Pembrolizumab

摘要：本篇内容基于2026年《Nature Biotechnology》顶刊综述，拆解新抗原癌症疫苗的全链条研发与临床现状。这类疫苗依托基因组测序、HLA抗原预测技术突破，分为共享型与个性化两大路线，涵盖mRNA、多肽、DNA等多种递送平台。早期临床证实，疫苗可诱导持久抗肿瘤T细胞免疫，围手术期辅助治疗是最优应用场景，晚期泛发肿瘤获益有限，同时现存抗原预测不准、递送优化不足等难题，后续仍需技术迭代与临床设计完善，全文围绕核心研究数据与实操逻辑展开通俗解读。 加小编微信：drugtime510, 一起来读书学习！ 一、新抗原疫苗：熬过低谷期，终成抗癌免疫新方向 癌症疫苗的研发探索已持续百年，早年始终折戟临床，核心短板很明确。传统疫苗选用肿瘤相关抗原，极易触发免疫耐受，无法激活有效抗肿瘤反应，即便联合免疫检查点抑制剂，也很难打出协同效果。坦白讲，早年的失败不是方向错了，而是核心技术没跟上，抗原筛选、递送载体全是短板。 近十年测序技术、AI抗原预测算法的突破，彻底盘活了新抗原疫苗这条赛道。新抗原源自肿瘤体细胞突变，属于肿瘤特有抗原，不会引发中枢免疫耐受，搭配成熟递送平台，能精准激活肿瘤特异性T细胞，部分诱导的免疫应答甚至能维持十年以上，这也是它能走向临床的核心底气。二、两类核心抗原：现成共享款 vs 私人定制款 目前新抗原疫苗分两大路线，适用人群与研发逻辑完全不同，没有绝对的优劣之分。共享新抗原疫苗属于现成款，靶向KRAS、TP53这类泛癌驱动突变，无需个性化定制，成本低、可快速给药，适合需要即刻治疗的晚期患者，也能用于术前新辅助阶段提前启动免疫。 但共享款有明显局限，突变靶点仅适用于特定人群，还受HLA分型限制，覆盖患者范围窄，多靶点联用还会出现免疫显性竞争，削弱核心靶点的免疫效果。个性化新抗原疫苗则是一对一定制，基于患者自身肿瘤突变筛选靶点，适配肿瘤异质性，是目前临床研究的主流方向。 图1 共享型与个性化疫苗的靶抗原差异三、主流递送平台大比拼：mRNA领衔，各有长短板 疫苗递送平台直接决定免疫效果，目前临床常用的有mRNA、长链多肽、DNA、树突状细胞（DC）四类，核心差异集中在制备速度、稳定性、免疫原性上。mRNA疫苗凭借制备快、 scalable强的优势，借助新冠疫苗的技术积累，成为当下个性化疫苗的首选载体，自带天然佐剂活性。 长链多肽疫苗安全性高、稳定性好，但制备周期长，部分多肽难溶解，个性化适配性弱；DNA疫苗存储运输方便，但需要电穿孔等技术辅助递送，临床应用受限；DC疫苗免疫原性强，但细胞获取难度大，规模化量产难。各类平台尚未开展头对头对比，暂无绝对最优解。 表1 mRNA与多肽疫苗平台核心参数对比 图2 RNA与多肽新抗原疫苗的结构及给药方式四、临床真实数据：不是晚期神药，早期才是主战场 很多人对新抗原疫苗有误区，觉得能攻克晚期癌症，实际临床数据完全推翻这个认知。晚期泛发肿瘤的肿瘤微环境高度抑制，肿瘤负荷过大，疫苗诱导的T细胞还没起效就被压制，单药缓解率极低，即便联合免疫治疗，获益也十分有限。 多项临床研究给出明确结论，个性化新抗原疫苗在微小残留病灶（MRD）、术后辅助阶段获益最显著。黑色素瘤KEYNOTE-942研究显示，mRNA新抗原疫苗联合帕博利珠单抗，术后复发风险降低44%；胰腺癌术后辅助用疫苗，有免疫应答的患者全程无复发，效果远超预期。 表2 个性化新抗原疫苗核心临床试验数据汇总 图3 新抗原疫苗临床试验入组人数：已完成与进行中对比五、最优临床设计：围手术期适配，精准筛选获益人群 想要放大疫苗获益，临床场景选择比药物本身更关键。术前新辅助联合免疫治疗，能提前激活T细胞，但术后免疫抑制会削弱效果；术后辅助阶段肿瘤负荷极低，疫苗能持续监控残留病灶，阻断复发转移，是目前公认的最优应用场景。 顶刊中提出的风险适配试验设计，更贴合临床实操。先对可手术患者开展术前免疫治疗，达到主要病理缓解的患者无需疫苗，未达标者再定制个性化疫苗，既能降低医疗成本，又能精准锁定获益人群，避免无效治疗，这套思路也正在多项大型临床中落地验证。 图4 围手术期风险适配型新抗原疫苗试验设计六、现存短板与未来破局：还有这些难题要攻克 新抗原疫苗走到临床落地阶段，依旧有不少硬骨头要啃。抗原预测准确性不足是核心问题，现有算法筛选的靶点，仅有半数能诱导有效免疫应答，低突变负荷肿瘤的靶点挖掘更是难题，非经典隐匿抗原、内源性逆转录病毒抗原或是新突破口。 除此之外，递送载体优化、免疫应答监测、耐药机制应对，都是后续研发的重点。我更倾向于相信，下一代疫苗会聚焦双载体递送、多佐剂联用，同时严格限定应用场景，不盲目扩大适应症，才能真正让新抗原疫苗成为抗癌常规手段，而非昙花一现的概念。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

