Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes

10月24日晚，华东医药发布第三季度报告，报告期内，公司合计实现营业收入314.78亿元，同比增长3.56%；实现归属于上市公司股东的净利润25.62亿元，同比增长17.05%。 其中第三季度华东医药实现营业收入105.13亿元，同比增长5.03%；实现归属于上市公司股东的净利润8.66亿元，同比增长14.71%。 具体来看，前三季度华东医药医药工业板块实现营业收入99.41亿元（含CSO业务），同比增长10.53%，实现归母净利润21.40亿元，同比增长14.49%；其中第三季度实现营业收入32.43亿元（含CSO业务），同比增长10.32%，实现归母净利润7.55亿元，同比增长20.44%。 2024年前三季度，华东医药医药商业整体经营实现营业收入205.71亿元，同比增长1.38%，累计实现净利润3.23亿元，同比增长2.09%。 报告期内，华东医药医美板块合计实现营业收入19.09亿元（剔除内部抵消因素），同比增长1.90%。全资子公司英国Sinclair作为华东医药全球医美业务运营平台受全球经济增长乏力等因素影响，2024年1-9月Sinclair实现营业收入约7.76亿元人民币，同比下降20.30%。国内医美全资子公司欣可丽美学积极开拓国内市场，2024年前三季度收入9.09亿元，同比增长10.31%，盈利能力不断提升。 华东医药工业微生物板块2024年前三季度合计实现销售收入4.43亿元，同比增长 30.17%，随着后续海外市场的持续拓展及合作客户数量的不断增多，工业微生物板块整体有望继续保持较快增长。 研发情况方面，华东医药前三季度医药工业研发投入（不含股权投资）16.07亿元，同比增长0.60%，其中直接研发支出11.49亿元，同比增长12.41%，直接研发支出占医药工业营收比例为11.69%。华东医药创新研发重点布局内分泌、自身免疫及肿瘤三大领域，目前创新产品管线已超70项。 肿瘤领域： 华东医药建立了涵盖靶向小分子化药、ADC、抗体、PROTAC等超过30项肿瘤创新药产品管线，其中： 华东医药引进的全球首创ADC新药索米妥昔单抗注射液（ELAHERE®，研发代码：IMGN853、HDM2002）针对铂耐药卵巢癌的中国上市许可申请目前处于综合审评阶段。 华东医药1类新药迈华替尼片用于EGFR21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗的上市申请于2024年5月获得受理，并分别于2024年9月和10月完成临床与药学核查，目前处于审评阶段。 华东医药首个自主研发ADC项目HDM2005，靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1），用于治疗晚期恶性肿瘤，已于2024年8月完成该产品的中国临床首例受试者入组，目前在第三个剂量爬坡给药阶段。 华东医药首个自主研发的小分子抗肿瘤药物HPK-1PROTAC（造血祖激酶1蛋白降解靶向嵌合体）HDM2006片中国IND申请于2024年10月获得批准，用于治疗晚期实体瘤。 华东医药引进的创新ADC产品HDM2027（HDP-101）的中国IND申请已于2024年10月获批，用于治疗B细胞成熟抗原（BCMA）阳性克隆性血液学疾病（如复发/难治性多发性骨髓瘤）。 华东医药自主研发特色创新靶点的ADC项目HDM2020、HDM2012和HDM2017已完成PCC确认，进入IND研发阶段，预计2025年递交中国和美国的IND申请。 内分泌领域： 华东医药自主研发的口服小分子GLP-1受体激动剂HDM1002，已完成用于超重或肥胖人群的体重管理适应症Ⅱ期临床研究全部入组，预计于2024年10月获得顶线结果，预计2024年Q4进行pre-Ⅲ期沟通；同时已完成糖尿病适应症II期临床研究首例受试者入组。 华东医药自主研发的GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂HDM1005，目前正在中国开展的Ia期、Ib期临床试验进展顺利，预计于2024年Q4获得Ia期临床研究报告、Ib期（第一部分）临床试验的顶线结果，并计划于2025年初启动II期临床试验。 华东医药控股子公司浙江道尔生物科技有限公司在研的FGF21R/GCGR/GLP-1R靶点的多重激动剂DR10624目前正在新西兰开展肥胖合并高甘油三酯血症的Ⅰb/Ⅱa期临床试验；同时，重度高甘油三酯血症的国内II期临床已启动，目前已完成首例受试者入组及给药。 司美格鲁肽注射液糖尿病适应症已完成Ⅲ期临床研究全部受试者入组，预计2024年Q4获得主要终点数据并递交pre-BLA沟通。司美格鲁肽注射液体重管理适应症的IND申请已于2024年9月底获批。 