Pembrolizumab

从今天起，请不要再说卵巢癌是免疫冷肿瘤，请不要再说卵巢癌对免疫治疗不敏感。某试验失败，只代表这个试验失败；不能代表所有的免疫治疗都会失败。今天，默沙东宣布：Keynote-B96取得阳性结果。图1.默沙东官网信息Keynote-B96是一项随机、双盲的III期临床试验，研究对象是铂耐药复发性卵巢癌（643例），随机分为两组：对照组：安慰剂+紫杉醇±贝伐珠单抗试验组：帕博利珠单抗+紫杉醇±贝伐珠单抗主要终点是PFS，OS是次要终点。请注意：试验组和对照组的唯一区别在于是否使用帕博利珠单抗，没有其他别的混杂因素。图2.Keynote-B96研究根据默沙东的信息：与对照组相比，加用帕博利珠单抗后显著提高了PD-L1阳性人群和全人群的PFS；尤为关键的是，PD-L1阳性人群的OS也得到显著改善！这是卵巢癌历史上第一个单独加用免疫治疗后取得OS阳性结果的研究！图3.默沙东官网信息回顾卵巢癌免疫治疗的探索历程，一个客观事实是：既往卵巢癌免疫治疗失败的III期研究，用的免疫检查点抑制剂全部都是PD-L1单抗，包括阿替利珠单抗的ATALANTE研究、ENGOT-Ov41研究和IMagyn050研究，阿维鲁单抗的JAVELIN Ovarian 200研究 、 JAVELIN Ovarian 100研究和JAVELIN OVARIAN PARP 100研究，等等，全部都是PD-L1单抗。而回顾PD-1单抗在卵巢癌中的探索，不得不再提一下多塔利单抗。去年12月20日，GSK宣布：对于晚期一线的卵巢癌患者，与化疗（±贝伐珠单抗）+尼拉帕利相比，再加上多塔利单抗之后，主要终点PFS取得显著获益。图4.GSK官网信息这个研究也非常关键，因为这个研究中的试验组和对照组都加上PARP抑制剂，两组的唯一区别也是在于用或不用免疫治疗，没有任何别的影响因素。这个研究的具体数据结果将在下个月的ASCO年会上公布。尽管在此之前，卵巢癌已有两个III期研究取得阳性结果，但是因为存在混杂因素，所以大家始终怀疑免疫究竟能不能为卵巢癌带来获益。DUO-O研究是第一个取得阳性结果的研究，但存在争议：与化疗+贝伐相比，化疗+贝伐+度伐利尤单抗+奥拉帕利取得PFS显著获益，但化疗+贝伐+度伐利尤单抗没有获益；所以就不知道前者的获益是不是由奥拉帕利引起的，尽管本试验纳入的是非BRCA突变的患者。图5.DUO-O试验Keylynk-00研究是第二个取得阳性结果的研究，但其设计和DUO-O相似，结果也和DUO-O相似，所以同样存在争议：与化疗±贝伐相比，化疗±贝伐+帕博利珠单抗+奥拉帕利取得PFS显著获益，但是化疗±贝伐+帕博利珠单抗没有获益。图6.Keylynk-00研究如今，包括多塔利单抗、包括帕博利珠单抗的Keynote-B96研究，试验组与对照组的唯一影响因素就是免疫检查点抑制剂，彻底摆脱争议。去年GSK宣布多塔利单抗的这个研究结果的时候，大家仍然不看好卵巢癌的免疫治疗，因为这个研究中只有PFS（主要终点）取得阳性结果，作为次要终点的OS没有获益。现在Keynote-B96研究取得PFS和OS的双重阳性结果，我想应该没有任何争议了。目前，默沙东只是宣布了Keynote-B96研究取得阳性结果的结论，具体的数据还未公布，估计要等到下半年的ESMO年会，或者明年年初的SGO年会才会公布。那么，回顾卵巢癌免疫治疗的探索之路，发现其实我们是在一步一步地进步、一步一步地上升。从最开始PD-L1单抗的失败，到后面免疫联合PARP抑制剂取得阳性结果（尽管有争议），再到后来的多塔利单抗取得PFS获益（尽管OS没有获益），再到今天帕博利珠单抗取得PFS和OS的双重阳性结果。所以，还是那句话：只要我们不放弃，只要我们保持信心，结局总会越来越好。最后，总结：从今天起，请不要再说卵巢癌是免疫冷肿瘤，请不要再说卵巢癌对免疫治疗不敏感。某试验失败，只代表这个试验失败；不能代表所有的免疫治疗都会失败。

首个关键性3期临床试验，旨在证明TTROP-2靶向抗体-药物偶联物Trodelvy联合Keytruda治疗一线mTNBC优于标准治疗（帕博利珠单抗（Keytruda®）；Trodelvy联合Keytruda显示出与标准治疗相比，在未经治疗的PD-L1+(CPS ≥10)mTNBC患者中总体生存率改善的早期趋势。Jiuzhou News         近日，吉利德科学公司公布了其Ⅲ期临床试验ASCENT-04/KEYNOTE-D19的积极关键结果。