近日，法国乔治-弗朗索瓦·勒克莱尔癌症中心研究学者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Phase Ib multicenter study of anti-TIM-3 (S095018/Sym023) in combination with anti-PD-1 (Sym021) in patients with advanced/metastatic recurrent biliary tract cancer”，本研究中，研究人员发现在既往未接受过抗 PD-(L)1 治疗的晚期/转移性复发性胆管癌患者中，PD-1/TIM-3 双重抑制具有可耐受性，但抗肿瘤活性有限。 胆道癌治疗新进展：免疫联合化疗成一线新方案 01 胆道癌（BTC）包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。它们占所有胃肠道恶性肿瘤的比例不到 5%，是预后不良的侵袭性肿瘤。多年来，晚期/转移性 BTC 患者的标准一线治疗仅限于吉西他滨和顺铂的化疗。然而，化疗的效果有限，中位总生存期（OS）约为 11 个月。最近，免疫疗法和靶向疗法改变了 BTC 的治疗。KEYNOTE-966 和 TOPAZ-1 两项 III 期临床试验表明，在化疗中加入程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）/程序性死亡配体 1（PD-L1）抑制剂可提高 OS，确立了吉西他滨/顺铂联合度伐利尤单抗或帕博利珠单抗作为一线治疗方案。 研究结果 02 截至 2024 年 9 月 25 日，共有 35 名复发性胆道癌患者（34 例为 4 期疾病，1 例未知）接受了 S095018 联合 Sym021 的治疗。其中 34 例为胆管癌，1 例为胆囊腺癌。患者中位年龄为 66 岁（范围 47 至 76 岁）。13 名患者（37.1%）的 ECOG 体能状态评分为 0，22 名患者（62.9%）为 1 分。所有患者均未接受过 PD-1/L1 抑制剂治疗。所有患者均接受过既往系统治疗。13 名患者（37.1%）接受过 1 次既往抗肿瘤系统治疗，22 名患者（62.9%）接受过≥2 次治疗。患者接受研究治疗的中位持续时间为 3.2 个月（范围 0.5 至 25 个月）。截至 2024 年 9 月 25 日，所有患者均已停止研究治疗；26 名患者（74.3%）因影像学证实的疾病进展而停药，5 名患者（14.3%）因临床进展而停药。 功效 03 在 35 名接受治疗的患者中，31 名（88.6%）患者可依据 RECIST V.1.1 标准评估疗效。客观缓解率（ORR）为 5.7%（95%置信区间 1.6%至 18.6%），依据 RECIST V.1.1 和 iRECIST 标准评估结果一致，其中 2 名患者达到部分缓解（PR）。11 名患者（31.4%）病情稳定（SD），其中 5 名患者 SD 持续时间≥6 个月。4 名患者无法评估最佳缓解（BOR）。3 名患者未进行任何基线后评估。 S095018 联合 Sym021 治疗胆道癌患者的临床疗效（依据 RECIST V.1.1 标准） 研究结论 04 总之，在未接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的晚期/转移性胆管癌（BTC）患者中，Sym021 与 S095018 的联合使用显示出适度的临床活性，并且在肿瘤微环境（TME）中诱导了免疫变化。本研究的关键局限性包括样本量小以及缺乏随机单药抗 PD-1 对照组。为了更好地理解 TIM-3 在 BTC 中作为治疗靶点的作用，需要开展更大规模的随机临床试验。值得注意的是，尽管有免疫激活的 PD 发现，但本试验的临床结果并未提供明确证据支持 TIM-3 抑制剂对未筛选的 BTC 患者抗 PD-1 治疗的贡献。在进一步探索 S095018 免疫疗法联合或不联合化疗在选定患者群体中的应用之前，有必要进行广泛的分子分析并确定可能预测 BTC 对 TIM-3 靶向治疗反应的生物标志物。 参考资料： https://jitc.bmj.com/content/14/3/e012344-24 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue