Microvascular Disease

近日，康弘药业发布2024年年报，给市场带来“惊喜”。2024年，康弘药业实现营业收入44.53亿元，同比增长12.51%；净利润11.91亿元，同比增长14.02%。其核心产品康柏西普销售额稳步增长，上市十年累计销售额突破百亿元。另外，中药业务持续为康弘提供现金流，而且业绩有望持续增长。在研产品中，基因疗法、双载荷ADC疗法及小分子创新药正快速推进，打开了未来增长空间。1突破百亿！核心产品地位稳固2024年，康弘药业生物药业务营收23.43亿元，同比增长20.98%，占总营收的比重达52.61%，同比增加3.68个百分点。其中，作为上市11年的产品，康柏西普连续10年保持增长，已完成超过250万次注射，在眼底疾病用药市场龙头地位稳固。近年来，随着我国老龄化进程的加速，及手机、电脑等科技产品的全民普及，眼科疾病的发病率呈上升趋势，眼科用药市场规模持续增长。中国是全球最大的眼科药物市场之一，据中商产业研究院报告，中国眼科药物治疗市场规模由2019年的202.82亿元增加至2023年的268.02亿元，复合年增长率为7.22%，预计2030年将达到惊人的1166亿元。其中，眼底疾病包括新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）、糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）等是一类常见的、致盲率高、危害性大的眼科疾病。而眼底疾病大都属于微血管病变。VEGF是新生血管形成的重要启动因子，因此，抗VEGF药物成为治疗眼底疾病的有效手段，也是全球治疗该疾病的主流方案。作为我国自主研发的第一款VEGF单抗药物，目前，康柏西普眼用注射液已获批了4个适应症,2种剂型。同时，高剂量康柏西普眼用注射液的临床试验正稳步推进，有望提升患者用药依从性、减轻医疗负担。据药智数据，2016-2024年我国医疗机构眼底用药中，康柏西普眼用注射液、雷珠单抗注射液、阿柏西普眼内注射溶液3款抗VEGF生物药位列前三。其中康柏西普累计销售额超过100亿元，从2024年的数据来看，康柏西普在该年度的销售额已超过雷珠单抗，登顶眼底用药TOP1品种。图1 2016-2024年眼底疾病用药销售额排行图片来源：药智数据2中药业务稳中有进创新中药依然是康弘药业业务发展的基本盘。2024年中药业务营收14.14亿元，同比增长7.73%，为公司提供稳定现金流。1994年，成都康弘制药有限公司成立之初，第一个产品就是治疗高血压的创新中成药松龄血脉康胶囊。2001年，康弘药业全资收购拥有百年历史的中药老字号——济生堂。借助康弘药业强大的研发实力和全产业链优势，济生堂获得“中华老字号”认定，并拥有多个独家中药新药：松龄血脉康胶囊、舒肝解郁胶囊、渴络欣胶囊等。图2 济生堂独家中药品种图片来源：药智数据其中，舒肝解郁胶囊是国内首个获批用于治疗轻、中度抑郁症的中成药。在疗效方面，《舒肝解郁胶囊与西酞普兰治疗轻中度抑郁症对比分析》表明，舒肝解郁和西酞普兰头对头临床实验显示两组在治疗轻中度抑郁症患者方面，疗效相当且不存在显著性差异，总有效率达68.3%。但舒肝解郁胶囊不良反应少，安全可耐受，患者依从性好，尤其适用于轻中度患者。同时，该药正在开发焦虑症适应症，新增适应症有望覆盖更多用药群体，带动销量持续增长。在加强产品创新的同时，济生堂全面提升中药生产线的自动化、智能化水平，进一步推进节能降耗及降本增效。在质量管理方面，康弘药业将中药的质量管理延伸至中药材种植及加工环节，建立了药材信息追溯系统和可视化系统，旗下子公司康弘种植在全国建立了多个中药材种植基地，保障了产品的稳定供给。3创新研发加速近几年，生物药和中成药业务的稳步发展，让康弘药业坚定持续加大研发投入。康弘药业始终坚持创新战略，加大研发投入，近五年研发支出达34.75亿元。目前，康弘药业以三大核心治疗领域（眼科、精神神经、肿瘤）为主线，建立了独具特色的在研产品序列。基因治疗：快速推进眼科AAV基因治疗。基因治疗作为全球前沿的医学技术，为很多难以治愈的疾病提供了新的治疗思路。而眼科领域，由于血-视网膜屏障和独特的眼内微环境，使眼睛成为相对封闭和相对免疫豁免的区域等独特优势。因此眼科疾病一直是基因治疗的前沿领地。目前，康弘药业拥有两款眼科基因治疗产品——KH631和KH658，两款药物的适应症均为湿性年龄相关性黄斑变性。其中，KH631已进入Ⅱ期临床试验阶段，KH658Ⅰ期临床试验正稳步推进。目前的临床试验结果显示，两款在研产品可以显著降低患者抗VEGF注射频次、未出现药物相关的不良反应。据悉，两款产品通过腺相关病毒(AAV)递送目标基因，通过在人体内持续表达抗VEGF蛋白，从而抑制新生血管病变的生长，减缓疾病的进展，有望以单次给药实现患者长期获益。同时，康弘药业已投入建设基因治疗药物的生产基地，构建了在基因治疗领域从研发到商业化生产的全链条能力。抗体药物：引领双载荷ADC创新前沿。抗体偶联药物（ADC）作为抗体药物领域的前沿代表之一，近年来在癌症治疗领域大放异彩，市场规模不断增长，2024年合计销售额百亿美金。根据药明合联及Frost&Sulliva近期预测，2030年全球ADC药物市场规模将达到662亿美金，2024-2030年复合增长率约31%。但是随着ADC药物的临床价值不断提升，市场竞争也在加剧，药智数据显示，目前全球已有17款ADC产品获批上市，500余款ADC候选产品处于临床研究阶段。同时，随着临床应用的推广，ADC技术领域的短板也逐渐浮出水面，肿瘤异质性与耐药性问题日益严重。而双载荷ADC成为备受期待的解决方案。康弘药业的KH815是全球首款进入临床阶段的双载荷ADC新药。该药是一种新型双载荷ADC药物，由人源化的IgG1抗体（hRS7）组成，该抗体直接针对TROP2，结合拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）和RNA聚合酶II抑制剂（RNA POL IIi）。KH815通过双载荷与多机制协同，不仅提升了药物的疗效，更为克服单一有效载荷易产生耐药性的难题，提供了新的策略。目前，KH815已获得澳大利亚人类研究伦理委员会（HREC）临床试验批准，以及中国临床试验许可，适应症为晚期实体瘤。此外，康弘药业还有一款新型免疫检查点抑制剂——人源化抗CD24单抗KH801正在开展中国临床Ⅰ期试验，拟用于治疗晚期实体瘤。小分子化药：两款1类新药崭露潜力。在小分子化药方面，康弘药业主要聚焦精神神经领域。KH607是一款γ-氨基丁酸A亚型（GABAA）受体正向变构调节剂。抑郁症是常见的精神疾病之一，尽管已有多款抗抑郁药物上市，但既往大量药物主要通过影响单胺类神经递质的信号传递而发挥作用，通常需要较长时间才能看到具有临床意义的应答，临床依然存在未被满足的治疗需求。Ⅰ期临床数据显示，KH607具有起效时间快（最快3天起效）且服药周期短的特点。目前，该药已进入Ⅱ期临床试验阶段。KHN702是一种高选择性NaV1.8抑制剂，是一种新型的非阿片类镇痛药物。目前，阿片类药物是治疗疼痛的常用药，但其潜在的副作用和上瘾风险，使非阿片类的止痛药物成为临床的重要需求。今年1月，Vertex公司的NaV1.8抑制剂Journavx在美国获批上市，用于治疗成人中度至重度急性疼痛，成为疼痛治疗领域的重要里程碑。康弘药业的KHN702为同靶点创新药，前期已完成的研究结果显示KHN702片安全性较好，且在多种疼痛模型中具有良好的治疗作用，目前已获得国家药监局临床批准，有望为患者带来更多治疗选择。此外，康弘药业还布局了合成生物学领域。其开发的KH617已获FDA针对胶质母细胞瘤的孤儿药资格认定，目前正在开展中国临床Ⅰ期试验，有望成为首个合成生物学制造的中药来源创新药。4结语作为国内传统药企抢抓新兴赛道的代表者之一，康弘从创业之初，便将“创新基因”根植于中国医药发展的土壤里。相信在漫长且艰难的科技创新之路中，康弘将坚守初心，用创新创造为更多患者带来新的治疗选择。在研管线方面，康弘药业积极布局全球前沿技术领域，一方面通过布局基因治疗，巩固眼科领域市场地位；另一方面在肿瘤领域布局双载荷ADC，构建差异化竞争力；同时，公司还有多个精神神经领域的小分子创新药在研，未来有望进一步提升发展“上限”。参考资料：1.康弘药业财报及公开资料2.眼科药物市场分析报告--药品品类洞察系列报告3.药智网：“眼科龙头”康弘药业的创新之路4.博药：双载荷ADC加速迈向产业化，MNC、Biotech战略布局5.医药经济报：辉瑞、礼来新适应症在华报产！康弘Trop2-ADC崭露头角声明：本内容仅用作医药行业信息传播，不代表药智网立场。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 小月石合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