结果表明，Trodelvy®(sacituzumab govitecan-hziy)联合Keytruda®(pembrolizumab)疗法，相比Keytruda联合化疗，显著改善了无法手术（无法切除）的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(mTNBC) 且肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）患者的无进展生存期(PFS)。该研究达到了其主要终点，PFS获得了具有统计学意义和临床意义的改善。ASCENT-04研究中，Trodelvy与Keytruda的安全性与每种药物已知的安全性一致。该组合未发现新的安全信号。吉利德科学首席医疗官、医学博士Dietmar Berger表示：“这些研究结果首次展现了抗体-药物偶联物与免疫肿瘤药物联合应用于转移性乳腺癌早期治疗的转化潜力。对于患有这种难治性乳腺癌的患者，这些结果可能为他们提供一种新的治疗途径，从而重新定义他们的治疗方案。”“对于转移性三阴性乳腺癌患者，我们迫切需要更有效的治疗方案，” Dana-Farber癌症研究所、ASCENT-04研究首席研究员、医学博士、公共卫生硕士Sara Tolaney博士说道。“这些数据表明，sacituzumab govitecan-hziy与pembrolizumab的联合疗法或将提供一种新的治疗方法——将强效抗体药物偶联物与免疫疗法相结合，以改善患者的疗效。”总生存期(OS)是关键的次要终点，在PFS主要分析时尚不成熟。然而，在 ASCENT-04研究中，Trodelvy联合Keytruda疗法的OS呈现出早期改善趋势。吉利德将继续监测OS结果，并计划持续随访患者并进行进一步分析。关于PD-L1+的TNBCTNBC是最具侵袭性的乳腺癌类型，历来难以治疗，约占所有乳腺癌的15%。TNBC在年轻女性和绝经前女性中更常见，在黑人和西班牙裔女性中更为常见。TNBC细胞没有雌激素和孕激素受体，并且HER2表达有限。由于TNBC的特性，与其他类型的乳腺癌相比，治疗选择极其有限。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC的复发和转移概率更高。转移性TNBC的平均复发时间约为2.6年，而其他乳腺癌为5年，且五年生存率要低得多。在转移性TNBC女性中，五年生存率为12%，而其他类型转移性乳腺癌的五年生存率为28%。尽管治疗领域取得了进展，但近年来，针对表达PD-L1+的mTNBC的一线治疗获批的药物有限，迫切需要更多治疗选择。表达PD-L1的乳腺癌总体上更具侵袭性，并且与生存期缩短相关。关于ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究2021年，吉利德与默沙东公司合作，在3期临床试验ASCENT-04/KEYNOTE-D19中研究sacituzumab govitecan联合pembrolizumab的疗效。ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究是一项全球开放标签、随机3期试验，旨在评估sacituzumab govitecan联合pembrolizumab治疗既往未接受治疗、无法手术的局部晚期或转移性TNBC患者（肿瘤表达PD-L1）的疗效和安全性，并与化疗联合pembrolizumab治疗进行比较。该研究在多个研究中心入组了443名患者。患者按1:1的比例随机分配接受sacituzumab govitecan（10 mg/kg，静脉注射，21天为一个周期，第1天和第8天）联合pembrolizumab（200 mg，静脉注射，21天为一个周期），或化疗联合pembrolizumab治疗。化疗方案包括吉西他滨联合卡铂、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇。治疗持续至经盲法独立中心审查(BICR)验证的疾病进展或出现不可接受的毒性。随机分配至化疗组的患者，在疾病进展后可交叉接受sacituzumab govitecan治疗。该研究的主要终点是无进展生存期(PFS)，由BICR根据RECIST v1.1确定。次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、缓解起效时间(TTR)、患者报告结果(PRO)和安全性。关于 TrodelvyTrodelvy®(sacituzumab govitecan-hziy)是同类首创的Trop-2靶向抗体-药物偶联物。Trop-2是一种细胞表面抗原，在多种肿瘤类型中高表达，包括90%以上的乳腺癌和肺癌。Trodelvy特意设计了一种专有的可水解连接体，该连接体与拓扑异构酶I抑制剂SN-38连接。