德谷胰岛素注射液已完成Ⅲ期临床研究全部受试者入组，预计2024年Q4获得主要终点数据。德谷门冬双胰岛素已于2024年8月完成Ⅲ期临床首例受试者入组。 自身免疫领域： 华东医药在自免疾病领域已拥有生物药和小分子创新产品10余款。 华东医药从美国Kiniksa引进的全球创新产品注射用利纳西普（ARCALYST®），用于治疗冷吡啉相关的周期性综合征（CAPS）和复发性心包炎（RP）适应症的中国上市申请均在审评过程中。 华东医药与荃信生物合作的乌司奴单抗生物类似药HDM3001（QX001S）用于治疗斑块状银屑病的中国上市许可申请目前处于综合审评过程中。 华东医药与荃信生物合作的创新药HDM3016（QX005N）于2024年5月分别完成结节性痒疹和特应性皮炎2个适应症的Ⅲ期研究首例受试者入组。

10 月 24 日晚间，华东医药发布 2024 年第三季度业绩报告。报告显示，2024 年 1-9 月，公司合计实现营业收入 314.78 亿元，同比增长 3.56%；实现归母净利润 25.62 亿元，同比增长 17.05%，实现扣非归母净利润 24.82 亿元，同比增长 14.90%。 其中 2024 年第三季度公司延续了上半年的良好增长趋势，合计实现营业收入 105.13 亿元，同比增长 5.03%；实现归母净利润 8.66 亿元，同比增长 14.71 %，扣非归母净利润 8.57 亿元，同比增长 16.93%。 医药工业研发创新动能强劲，后续产品蓄势待发 2024 年 1-9 月，华东医药医药工业板块整体经营继续保持稳健向好趋势，实现营业收入 99.41 亿元（含 CSO 业务），同比增长 10.53%，实现归母净利润 21.40 亿元，同比增长 14.49%；其中第三季度实现营业收入 32.43 亿元（含 CSO 业务），同比增长 10.32%，实现归母净利润 7.55 亿元，同比增长 20.44%。 华东医药持续加码创新研发，2024 年 1-9 月公司医药工业研发投入（不含股权投资）16.07 亿元，其中直接研发支出 11.49 亿元，同比增长 12.41%，直接研发支出占医药工业营收比例为 11.69%。 在丰富的产品管线中，华东医药多款创新产品有望进入商业化成果密集落地阶段。2024 年 3 月，华东医药独家商业化的 CAR-T 产品泽沃基奥仑赛注射液获批上市。预计 2024 年 Q4 至 2025 年，华东医药还有乌司奴单抗注射液、索米妥昔单抗注射液、注射用利纳西普（ARCALYST®）、塞纳帕利胶囊、迈华替尼片以及与美国 MediBeacon 公司合作研发的肾小球滤过率动态监测系统等多个产品有望陆续获批上市，为公司长期发展持续赋能。 华东医药与荃信生物合作的乌司奴单抗生物类似药 HDM3001（QX001S）用于治疗斑块状银屑病的中国上市许可申请目前处于综合审评过程中，有望于 2024 年年内获批。 华东医药引进的全球首创 ADC 新药索米妥昔单抗注射液（ELAHERE®）为一款针对叶酸受体α靶点的全球首创（first-in-class）ADC 药物，是全球唯一一款上市的铂耐药复发性卵巢癌治疗药物。2023 年 10 月，ELAHERE®在中国的上市许可申请获受理，有望于今年年内获批。2024 年 4 月，该产品获批加入国际多中心 PSOC（铂敏感卵巢癌）III 期临床研究推进该产品的卵巢癌前线治疗，支持将 ELAHERE®作为卵巢癌的联合用药。 此外，公司自免产品注射用利纳西普（ARCALYST®）也有望在年内获批。截至目前，国家药品监督管理局（NMPA）已受理 ARCALYST®用于治疗冷吡啉相关的周期性综合征（CAPS）及用于治疗复发性心包炎（RP）的上市许可申请。上述两项适应症在国内均为罕见病，且均已被纳入优先审评品种名单。 多年来，华东医药自身研发实力不断得以夯实，在持续的研发创新下，华东医药在抗肿瘤、内分泌和自身免疫三大核心治疗领域均已有全球首创新药（first-in-class）布局，并形成了 GLP-1、ADC、外用制剂三大特色研发矩阵，构筑差异化优势，三季度自主研发进展频频。 围绕 GLP-1 靶点，华东医药已构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线： 该公司自主研发的口服小分子 GLP-1 受体激动剂 HDM1002，已完成用于超重或肥胖人群的体重管理适应症Ⅱ期临床研究全部入组，预计于 2024 年 Q4 获得顶线结果；同时已完成糖尿病适应症 II 期临床研究首例受试者入组。 另一款自主研发的 GLP-1R/GIPR 双靶点长效多肽类激动剂 HDM1005，目前正在中国开展的 Ia 期、Ib 期临床试验进展顺利，预计于 2024 年 Q4 获得 Ia 期临床研究报告、Ib 期 (第一部分) 临床试验的顶线结果，并计划于 2025 年初启动 II 期临床试验。 