IDF 2025微专辑扫描二维码可查看更多内容编者按：4月7~10日，IDF 2025世界糖尿病大会在泰国曼谷盛大召开。在本次极具影响力的国际学术盛会上，东南大学糖尿病研究所孙子林教授研究团队带来6项前沿研究成果。系列研究围绕糖尿病及相关并发症展开多维度探索：新兴指标空腹血糖差值、体重调整腰围指数在糖尿病人群中的预测价值、血小板衍生生长因子（PDGF）在胰岛纤维化进程中的作用机制、血清视黄醇水平与糖尿病及合并症之间的关联，以及裸眼视力与糖尿病发病风险的关联、老年人握力与DR的性别特异性关联分析。本刊特邀孙子林教授及5位团队核心成员做客“遇见IDF·每日精粹”直播间，系统介绍研究过程、成果及临床意义，并从临床应用和未来研究方向等角度对研究进行深度点评。（一）使用1,5-AG和HbA1c计算的FPG差值作为糖尿病及糖尿病前期患者糖尿病视网膜病变发生的预测指标BA2025-1474作者：侯乐乐，周潇滢，邱山虎，孙子林研究介绍者：侯乐乐01背景糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病常见且严重的微血管并发症，与血糖波动密切相关。近年来，“血糖差”（glucose gap）的概念逐渐受到关注，其定义为空腹血浆葡萄糖（FPG）与由糖化血红蛋白（HbA1c）或1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）推算的平均血糖（eAG）之间的差值，被认为是血糖波动的潜在标志物。02目的本研究旨在探讨使用HbA1c和1,5-AG计算的空腹血糖差（FPG-GAP）与新发糖尿病视网膜病变（NDDR）风险之间的关联，并分析其在糖尿病及糖尿病前期人群中的预测价值。03方法对糖尿病及糖尿病前期患者进行随访，评估NDDR发生情况。FPG-GAP定义为FPG与HbA1c计算的eAG或1,5-AG之间的差值。采用限制性立方样条（RCS）分析FPG-GAP与NDDR风险之间的非线性关系。研究根据FPG-GAP=0作为拐点进行数据分层，并分别对FPG-GAP<0和FPG-GAP≥0组进行分段回归分析。04结果研究发现，无论FPG-GAP为正或负偏离0，均与NDDR风险增加相关（见图1）。具体而言，在1,5-AG计算的FPG-GAP≥0组中，FPG-GAP每增加1 mmol/L，NDDR风险增加约32%。HbA1c计算的FPG-GAP呈现U型关系，提示低血糖和高血糖均可能增加NDDR风险。调整年龄、性别、收缩压、体重指数（BMI）和甘油三酯等混杂因素后，这些相关性仍然显著。图1. （A）和（B）分别展示了基于1,5-AG和HbA1c计算的FPG-GAP与NDDR风险的RCS函数分析结果05结论FPG-GAP偏离0显著增加NDDR发生风险，提示其可能是血糖波动的标志物，并可作为预测NDDR风险的潜在指标。专家点评孙子林 教授东南大学糖尿病研究所近年来，基于传统糖代谢指标派生的新型评估指标为糖尿病研究注入创新活力，但其实用性仍有待验证。HbA1c和1.5AG是反映阶段血糖的重要指标，前者反映2~3个月平均血糖，后者反映过去一周平均血糖及波动，二者各有优劣，例如HbA1c无法捕捉血糖波动情况。连续血糖监测（CGM）作为新兴的血糖监测手段，虽能实时追踪血糖变化，但因佩戴不便、成本高，难以完全取代传统指标。在这项研究中，1,5-AG和HbA1c计算的FPG差值可有效反映血糖波动，或能成为预测DR等微血管病变发生发展的潜在指标。不过在临床应用中，1.5AG检测易受药物等因素干扰，而HbA1c控制目标因个体差异尚无统一标准。未来仍需更多循证研究，以推动这些派生指标在临床中的科学应用与精准转化。 （二）利用单细胞测序技术探究胰岛巨噬细胞与星状细胞的相互作用BA2025-1158作者：过妍，王焕，王倩倩，蔡珍生，刘钰，邱山虎，孙子林研究介绍者：过妍01背景胰岛纤维化是1型和2型糖尿病的终末期改变。糖尿病患者胰岛纤维化可影响胰岛素分泌，加速疾病进展。血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）是巨噬细胞分泌的一种重要的有丝分裂因子，在机体损伤时促进细胞增殖和迁移。PDGF/PDGFR通路调节多器官纤维化，是纤维化疾病的重要介质之一。然而，PDGF/PDGFR在促进胰岛纤维化中的作用和机制尚不清楚。02目的探讨高脂肪饮食影响下小鼠胰岛巨噬细胞和星状细胞之间的相互作用。03方法正常饮食和高脂饮食小鼠中的单细胞数据经过质量控制和标准化处理后导入Seurat R 工具包。分别对T细胞、B细胞、巨噬细胞和单核细胞进行免疫细胞注释聚类，并对胰岛星状细胞进行聚类和降维处理。使用CellChatDB.mouse分析免疫细胞与胰岛星状细胞之间的相互作用。04结果将免疫细胞分为巨噬细胞、单核细胞、B细胞和T细胞。