这种独特的组合通过旁观者效应，对表达Trop-2的细胞和肿瘤微环境均具有强效活性。小结这是TROP2 ADC药物在肿瘤的一线疗法里首次取得了佳绩。2020年吉利德花210亿美元收购Immunomedics公司，获得了Trodelvy之后，整个TROP2 ADC药物赛道就没有出现过较为振奋人心的消息了。乳腺癌方面，Trodelvy在2023年凭借TROPiCS-02试验，获得了FDA的批准，拿下了2/3L HR+/HER2-乳腺癌这个适应症，但在OS的获益方面，并不是十分明显，Trodelvy组的中位OS为14.4个月，对照药组为11.2个月，仅延长了3.2个月，风险获益比HR为0.789，p值为0.0200。好歹Trodelvy在2/3L HR+/HER2-乳腺癌这个适应症上是有生存获益的，但另一款TROP2 ADC药物Datroway就显得更加无力了。Datroway在2025年凭借TROPION-Breast01试验，获得了FDA的批准，拿下了2/3L HR+/HER2-乳腺癌这个适应症，给药组和对照组的中位OS分别为18.6个月和18.3个月，HR为1.01，P值不具有统计学意义。非小细胞肺癌方面，Trodelvy在2024年宣布其治疗末线非小细胞肺癌的EVOKE-01试验未达到主要终点OS，生存改善不具有统计学意义。另一款竞品Datroway在2023年宣布其治疗末线非小细胞肺癌的TROPION-Lung01试验达到主要终点PFS，但OS在中期分析时不具有统计学意义。事后通过分析不同病理组织特征的人群，发现在非鳞癌人群里具有一定的生存获益，而后在2024年底撤回了TROPION-Lung01试验的上市申请，转而递交2期TROPION-Lung05试验以及TROPION-Lung01试验的部分数据，寻求加速批准。这次Trodelvy在1L TNBC的数据公布，虽然OS的评估尚未成熟，但已经观察到早期的获益趋势，结合Trodelvy过去在3L TNBC以及2/3L HR+/HER2-乳腺癌的OS获益情况，或许在未来OS数据成熟的时候，也能够给患者带来较为明确的OS获益。▲临床在研的TROP2 ADC药物▲布局3期临床的TROP2 ADC药物▲披露结构式的TROP2 ADC药物参考资料1.https://www.gilead.com/news/news-details/2025/trodelvy-plus-keytruda-demonstrates-a-statistically-significant-and-clinically-meaningful-improvement-in-progression-free-survival-in-patients-with-previously-untreated-pd-l1-metastatic-trip2.https://www.gilead.com/news/news-details/2020/gilead-sciences-to-acquire-immunomedics3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-sacituzumab-govitecan-hziy-hr-positive-breast-cancer4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-datopotamab-deruxtecan-dlnk-unresectable-or-metastatic-hr-positive-her2-negative-breast5.https://www.gilead.com/news/news-details/2024/gilead-provides-update-on-phase-3-evoke-01-study6.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/datopotamab-deruxtecan-met-dual-primary-endpoint-of-progression-free-survival-in-patients-with-advanced-non-small-cell-lung-cancer.html7.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/dato-dxd-new-bla-submitted-nsq-bla-withdrawn.html免责声明本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。