此外，2024 年 9 月底，华东医药司美格鲁肽注射液体重管理适应症中国 IND 获批。目前华东医药司美格鲁肽注射液糖尿病适应症已完成 III 期临床研究全部受试者入组，预计 2024 年 Q4 获得主要终点数据并递交 pre-BLA 沟通。 华东医药肿瘤领域通过自主创新研发聚焦 ADC，不断夯实产品管线。华东医药首个自主研发 ADC 项目 HDM2005 用于治疗晚期恶性肿瘤，目前在第三个剂量爬坡给药阶段。华东医药首个自主研发的小分子抗肿瘤药物 HDM2006 片中国 IND 申请于 2024 年 10 月获得批准，用于治疗晚期实体瘤。此外，公司引进的创新 ADC 产品 HDM2027（HDP-101）的中国 IND 申请已于 2024 年 10 月获批，用于治疗 B 细胞成熟抗原（BCMA）阳性克隆性血液学疾病。 在自免领域，华东医药引进产品创新外用制剂 0.15% 罗氟司特乳膏（ZORYVE®）和 0.3% 罗氟司特乳膏（ZORYVE®）用于特应性皮炎、斑块状银屑病 2 项适应症的中国 IND 申请已于 2024 年 9 月获得批准。 全球医美版图持续扩张，逐步实现高端产品全面布局 2024 年前三季度，华东医药医美也继续保持稳健增长，合计实现营业收入 19.09 亿元（剔除内部抵消因素），同比增长 1.90%。其中，国内医美全资子公司欣可丽美学积极开拓国内市场，2024 年 1-9 月实现营业收入 9.09 亿元，同比增长 10.31%，盈利能力不断提升，持续对公司整体业绩增长带来积极贡献。 据介绍，华东医药医美业务秉承「全球化运营布局，双循环经营发展」战略，聚焦全球医美高端市场。全球范围内已拥有「微创+无创」医美国际化高端产品 40 款，其中海内外已上市产品达二十余款，在研全球创新产品十余款，产品组合覆盖改善眉间纹、面部及身体填充、埋线、皮肤管理、身体塑形、脱毛、私密修复等非手术类主流医美领域，已形成综合化产品集群。 在注射填充针剂领域，华东医药旗下已经拥有多款重要产品，包括 MaiLi 系列玻尿酸、Ellansé®伊妍仕、Lanluma®V 型及 X 型再生针剂、肉毒素产品 ATGC-110 及 YY001 等。在该领域，华东医药已实现再生类、玻尿酸、肉毒素三大品类的全覆盖，每个品类均已形成两个以上差异化产品管线，构建全面部多维度美学产品体系，为广大求美者提供更专业、安全、高效及全面的综合解决方案。其中，新型高端含利多卡因注射用透明质酸钠填充剂 MaiLi Extreme 的注册申请于 2024 年 4 月获得国家药监局器审中心受理，有望于 2025 年在国内获批上市。 在能量源设备领域，华东医药已实现了能量源医美器械产品种类全布局，基本实现能量源器械主流技术覆盖，提供优质、经济高效的无创及微创解决方案，产品应用范围覆盖抗衰老、身体及面部塑形等领域。2024 年 9 月，强脉冲光射频治疗仪 V20 获批上市，是华东医药继冷冻美白产品 Glacial Spa®酷雪®和射频抗衰产品 Reaction®芮艾瑅®之后，第三款在国内上市的能量源医美器械产品。此外，公司还积极推进生美设备 Préime DermaFacial 在国内上市的各项工作，以持续丰富的产品矩阵，继续全方位为求美者提供卓越体验和服务。 三季报显示，华东医药海外核心医美市场注册工作正在全面提速，MaiLi 系列产品于 2024 年 6 月获得新加坡批准上市，并于 7 月 30 日举行新品发布会。注射用皮肤填充产品 KIO015 目前处于欧盟 CE 认证技术审评阶段，预计 2025 年获得欧盟 CE 认证。公司目前已将全部注射剂管线，包括再生材料（Ellansé®，Lanluma®）、玻尿酸填充剂（MaiLi，Perfectha®）和埋线产品（Silhouette Soft®、Silhouette Instalift®）等在中东地区十余个主要市场进行了注册和上市，EBD 核心产品 Cooltech、 Elysion 及 Primelase 系列的注册也在积极推进中，主要市场的进度已过半。Ellansé® S 型美国已获批开展临床，临床试验计划于今年第四季度开始入组。同时，公司启动了玻尿酸填充剂 MaiLi 在美国的注册工作，其他注射类产品如 KIO015 等也在积极筹备注册与临床试验。 华东医药表示，随着核心产品管线在海外重点市场的逐步上市，有望进一步提升品牌效应及核心竞争力，为华东医药在海外医美市场的增长提供持续新动能，实现国际医美业务的不断发展。同时公司将加快国际高端医美产品的国内市场落地，持续丰富产品矩阵，迎接华东医药医美新增长时代的到来。 此外，在工业微生物板块，2024 年前三季度华东医药的国际市场拓展不断取得积极进展，整体销售趋势持续向好，2024 年 1-9 月合计实现销售收入 4.43 亿元，同比增长 30.17%，随着后续海外市场的持续拓展及合作客户数量的不断增多，工业微生物板块整体有望继续保持较快增长。 华东医药在 2024 年前三季度的业绩表现中展现出持续的创新活力。不仅在医药工业、医美、医药商业及工业微生物四大核心板块上实现了均衡发展，更通过持续优化业务结构与引入前沿产品，进一步巩固了其市场领先地位。 展望未来，华东医药将继续秉承创新、务实、高效的企业精神，推动创新药的研发进程，并不断优化产品结构，提升产品质量和市场竞争力。同时，华东医药也将继续关注市场动态和行业趋势，积极拓展新的业务领域和增长点，为实现公司的中长期发展目标奠定坚实基础。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