将星状细胞分为成纤维细胞样星状细胞和其他类型星状细胞。小鼠巨噬细胞和星状细胞之间显示出显著的相互作用，巨噬细胞可以影响星状细胞PDGFR，促进细胞增殖。05结论高脂小鼠胰岛巨噬细胞释放PDGF，促进胰岛星状细胞增殖、迁移和胰岛纤维化。专家点评孙子林 教授东南大学糖尿病研究所我们团队一直关注胰岛纤维化的病理生理过程，以及其在糖尿病发生发展中的作用。1型和2型糖尿病晚期均存在胰岛纤维化特征。既往研究证实，胰岛星状细胞活化可促进胰岛纤维化，而解决该细胞活化问题或可为糖尿病治疗提供潜在靶点。该项研究进一步深化了这一认知：其一，首次应用单细胞测序技术，证实胰岛星状细胞存在亚群，发现其中具有促纤维化的细胞亚群，解释了该细胞从生理功能向促纤维化病理状态的转变；其二，将胰岛星状细胞活化的细胞学与分子机制相结合，从巨噬细胞与星状细胞相互作用角度展开研究，发现巨噬细胞既能促进星状细胞活化引发纤维化，又能加剧胰岛炎症，双重作用破坏胰岛β细胞功能，这有助于我们更全面理解胰岛功能受损及衰竭过程。（三）中国糖尿病人群中体重调整腰围指数的价值：一项横断面和前瞻性队列研究BA2025-0457作者：王焕，过妍，蔡珍生，王倩倩，邱山虎，孙子林研究介绍者：王焕01背景与目的肥胖是糖尿病的主要风险因素。传统肥胖指标如BMI应用广泛，但无法区分脂肪分布。而腰围（WC）能更准确地反映腹部脂肪堆积情况。近期，体重调整腰围指数（WWI）作为一种通过腰围除以体重平方根计算得出的指标，被引入以更精确地衡量肥胖对代谢健康的影响。本研究旨在探讨WWI与中国人群糖尿病风险的关系，并评估其在糖尿病诊断中的潜力。02方法本研究采用横断面和前瞻性队列设计，数据来源于中国多个省份的常住居民。横断面分析研究了WWI与糖尿病患病率之间的关联，而队列研究则评估了WWI预测糖尿病发展的能力。研究人群为年龄20至70岁的居民，排除既往诊断为糖尿病或其他严重疾病的患者。测量身高、体重、腰围。通过空腹血糖（FPG）、2小时餐后血糖（2h-PG）、HbA1c诊断糖尿病，并计算WWI[WWI=腰围（cm）/√体重（kg）]。采用逻辑回归分析相关关系，通过ROC曲线评估筛查和预测效果。03结果WWI越高，糖尿病风险越大，且WWI与FPG、2h-PG和HbA1c呈强相关性。在调整年龄、性别、吸烟状况、饮酒状况和基线BMI后，结果显示WWI与糖尿病之间存在显著的非线性关系（总体P值<0.001，非线性P值=0.055）。此外，WWI在预测糖尿病方面的AUC（曲线下面积）显著优于BMI，且与FPG结合使用时，AUC达到0.80。04结论WWI能有效反映中心型肥胖，与糖尿病患病率和发病率密切相关。WWI越高，糖尿病风险显著增加。其预测能力在不同人群中均表现一致，使其成为糖尿病筛查和预测的有前景的工具。专家点评孙子林 教授东南大学糖尿病研究所我国推出为期3年的“体重管理年”，但体重管理并非单纯减重，需规避单纯减重误区。传统体重及BMI并不能揭示肥胖的本质，而更科学的体重调整腰围指数等简易指标，能精准反映中心性肥胖与疾病关联，值得在全球尤其是不发达地区推广。此外，中西方糖尿病特征存在差异，中国人群胰岛β细胞功能缺陷出现早、更易受代谢损伤，加之饮食偏好碳水且胃排空更快，导致餐后高血糖比例高，因此糖尿病筛查与治疗，包括药物选择及生活方式管理等，需结合这些特点制定个性化方案。 （四）血清维生素A（视黄醇）水平与糖尿病风险及管理之间的相关性研究BA2025-1322作者：王焕，过妍，蔡珍生，王倩倩，邱山虎，孙子林研究介绍者：王焕01背景与目的尽管众多研究已探讨了影响糖尿病风险的各种因素，但维生素A在糖尿病发病和进展中的具体作用仍不明确。当前研究主要关注视黄醇结合蛋白4（RBP4）与糖脂代谢的关系，往往忽视了视黄醇本身的直接作用。此外，RBP4水平可能受炎症等因素影响，导致其变化不一致。本研究旨在专门探讨血清视黄醇与糖尿病及其合并症之间的关联。02方法本研究为回顾性分析，以确诊的2型糖尿病（T2DM）患者作为病例组，并匹配健康个体作为对照组。收集参与者的基本信息，并使用高效液相色谱-质谱法（HPLC-MS）测量血清视黄醇及其相关代谢产物。同时记录糖尿病患者的血糖指标，以探索血清视黄醇水平、糖尿病风险及潜在合并症之间的关系。03结果结果显示，T2DM患者的血清视黄醇水平显著高于对照组。进一步分析发现，视黄醇水平升高是糖尿病的独立风险因素，视黄醇水平越高，糖尿病风险越大。此外，研究还发现血清视黄醇水平升高与高尿酸水平之间存在显著正相关，且在调整年龄、体重和HbA1c后，这种相关性仍然高度显著。