应及移植排斥反应等。

 

默沙东计划于2023年9月底在美国市场推出Keytruda QLEX，并意图在2028年Keytruda专利到期之前推动其广泛使用。

 

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