NLRP3抑制剂或许能成为错过GLP-1激动剂风口公司的潜在肥胖症药物第二选择。 近日，Ventyx Biosciences获得了赛诺菲的2700万投资，而此次赛诺菲的目标就是该公司的NLRP3抑制剂VTX3232，VTX3232还具有中枢神经系统渗透性，可以用于如帕金森症和阿尔兹海默症等神经退行行疾病。 本文将对目前的NLRP3抑制剂的研究现状进行简单盘点。 当机体出现营养过剩的情况时，超过自身能量消耗的多余热量会以甘油三酯(triacylglycerols, TGs)的形式储存在白色脂肪组织(white adipose tissue, WAT)中。而当患者肥胖时，这些白色脂肪细胞会过多增殖和存储TGs, 形成脂肪肥大。而脂肪过量积累超出负荷后, 会降解生成游离脂肪酸(free fatty acids, FFAs)，FFAs被巨噬细胞识别后会产生有毒性的神经酰胺(ceramides)。 而NLRP3炎性小体能够感知脂毒性相关神经酰胺，诱导巨噬细胞和脂肪组织中的Caspase-1裂解。而长期保持肥胖状态就会导致胰岛素抵抗，脂肪功能失调，线粒体功能障碍等问题，与代谢功能障碍相关脂肪性肝病及肥胖相关慢性肾脏疾病密切相关。 而NLRP3抑制剂能够精确靶向NLRP3炎症小体，抑制其组装和激活，从而减少下游炎症因子的释放，如IL-1β和IL-18。 另外，临床前研究表明，NLRP3抑制剂能够显著降低与肥胖相关的心血管炎症生物标志物，如纤维蛋白原、sVCAM-1、suPAR和PCSK9。这些生物标志物的降低表明NLRP3抑制剂在改善心血管健康方面具有潜力。 而这些机制的共同作用，有助于减轻体重、改善代谢异常并降低心血管风险。上文中提到的VTX3232最初就是作为一种心血管药物而开发。 除了一些天然具有NLRP3抑制作用的中药和后期发现具有抗NLRP3作用的tranilast等，NLRP3小分子抑制剂的早期开发者是辉瑞。 上个世纪爱尔兰的Luke A. J. O’Neill和澳大利亚的Matthew A. Cooper等研究人员发现了NLRP3的选择性抑制剂CP-456773，然后交给辉瑞开发，辉瑞就打算将其用于类风湿性关节炎。 然而CP-456773存在严重肝毒性，似乎在高剂量环境下存在脱靶风险，因此不得不放弃开发。早期的临床失败一度浇灭了NLRP3抑制剂的热情，后续一系列开发以Inflazome，Jecure Therapeutics，IFM Therapeutics，NodThera等Biotech公司为主。 Inflazome开发了两款药物inzomelid和Somalix，他们打算将其用作一个罕见病——隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)的开发，这是一种一因NLRP3激活突变引起的罕见病。 而随着Inflazome在2020年被罗氏旗下的基因泰克收购，基因泰克获得Inflazome后，又在CP-456773的基础上开发了相对安全点的GDC-2394，打算用于心血管疾病，但是GDC-2394仍然存在毒性，会和他汀药物因为CYP3A4底物问题出现相互作用，而大部分心血管疾病患者都在服用他汀类药物，药物相互作用(DDI)阶段时，又两名参与者出现了4级药物性肝损伤，这导致试验中止。基因泰克放弃开发。 基因泰克还收购了Jecure Therapeutics，Jecure Therapeutics同样手握大量临床前NLRP3抑制剂资产，并打算将其开发用于NASH、肝纤维化、痛风、炎症性肠病（IBD）和心血管疾病等炎症性疾病，Jecure的收购时间点要早于Inflazome（2017年），开发了一款JT002，目前处于临床前阶段，拟定用于炎症疾病。 而基因泰克收购Jecure Therapeutics这个时间段，诺华也收购了另外一家手握NLRP3管线专利的公司IFM Therapeutics的分拆IFM Tre，并获得了IFM-2427（DFV-890），目前在健康受试者中，单剂量和多剂量DFV890的耐受性良好，长达14天，没有安全性或耐受性问题。 NodThera公司有诺和诺德基金和赛诺菲基金的资金支持，该公司先后开发了CP-456773的衍生物NT-0167和NT-0796。