最高视黄醇四分位数的高尿酸血症风险最高（β=89.63，P<0.001，95%CI：62.54~116.71，与最低四分位数相比）。尽管直接因果关系需要进一步研究，但本研究发现血清视黄醇水平较高的患者更容易发生并发症。此外，视黄醇在识别糖尿病患者高尿酸血症方面表现出显著较高的曲线下面积（AUC=0.79）。04结论本研究揭示了血清视黄醇水平与糖尿病风险及管理之间的密切关系，强调了视黄醇本身在糖尿病发病机理中的重要作用。它填补了维生素A及其代谢产物与糖尿病关系理解上的空白，为T2DM的治疗提供了新的见解。专家点评孙子林 教授东南大学糖尿病研究所我们团队在研究胰岛星状细胞活化与糖尿病关系时，受限于人体实验，只能依赖动物实验，研究比较受限。随着HPLC质谱技术突破检测瓶颈，我们尝试以循环维生素A为替代指标，探索其与糖尿病的关联，并与胰岛星状细胞活化研究相结合，试图为研究开辟新路径。这一研究亦契合“病从口入，亦可病从口出”理念，测量维生素A指标或能为精准饮食干预提供指引。以维生素A缺乏引发夜盲症为例，佐证了营养素补充对健康的重要性。未来可通过营养补充剂干预研究，探索其在糖尿病一级、二级预防及代谢指标控制中的价值。尽管背后机制比较复杂，但通过这些临床现象观察，有望为疾病防控提供新方向。（五）裸眼视力与糖尿病发病风险的关联性分析：一项基于中介效应分析的前瞻性队列研究BA2025-0229作者：王文娟，朱一鸣，周潇莹，胡适，董力榕，丁瑜芝，王多劳，邱山虎，孙子林研究介绍者：王文娟01背景糖尿病与视力下降存在显著相关性，其病理进程在合并DR的患者中尤为突出。然而，目前尚未有前瞻性队列研究阐明裸眼视力下降是否可以作为糖尿病发生的危险因素。02方法本研究基于前瞻性队列设计，纳入5223例基线无糖尿病的中国成年人，进行为期3年的随访。采用国际标准视力表检测双眼裸眼视力，并进行最小分辨角对数转换进行量化分析。糖尿病诊断根据美国糖尿病协会（ADA）标准。以糖尿病确诊时间或随访时间作为生存时间（月），进行Cox比例风险回归分析和中介效应分析。03结果随访过程中，共观察到536例糖尿病新发病例，糖尿病组参与者视力显著低于非糖尿病组（0.10±0.20 vs. 0.08±0.31 logMAR；P=0.017）。Cox回归分析显示：相较于最佳视力组，最低视力组的糖尿病风险比为1.64（95%CI：1.22~2.21）。亚组分析显示视力下降与糖尿病发生风险不受性别、体重状态、生活方式因素等影响（所有Pinteraction≤0.14）。中介效应分析提示收缩压、甘油三酯-葡萄糖指数可能介导了视力下降与糖尿病发生风险的关联，其介导效应分别为31.9%、9.2%。04结论中国成人视力下降与糖尿病发生风险增加有关，而收缩压升高及胰岛素抵抗可能是视力下降引起糖尿病发生风险增加的重要原因。专家点评孙子林 教授东南大学糖尿病研究所通过该项研究，我们发现不同于传统认知，视力不好或许是糖尿病发生的诱因，而非糖尿病导致视力下降。中介效应分析显示，血压、血脂、胰岛素抵抗指数等因素在其中发挥作用。这可能与维生素A缺乏等致视力下降的病因，和糖尿病存在共同病理生理机制有关。此外，视力不佳者因活动少（如儿童因看书多近视、体力活动少）或运动困难易导致肥胖，进而引发血压异常、胰岛抵抗与血糖升高。该研究提醒，加强儿童近视防控，或能同步改善糖尿病发病风险，为糖尿病预防提供新思路，但还需更多数据验证其实际效果。 （六）老年人群握力与糖尿病性视网膜病的性别特异性关联：一项横断面研究BA2025-1184作者：顾金金，邱山虎，徐瑛，丁瑜芝，周潇滢，刘琰，袁扬，孙子林研究介绍者：顾金金01目的本研究旨在探讨握力（HGS）与DR之间的关联，重点关注性别特异性差异。02方法本次横断面研究于2020年4月至2021年1月开展，纳入来自中国八个省份392例老年糖尿病患者（≥60岁）。通过数字液压测力计测量HGS，并根据早期DR研究（ETDRS）标准对DR进行分类。采用逻辑回归分析低HGS（男性<28 kg，女性<18 kg）与DR之间的关系，并控制多个协变量。03结果男性DR的患病率显著高于女性（男性18.99%，女性13.25%）。在男性中，低HGS与DR的发生率显著相关（比值比：6.03，95%CI：1.74~20.89，P=0.0045），该结果在调整年龄、民族、社会经济因素、心血管健康、血糖控制、肾功能和脂质谱后仍然显著。在女性中未发现显著关联，敏感性分析结果一致。04结论低HGS与中国老年男性DR风险的增加独立相关，但在女性中未见相关性。提示在评估老年糖尿病群体中HGS对DR风险影响时需要考虑性别差异。