Alnylam旗下RNAi疗法Zilebesiran 2期临床试验达主要终点，持续降低高血压

2023年9月8日，Alnylam Pharmaceuticals宣布，治疗高血压的在研RNAi疗法Zilebesiran在名为KARDIA-1的2期临床试验中达到了主要终点。结果显示，zilebesiran在第3个月时表现出临床上显著的24小时平均收缩压（SBP）降低，在300mg和600mg下，相较安慰剂的降低幅度超过15mmHg（p＜0.0001）；还达到关键次要终点，显示每季度或每半年给药一次的六个月内收缩压持续降低，且安全可耐受。完整临床结果将在接下来的医学会议中公布。

Zilebesiran是Alnylam开发的一款靶向肝脏表达血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）的RNAi药物，目前处于II期开发阶段。Zilebesiran由一个小干扰RNA（siRNA）与N-乙酰半乳糖胺（GalNac）配体共价链接组成，GalNAc能与肝细胞表面特异表达的蛋白受体结合，实现精准递送。血管紧张素原是血管紧张素肽的唯一前体，在高血压的发病机制中具有关键作用。Zilebesiran可以大幅降低肝细胞AGT的生成量，同时经RNA干扰沉默复合体（RISC）反复循环利用而达到长效的作用。2023年7月24日，Alnylam宣布已与罗氏达成战略协议，开发和商业化Alnylam用于治疗高血压的RNAi治疗药物Zilebesiran。根据协议条款，Alnylam将获得3.1亿美元的预付款，并有资格获得额外的付款，包括未来几年的开发里程碑付款，以及监管和销售里程碑付款，潜在交易价值高达28亿美元。

这项2期临床试验是一项随机双盲、含安慰剂对照的多中心全球剂量范围探索研究。该研究入组了394例成人患者，代表了未经治疗的高血压或接受一种或多种抗高血压药物稳定治疗的不同患者人群。这项临床试验不但达到主要终点，还达到关键性次要终点，包括与安慰剂相比，所有zilebesiran组患者通过动态血压监测测量的24小时平均SBP在治疗6个月时获得显著改善。以及在治疗3个月和6个月时，在诊所测量的SBP获得显著改善。这些数据支持每季度一次或每年两次给药的治疗模式。

此前，2023年7月19日，Zilebesiran治疗高血压的I期研究结果在NEJM杂志上正式发表。该论文报告的关键数据显示，在I期研究中，与安慰剂相比，zilebesiran与血清AGT的剂量依赖性降低相关，在单剂≥200mg Zilebesiran给药后，实现了24小时周期内持续持久的血压降低，且效果持续长达6个月。Alnylam目前正在KARDIA II期临床项目中评估Zilebesiran的安全性和有效性，包括作为单药治疗(KARDIA-1)，以及与标准治疗降压药物联合用药(KARDIA-2)，公司预期在2023年中期和年底报告这些试验的结果。Zilebesiran可以看做是高血压领域里程碑似的药物，研发的进展收到众多研究者的关注。

根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方图片直达 siRNA 药物类型注册登录后可免费获得该药物类型下的在研药物、适应症、靶点、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到 2023 年9月9日，siRNA这一药物类型共有在研药物544个，包含的适应症有300种，靶点171个，在研机构275家，涉及相关的临床试验547件……GalNac-siRNAs具有持久的药效学作用，可提供持续24小时乃至数月的降血压效果，这使得每年两次或每季度皮下给药成为可能。期待Zilebesiran的后续研发顺利，为高血压患者带来新的治疗选择。