NT-0167后来似乎因为迭代到NT-0796而遭到搁置，NT-0796倒是展现出了一定减重潜力。今年6月发布的数据显示，NT-0796可有效减少患者体内C反应蛋白（CRP）水平，并造成患者体重显著减少。 而此次的Ventyx Biosciences正是NLRP3抑制剂在肥胖领域的较早验证，目前临床前的数据表明，VTX3232具有一定的减重效果，但相比司美格鲁肽差距较大，与司美格鲁肽联用减重效果有一定提升。 总的来说，目前NLRP3抑制剂的开发前景还不明朗，目前临床前数据表明，确实可以有一定减重效果，但需要和司美格鲁肽联用，是否联用能拓宽一些市场值得未来期待。 参考来源： Tang F, Kunder R, Chu T, Hains A, Nguyen A, McBride JM, Zhong Y, Santagostino S, Wilson M, Trenchak A, Chen L, Ly J, Moein A, Lewin-Koh N, Raghavan V, Osaghae U, Wynne C, Owen R, Place D. First-in-human phase 1 trial evaluating safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of NLRP3 inflammasome inhibitor, GDC-2394, in healthy volunteers. Clin Transl Sci. 2023 Sep;16(9):1653-1666. doi: 10.1111/cts.13576. Epub 2023 Jul 23. PMID: 37350225; PMCID: PMC10499406. 王哲,孙诚.NLRP3炎性体在肥胖及其代谢综合征中的研究进展[J].中国细胞生物学学报,2024,46(09):1730-1736. McBride C, Trzoss L, Povero D, Lazic M, Ambrus-Aikelin G, Santini A, Pranadinata R, Bain G, Stansfield R, Stafford JA, Veal J, Takahashi R, Ly J, Chen S, Liu L, Nespi M, Blake R, Katewa A, Kleinheinz T, Sujatha-Bhaskar S, Ramamoorthi N, Sims J, McKenzie B, Chen M, Ultsch M, Johnson M, Murray J, Ciferri C, Staben ST, Townsend MJ, Stivala CE. Overcoming Preclinical Safety Obstacles to Discover (S)-N-((1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (GDC-2394): A Potent and Selective NLRP3 Inhibitor. J Med Chem. 2022 Nov 10;65(21):14721-14739. doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c01250. Epub 2022 Oct 24. PMID: 36279149. Ambrus-Aikelin G, Takeda K, Joetham A, Lazic M, Povero D, Santini AM, Pranadinata R, Johnson CD, McGeough MD, Beasley FC, Stansfield R, McBride C, Trzoss L, Hoffman HM, Feldstein AE, Stafford JA, Veal JM, Bain G, Gelfand EW. JT002, a small molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of autoinflammatory disorders. Sci Rep. 2023 Aug 19;13(1):13524. doi: 10.1038/s41598-023-39805-z. Erratum in: Sci Rep. 2023 Nov 16;13(1):20081. doi: 10.1038/s41598-023-47251-0. PMID: 37598239; PMCID: PMC10439952. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。