专家点评孙子林 教授东南大学糖尿病研究所肌肉力量与糖尿病视网膜病变的关联看似“不搭”，但其背后的潜在联系值得深入探讨。从代谢层面看，肌肉力量差往往意味着运动和体力活动少，易引发肥胖、高血糖等代谢性疾病，而这些疾病会增加视网膜病变风险；从肌肉内分泌学角度，肌肉分泌的多种因子（如肌肉因子、运动因子）中，可能存在影响视网膜健康的“好因子”与“坏因子”，部分因子或许会间接影响血管内皮生长因子（VEGF）等视网膜病变相关指标，比如血管内皮生长因子（VEGF）水平，这些都需要进一步深入探究。该研究为横断面研究，只能表明二者存在相关性，无法确定因果关系。此外，视网膜病变或提示全身微血管病变，肌肉是否存在微血管问题也值得进一步研究。后续可通过文献研究挖掘潜在联系，助力糖网筛查新方向。 专家简介孙子林 教授东南大学二级教授、特聘教授、主任医师、博士生导师、国家重点研发计划首席科学家东南大学糖尿病研究所所长、江苏省医学领军人才、全国优秀科技工作者中国微循环学会副理事长兼秘书长中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会主任委员中国卫生信息和健康医疗大数据学会糖尿病专业委员会主任委员中国健康促进与教育学会糖尿病教育与管理分会副主任委员中华医学会内分泌分会委员江苏省医师协会内分泌与代谢科分会会长担任BMC medicine、Diabetes and Metabolism Journal、《中华医学杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中华健康管理杂志》、《中国全科医学》等杂志编委主要研究方向：糖尿病微血管并发症发病机制和防治策略，糖尿病胰岛纤维化的细胞和分子机制，糖尿病筛查、教育和管理模式研究2025 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点击“蓝字”关注我们去年11月，STRIDE研究关键结果披露，司美格鲁肽1.0 mg每周一次皮下注射对2型糖尿病（T2DM）合并症状性外周动脉疾病（PAD）患者功能结局展现出积极影响[1]；今天，其完整结果终于在第74届美国心脏病学会科学年会（ACC.25）上揭晓，证实司美格鲁肽1.0 mg在标准治疗基础上进一步改善T2DM合并症状性PAD患者最大步行距离（MWD）达13%、减少疾病进展达54%[2]，为此类人群治疗提供了全新选择。PAD是T2DM患者最常见的心血管疾病首发表现之一[3]，二者并存与较高的心血管并发症发生率和截肢率相关[4]。然而，目前针对改善PAD患者功能结局的治疗选择有限。近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）展现出应用潜力，其可降低主要心血管不良事件（MACE）风险，并通过治疗T2DM，已用于合并PAD的T2DM患者[5-7]。基于此，STRIDE研究旨在探索司美格鲁肽1.0 mg对T2DM合并症状性PAD患者功能结局的影响，评估其能否改善患者的行走能力、症状和患者报告结局（PRO）[8]。这也是首项评估GLP-1RA对PAD患者功能结局疗效的随机试验。一起来看看ACC.25上公布的完整数据！STRIDE研究亮点首项评估GLP-1RA对PAD患者功能结局疗效的随机试验；患者基线时普遍合并危险因素和心血管疾病，较高比例患者已接受降糖、调脂、抗栓等稳定药物治疗，存在功能限制和生活质量受损；司美格鲁肽1.0 mg治疗52周显著改善T2DM合并PAD患者的MWD达13%且在不同亚组均一致、MWD增加约40米，治疗6个月效果即显著，且至研究结束获益持续存在；司美格鲁肽1.0 mg治疗还可改善T2DM合并PAD患者的症状和生活质量，延缓疾病进展达54%，且安全性和耐受性良好。研究设计STRIDE研究是一项为期52周的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3b期临床试验，评估司美格鲁肽1.0 mg每周一次治疗相比安慰剂在标准治疗基础上对T2DM合并症状性PAD患者的疗效（图1）。符合纳入标准的患者年龄≥18岁，筛查前确诊T2DM≥180天且糖化血红蛋白（HbA1c）≤10%，存在早期症状性PAD（Fontaine IIa期，即轻度间歇性跛行），无坡度跑步机无痛步行距离（PFWD）>200米，恒定负荷跑步机（CLT，恒定速度3.2 km/h、恒定坡度12%）MWD≤600米，踝肱指数（ABI）≤0.90或趾肱指数（TBI）≤0.70，无心血管疾病不稳定或计划血运重建，既往未使用GLP-1RA[8]。患者接受频繁评估（第4、8、12、26、49、52、57周），并在基线以及第26、52、57周用CLT进行功能测试。图1. STRIDE试验设计主要终点：第52周时MWD自基线的变化。确证性次要终点：①第57周时MWD自基线的变化；②第52周时PFWD自基线的变化；③第52周时PAD特异性血管生活质量（VascuQoL-6）评分自基线的变化。VascuQoL-6是一种与下肢PAD相关的PRO，评估健康相关生活质量（HRQoL）的社会、情绪、功能、疼痛和症状相关方面，评分越高，影响越小。支持性次要终点：①第57周时PFWD自基线的变化；②第52周时HbA1c、体重、收缩压和血脂水平自基线的变化；③第52周时ABI自筛选（-2周）的变化；④患者报告的健康调查简表36（SF-36）躯体功能评分自基线的变化。SF-36是一种评估HRQoL的PRO，评分越高，影响越小。探索性终点：锚定测量评估MWD临床结局[挽救治疗、主要不良肢体事件（MALE）、死亡率]变化的临床意义。研究结果01患者基线特征：T2DM合并症状性PAD，伴常见危险因素和合并症，且功能受损该研究于2020年10月1日~2024年7月12日从全球20个国家和地区筛选1363例患者，最终共计792例患者被随机分组接受司美格鲁肽（n=396）或安慰剂（n=396）治疗，其中中国入组56例（7.1%）。患者中位年龄68岁，男性占75%，中位T2DM病程12年，平均HbA1c 7.3%，平均体重指数（BMI）29.6 kg/m2且约1/3患者BMI<27 kg/m2，平均血压134/75 mmHg，平均估算肾小球滤过率（eGFR）83.3 ml/min/1.73m2，平均低密度脂蛋白（LDL）2.0 mmol/L。从总体基线特征来看：合并危险因素和心血管疾病情况较常见：比如，71.9%为当前/既往吸烟者、87.9%合并高血压、42.7%合并冠心病[8]。降糖、调脂、抗栓等稳定药物治疗充分：其中，二甲双胍使用者占80.1%、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）36.9%，他汀类药物82.6%，抗栓药物75.8%[8]。此外，11%患者使用已具有PAD适应证的西洛他唑[2]。存在功能限制和生活质量受损：中位ABI 0.77，中位TBI 0.52，中位PFWD 114米，中位MWD 186米。64.9%患者报告行走能力中度至重度受限，62.5%患者报告对生活质量有中度至重度影响。中位VascuQoL-6评分15分（范围：6~24分），中位WIQ总分37分（范围：6~56分），中位SF-36躯体功能评分38.09分（范围：19.03~57.60分）[8]。两组各自基线特征见表1和图2[2]。表1. 基线特征图2. 基线PAD和功能特征02主要终点：司美格鲁肽1.0 mg显著改善MWD，且该获益在不同亚组均一致第52周时，与安慰剂组相比，司美格鲁肽1.0 mg组MWD自基线显著改善达13%（估计治疗比1.13，95%CI：1.06~1.21，P=0.0004），临床有意义的改善达79%（OR 1.79，95%CI：1.32~2.43，P=0.0002），均达优效性。其中，司美格鲁肽1.0 mg组MWD相较基线增加21%，而安慰剂组仅增加8%。第52周时，与安慰剂组相比，司美格鲁肽1.0 mg组MWD自基线平均增加39.9米[估算治疗差异（ETD）39.9，95%CI：13.9~66.0]（图3）。图3. 主要终点亚组分析表明，无论患者年龄、性别、地区、HbA1c、BMI水平如何，主要终点获益均一致（P交互作用均>0.05，图4）。这提示，司美格鲁肽对于T2DM合并PAD患者MWD的改善不受以上因素的影响。图4. 主要终点的亚组分析03次要终点：司美格鲁肽1.0 mg显著改善风险因素、功能、生活质量和血流动力学第52周时，与安慰剂组相比，司美格鲁肽1.0 mg组体重自基线平均下降4.1 kg（P<0.0001）、HbA1c自基线平均下降1.0%（P<0.0001）、收缩压自基线平均下降3.2 mmHg（P=0.0042）（表2）。进一步分析体重下降与MWD改善的关系，Spearman’s相关系数（r）在司美格鲁肽组和安慰剂组分别为-0.126（P=0.031）和-0.141（P=0.014），提示二者存在较弱的相关性，研究者认为这不足以解释观察到的主要终点获益大小，可能存在其他机制。表2. 风险因素的变化在其他次要终点方面，包括反映功能的第57周时MWD自基线的变化和第52周时PFWD自基线的变化、反映生活质量的VascuQoL-6评分和SF-36躯体功能评分、反映血流动力学的ABI，司美格鲁肽1.0 mg组相较安慰剂组均出现有统计学意义的显著改善（图5）。图5. 主要和次要终点汇总04探索性终点：司美格鲁肽1.0 mg显著减少疾病进展结局达54%复合进展临床结局由启动挽救治疗（跛行药物治疗、血运重建）、MALE、全因死亡组成。结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽1.0 mg组的疾病进展结局发生率显著下降达54%（HR 0.46，95%CI：0.24~0.84），且其各组分共同驱动了这一获益（图6）。图6. 进展结局的探索性分析05司美格鲁肽1.0 mg的安全性和耐受性良好，与既往研究一致两组均有约20%患者发生严重不良事件。正如预期，司美格鲁肽组最常见的是胃肠道反应，但无胰腺炎发生。此外，超过93%患者完成了试验，每组失访人数不足10例。总体而言，本研究中司美格鲁肽1.0 mg具有良好的安全性和耐受性，与既往研究一致，没有意外的安全性发现。讨论和结论PAD是一种复杂且高度病态的动脉粥样硬化性血管疾病，常见但易被患者和医生忽视，且是T2DM患者心血管疾病最常见的一种首发表现。然而，目前可改善PAD功能受损的治疗有限，自2000年西洛他唑被批准以来尚无新药问世，且其因无其他心血管获益、耐受性差且禁用于心衰而并不常用，该人群需求明显未得到满足。虽然吸烟率下降，但肥胖、心血管代谢疾病和T2DM的发病率持续上升，PAD和T2DM共病率随之急剧增加[3]。因此，即使没有公认的症状，当前ADA指南也建议对无症状高危人群（如年龄≥65岁、微血管疾病或终末器官损伤，或糖尿病病程≥10年）进行筛查[9]。虽然最近PAD指南对于GLP-1RA用于T2DM作为1类推荐，但并不是基于PAD特异性获益而被优先推荐使用，因为尚无证据表明其对PAD结局有益[10,11]。PAD病理生理机制复杂，诸多风险因素共同驱动其发生发展，并形成恶性循环，进一步加重疾病进展。GLP-1RA已被证实具有广泛益处，包括抗炎、心血管代谢益处、减少MACE和肾脏并发症，还能减少糖尿病足溃疡相关截肢（图7）[12-18]。图7. PAD发生机制及GLP-1RA已知获益由于T2DM合并PAD患者经常面临多重用药，因此能够提供多重获益的单药治疗方案更为可取[19]。而这也是STRIDE研究的价值所在。ACC.25上公布的结果表明，司美格鲁肽1.0 mg每周一次治疗能够显著改善T2DM合并症状性PAD患者的功能结局，MWD改善达13%且在不同亚组均一致，增加MWD约40米，还可显著改善症状和生活质量、减少疾病进展达54%、改善ABl，且安全性和耐受性良好（图8）[2]。该研究结果的发布，使得司美格鲁肽成为首个在T2DM合并症状性PAD患者中同时降低MACE、心血管代谢和肾脏结局，以及改善行走能力、症状和生活质量的药物，为其未来在该人群中早期优先使用提供了有力证据支持。图8. 司美格鲁肽用于症状性PAD总结从本研究分析来看，司美格鲁肽为PAD患者带来显著获益并不依赖于体重，表明其具有直接血管益处，分析可能与其抗动脉粥样硬化作用有关。既往研究表明，GLP-1RA可通过多机制、多途径抑制动脉粥样硬化斑块形成和进展，包括抑制氧化应激、减少小而密低密度脂蛋白、减少体内巨噬细胞及泡沫细胞、改善内皮功能等[20-23]。因此，PAD作为一种动脉粥样硬化性血管疾病，司美格鲁肽治疗效果显著从机制上来说有其合理性，需要更多机制探索。希望未来随着研究证据的进一步积累，司美格鲁肽能够在临床中用于PAD治疗，为此类患者提供多重获益。参考文献（上下滑动可查看）1.https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=1719742. Marc P. Bonaca. The Effect of Once-weekly Subcutaneous Semaglutideon Functional Capacity in People with Type 2 Diabetes and Peripheral Artery Disease: Primary Results from The Phase 3b, Randomized, Placebo-controlled, Double Blind Stride Trial. 102-09. 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